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Molecular characterization and structure basis of a malonyltransferase with both substrate promiscuity and catalytic regiospecificity from Cistanche tubulosa

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第5期14卷 2333-2348页

作者： Xiao Liu Yuyu Liu Xiping Xu Wenqian Huang Yaru Yan Yingxia Wang Weisheng Tian Ting Mo xiaoxue cui Jun Li She-Po Shi Pengfei Tu Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine Beijing Research Institute of Chinese MedicineBeijing University of Chinese MedicineBeijing 100029China Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine School of Chinese Materia MedicaBeijing University of Chinese MedicineBeijing 100029China

Enzymatic malonylation of natural glycosides provides a promising alternative method for drug-like malonylated glycosides ***,the catalytic potential and structural basis of plant malonyltransferase are far from being fully *** work identified a new malonyltransferase CtMaT1 from Cistanche *** displayed unprecedented mono-and/or di-malonylation activity toward diverse glucosides with different aglycons.A“one-pot”system by CtMaT1 and a malonyl-CoA synthetase was established to biosynthesize nine new malonylated *** investigations revealed that CtMaT1 possesses an adequately spacious acyl-acceptor pocket capable of accommodating diverse ***,it recognizes malonyl-CoA through strong electrotactic and hydrogen ***/MM calculation revealed the H167-mediated SN2 reaction mechanism of CtMaT1,while dynamic simulations detected the formation of stable hydrogen bonds between the glucose-6-OH group and H167,resulting in its high malonylation *** energy profiles of two isomeric glycosides highlighted lower reaction energy barriers towards glucoside substrates,emphasizing CtMaT1's preference for ***,a mutant CtMaT1H36A with notably increased di-malonylation activity was *** underlying molecular mechanism was illuminated through MM/GBSA binding free energy *** study significantly advances the understanding of plant acyltransferases from both functional and protein structural perspectives,while also providing a versatile tool for enzymatic malonylation applications in pharmacology.

关键词： Plant acyltransferase Malonyltransferase Malonylated glycosides Enzymatic catalysis Enzyme promiscuity

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外泌体miRNA-222预警shRNA-PCSK9诱发脑Tau蛋白过度磷酸化

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中国现代应用药学 2024年第5期41卷 636-643页

作者：王蕾江茜王宏袁玲吕楠郝迪崔晓雪王梓天津市医药科学研究所心脑血管药物研究室天津300020

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-s... 详细信息

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-shRNA-PCSK9组。构建shRNA-PCSK9慢病毒,经静脉注入体内,实时荧光定量(realtime polymerase chain reaction,RT-PCR)法检测PCSK9 mRNA表达。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)观察脑组织Tau蛋白和磷酸化。Western blotting检测Tau蛋白和P-Tau蛋白。ELISA法测定血清淀粉样蛋白Aβ1-42Ab水平。试剂盒分步提取血浆外泌体,负染电镜技术对外泌体形态进行鉴定,纳米颗粒跟踪分析技术测定外泌体粒径。RT-PCR技术检测血浆外泌体中携带的miRNA-222表达水平。结果HFD喂饲13周制备模型组小鼠,血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)含量显著升高,同时,模型组小鼠脑组织内PCSK9 mRNA表达明显升高。经shRNA-PCSK9慢病毒干扰后,PCSK9 mRNA表达抑制,同时IHC观察到shRNA-PCSK9诱发了脑组织Tau蛋白的异常表达和过度磷酸化,表明已发生神经纤维缠结的病理改变。然而,此时血清Aβ1-42Ab尚未明显升高,尚未具备诊断认知障碍的意义。将血浆外泌体中的miRNA提取,RT-PCR结果显示,HFD-shRNA-PCSK9组外泌体中携带的miRNA-222表达量与HFD-shRNA空白对照组相比显著降低。结论血浆外泌体携带的miRNA-222可以作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。

关键词：高胆固醇血症 PCSK9 认知障碍 miRNA-222

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大黄-丹参药对对慢性肾衰竭大鼠结肠黏液屏障功能的影响

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药物评价研究 2024年第4期47卷 746-753页

作者：王宏江茜康利袁玲崔晓雪陈冠王璐瑶王蕾天津市医药科学研究所心脑血管药物研究室天津300020

目的研究大黄-丹参药对对慢性肾衰竭(CRF)模型大鼠结肠黏液屏障功能的影响。方法70只雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、尿毒清颗粒组(2.5 g·kg^(-1))和大黄-丹参药对高、低剂量组(生药6.0、3.0 g·kg^(-1)),每组14只。除假手... 详细信息

目的研究大黄-丹参药对对慢性肾衰竭(CRF)模型大鼠结肠黏液屏障功能的影响。方法70只雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、尿毒清颗粒组(2.5 g·kg^(-1))和大黄-丹参药对高、低剂量组(生药6.0、3.0 g·kg^(-1)),每组14只。除假手术组外,其余各组大鼠采用5/6肾切除法制备CRF模型。连续ig给药12周后,腹主动脉取血测定血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;剖取残存肾脏和结肠组织,HE和Masson染色观察大鼠肾组织形态学和纤维化改变;阿利新蓝-过碘酸-雪夫(AB-PAS)染色观察结肠黏液层厚度和杯状细胞数量变化;免疫组化观察大鼠结肠组织黏蛋白2(Muc2)阳性表达;采用实时荧光定量(qRT-PCR)法和蛋白免疫印记(Western blotting)法检测大鼠结肠组织Muc2的mRNA和蛋白表达情况。结果与假手术组相比,模型组大鼠血清Scr、BUN、IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高(P<0.01);肾组织中肾小球硬化、肾小管扩张,肾间质可见炎性细胞浸润和纤维化,纤维化评分显著增加(P<0.01);结肠黏液层变薄,杯状细胞减少;结肠组织Muc2阳性表达降低,结肠组织Muc2的mRNA和蛋白表达水平均降低(P<0.01)。与模型组比较,大黄-丹参药对高、低剂量组能显著降低模型大鼠血清Scr、BUN、IL-1β、IL-6和TNF-α水平(P<0.01);肾组织形态明显改善,肾纤维化评分显著降低(P<0.01);结肠黏液层厚度增加,杯状细胞增多;结肠组织Muc2阳性表达升高,结肠组织Muc2的mRNA和蛋白表达水平明显升高(P<0.01)。结论大黄-丹参药对能够有效保护CRF大鼠的残存肾功能,延缓CRF进展;其机制可能与恢复CRF大鼠结肠黏液屏障功能,改善机体炎症状态有关。

关键词：大黄-丹参药对慢性肾衰竭肠黏液屏障黏蛋白2

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基于TGR5/NLRP3信号通路探讨活血清解灵对非酒精性脂肪性肝炎大鼠炎症反应的影响

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中国现代应用药学 2024年第10期41卷 1324-1331页

作者：李锡晶沈洪昇王璐瑶张桂贤崔晓雪刘伟伟赵秀梅天津市医药科学研究所天津300020

目的基于G蛋白偶联胆汁酸受体(G protein-coupled bile acid receptor,TGR5)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor 3,NLRP3)信号通路,探讨活血清解灵干预非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)大鼠炎症反应的作用机制。方法将70只SD雄性大鼠随机分为5组,分别为对照组20只,模型组20只,阿托伐他汀阳性药组和活血清解灵高、低剂量组各10只。对照组给予维持饲料,其余各组均给予高脂饲料,通过模型评价确定于第20周末NASH大鼠模型造模成功。造模成功后,对照组和模型组灌胃生理盐水,阿托伐他汀阳性药组,活血清解灵高、低剂量组灌胃给予相应药物,每日1次,连续4周。第24周末处死大鼠,计算肝指数,全自动生化仪检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,HE、油红O染色观察肝脏组织病理变化,Western blotting、免疫荧光法检测肝脏组织TGR5及NLRP3蛋白表达,ELISA试剂盒检测肝脏组织白细胞介素18(IL-18)及白细胞介素1β(IL-1β)含量。结果活血清解灵能显著改善NASH大鼠一般状态,各剂量组均能显著降低大鼠体质量、肝指数(P<0.01),血清TG、TC含量和ALT、AST活性水平显著下降(P<0.01),病理结果提示活血清解灵能明显改善肝脏脂肪变、炎症及气球样变,TGR5蛋白表达显著上升(P<0.01),NLRP3蛋白表达及IL-18、IL-1β含量均显著下降(P<0.01,P<0.05)。结论活血清解灵能够明显改善NASH大鼠状态,抑制其肝脏脂肪变和炎症反应,其作用机制可能与抑制TGR5/NLRP3信号通路传导密切相关。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎活血清解灵 G蛋白偶联胆汁酸受体核苷酸结合寡聚化结构域样受体3

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五子衍宗丸调控睾丸线粒体融合蛋白2减轻内质网应激改善肥胖大鼠生精功能

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药物评价研究 2024年第6期47卷 1240-1248页

作者：刘伟伟李锡晶刘大卫崔晓雪高瑞芳王莲顾娜裴天仙天津市医药科学研究所天津3300020 天津中医药大学药物安全评价中心天津301617

目的观察五子衍宗丸对高脂饮食诱导肥胖大鼠生精功能的影响,并从睾丸内质网应激角度探讨可能机制。方法30只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组和五子衍宗丸低、中、高剂量(0.5、1.0、2.0g·kg^(-1))组。对照组给予普通饮食,其余组给予... 详细信息

目的观察五子衍宗丸对高脂饮食诱导肥胖大鼠生精功能的影响,并从睾丸内质网应激角度探讨可能机制。方法30只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组和五子衍宗丸低、中、高剂量(0.5、1.0、2.0g·kg^(-1))组。对照组给予普通饮食,其余组给予高脂饲料喂养,16周后各组ig给予相应剂量药物,连续4周;取附睾进行精子功能分析;血清ELISA分析性激素水平变化;苏木素-伊红染色观察睾丸组织病理改变;透射电镜观察睾丸支持细胞线粒体和内质网结构改变;免疫荧光染色检测睾丸线粒体融合蛋白2(Mfn2)及内质网应激标识蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的定位及表达;Westernblotting检测睾丸组织Mfn2和蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)通路相关蛋白相对表达。结果与对照组比较,模型组大鼠体质量明显增加(P<0.01),血清雌二醇水平明显升高(P<0.01),睾酮水平明显降低(P<0.01);睾丸生精细胞排列稀疏,细胞变性;精子活力明显降低(P<0.05),精子畸形率明显升高(P<0.01);睾丸支持细胞内质网和线粒体肿胀,呈空泡状,部分网膜断裂,Mfn2表达明显降低,GRP78荧光表达明显增加;PERK、活化转录因子-4(ATF4)和CHOP蛋白量明显升高(P<0.01)。与模型组比较,五子衍宗丸高剂量组体质量减轻明显(P<0.05);中、高剂量组血清雌二醇水平明显降低(P<0.05、0.01),睾酮水平明显升高(P<0.05、0.01);高剂量组精子活力明显升高(P<0.05),精子畸形率明显降低(P<0.05);睾丸病变减轻,排列较致密,支持细胞内质网和线粒体肿胀改善;Mfn2荧光表达逐渐增强,蛋白相对表达明显增加(P<0.05、0.01),GRP78荧光表达逐渐减弱;低剂量组ATF4蛋白量明显降低(P<0.01),中剂量组PERK、ATF4蛋白量明显降低(P<0.05、0.01),高剂量组PERK、ATF4和CHOP蛋白量均明显降低(P<0.01)。结论五子衍宗丸可改善高脂饮食诱导肥胖引起的大鼠生精障碍,其机制可能与调控睾丸支持细胞Mfn2表达,减轻内质网应激有关。

关键词：五子衍宗丸肥胖精子发生睾丸支持细胞线粒体融合蛋白2 内质网应激

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ZYX promotes invasion and metastasis of gastric cancer cells via WNK1/SNAI1axis

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Genes & Diseases 2024年第2期11卷 564-567页

作者： Yi Jiang Dongfang Xiang Xianmei Wen Mingmin He Yan Qin xiaoxue Yao Zexuan Yan Xiuli Geng Yong Ren Xiongwei Cai Youhong cui Yan Wang Institute of Pathology and Southwest Cancer Center Southwest HospitalArmy Medical University (Third Military Medical University)Chongqing 400038China Department of Pathology General Hospital of Central Theater Command of PLAWuhanHubei 430070China Department of Obstetrics and Gynecology Southwest HospitalArmy Medical University (Third Military Medical University)Chongqing 400038China Department of Pharmacy The Hospital of 83rd Group of PLAXinxiangHenan 453000China Department of Gynecology Chongqing Health Center for Women and ChildrenWomen and Children's Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400013China

Gastric cancer(GC)is the third most common cause of cancer death globally and a large portion of patients are diagnosed at advanced stages with cancer invasion and metastasis1,***,the mechanisms underlying the invasion and metastasis of GC remain to be *** plays critical roles in cell mobility via cytoskeleton regulation in various cell types.3 In this study,we further reported that ZYX promoted migration,invasion,and metastasis of GC ***,ZYX promoted WNK1 activation and SNAl1 up-regulation,inducing epithelial-mesenchymal transition(EMT)to enhance the mobility of GC *** of WNK1 impaired the mobility of GC ***,ZYX/WNK1 could be potential therapeutic targets for GC treatment.

关键词： WNK1 invasion metastasis

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Chinese dwarf cherry [Cerasus humilis(Bge.) Sok.] polyphenol extract promotes osteoblastic differentiation in MC3T3-E1 cells and reduce ovariectomy-induced bone loss in rats via the calcium/AMPK signaling pathway

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Food Science and Human Wellness 2024年

作者： Yushi Zhang Qingyu cui Lixin Wang xiaoxue Wang Shupeng Liu Rong Zeng Weidong Li School of Chinese Materia Medica Beijing University of Chinese Medicine Qingdao Histep Health Technology Ltd. Department of Cardiology Beijing Anzhen Hospital Capital Medical University

Chinese dwarf cherry (Cerasus humilis) is a fruit unique to China， which is considered to have osteoprotective effects. However， no systematic experimental characterization was available. In this study， the osteoprotective activity and mechanism of Chinese dwarf cherry polyphenol extract (OPE) was studied. In vitro， OPE stimulated the alkaline phosphatase activity in the early differentiation stage， increased the osteocalcin level in the middle differentiation stage， and induced the formation of more bone-mineralized nodules in the late osteogenic stage. In vivo， OPE improved cancellous bone structure and maximum load of the femur in ovariectomized (OVX) rats. The balance between bone formation and resorption was regulated. Oxidative stress levels in the peripheral blood， liver and femur were reduced. OPE alleviated the disturbance in energy metabolism， muscle development， and muscle regulation-related signaling pathways caused by OVX and activated the calcium/adenosine monophosphate-activated protein kinase signaling pathway. Therefore， OPE is a potential dietary supplement for the prevention and treatment of osteoporosis.

关键词：

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Construction and Application Pattern Analysis of English Classroom Intelligent Teaching System

Construction and Application Pattern Analysis of English Cla...

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作者： Jing Shen xiaoxue cui Liaoning Institute of Science and Engineering

English classroom teaching reform is constantly trying various innovative teaching models, each teaching model has its own characteristics, suitable for different groups and environments, English classroom intelligent teaching system can not only integrate various teaching models, but also greatly reduce the burden and pressure of relatively scarce teachers. More importantly, it is the best way to improve students’ awareness and ability of autonomous learning. This is the biggest characteristic of English classroom intelligent teaching system.

关键词： English classroom intelligence teaching system personalized development

来源： cnki会议评论

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应对外部环境挑战的企业数字韧性塑造机理研究:基于数字化战略更新的视角

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南开管理评论 2024年第2期27卷 4-15,I0002,I0003页

作者：周晓雪崔淼东北财经大学工商管理学院大连理工大学经济管理学院

在企业外部环境日益动荡的背景下,如何利用数字技术从外部环境挑战中调整并恢复,成为当前企业进行持续发展的关键。尽管学者们已经关注到数字韧性这一新兴概念,但是对于企业数字韧性的形成过程及塑造机理尚缺乏相关解释。基于此,本研究... 详细信息

在企业外部环境日益动荡的背景下,如何利用数字技术从外部环境挑战中调整并恢复,成为当前企业进行持续发展的关键。尽管学者们已经关注到数字韧性这一新兴概念,但是对于企业数字韧性的形成过程及塑造机理尚缺乏相关解释。基于此,本研究采用探索性案例研究方法,构建了数字化战略更新驱动企业数字韧性形成的过程模型。研究发现:第一,企业数字韧性的塑造经历了数字化业务提升、数字化组织赋能和数字化危机响应三个发展阶段,在各阶段中呈现出不同的数字韧性表现;第二,数字化战略更新在企业数字韧性的塑造过程中发挥了关键作用,主要包含环境适配性学习和数字技术嵌入两种更新活动;第三,在塑造企业数字韧性时,需要将外部环境挑战、数字化战略更新活动以及数字韧性表现进行匹配。

关键词：数字韧性数字技术数字化战略更新案例研究

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地方政府债务、金融营商环境与实体企业融资约束

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财政科学 2022年第1期 32-48页

作者：陈宝东崔晓雪西安工程大学管理学院

文章基于“财政金融关联”视角,利用2015至2020年省级层面的面板数据,实证检验了地方政府债务、金融营商环境与实体企业融资约束三者间的作用效果。研究结果表明:地方政府债务与企业融资约束存在正向推高关系,而良好的金融营商环境对实... 详细信息

文章基于“财政金融关联”视角,利用2015至2020年省级层面的面板数据,实证检验了地方政府债务、金融营商环境与实体企业融资约束三者间的作用效果。研究结果表明:地方政府债务与企业融资约束存在正向推高关系,而良好的金融营商环境对实体企业融资约束存在负向抑制关系;异质性检验显示,地方政府债务对民营实体企业、中西部实体企业融资约束的推高作用更强;交互效应结果显示,金融营商环境的优化能有效缓解地方政府债务对实体企业融资约束的推高作用。因此,提出改善地区金融营商环境、对差异化企业性质实施优惠帮扶政策以及严控地方政府隐性债务增量是缓解实体企业融资困境,促进地区经济平稳发展的重要措施。

关键词：地方政府债务金融营商环境实体企业融资约束

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