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AKT inhibitor Hu7691 induces differentiation of neuroblastoma cells

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第4期13卷 1522-1536页

作者： Shaowei Bing Senfeng Xiang Zhimei Xia Yilong Wang Zhonghai Guan Jinxin Che Aixiao Xu xiaowu dong Ji Cao Bo Yang Jinhu Wang Qiaojun He Meidan Ying Department of Surgical Oncology Children's HospitalZhejiang University School of MedicineHangzhou 310052China Institute of Pharmacology and Toxicology Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-Cancer Drug ResearchCollege of Pharmaceutical SciencesZhejiang UniversityHangzhou 310058China Cancer Center Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Innovation Institute for Artificial Intelligence in Medicine Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Pediatric Cancer Research Center National Clinical Research Center for Child HealthHangzhou 310052China

While neuroblastoma accounts for 15%of childhood tumor-related deaths,treatments against neuroblastoma remain scarce and mainly consist of cytotoxic chemotherapeutic drugs.Currently,maintenance therapy of differentiation induction is the standard of care for neuroblastoma patients in clinical,especially high-risk patients.However,differentiation therapy is not used as a first-line treatment for neuroblastoma due to low efficacy,unclear mechanism,and few drug options.Through compound library screening,we accidently found the potential differentiation-inducing effect of AKT inhibitor Hu7691.The protein kinase B(AKT)pathway is an important signaling pathway for regulating tumorigenesis and neural differentiation,yet the relation between the AKT pathway and neuroblastoma differentiation remains unclear.Here,we reveal the anti-proliferation and neurogenesis effect of Hu7691 on multiple neuroblastoma cell lines.Further evidence including neurites outgrowth,cell cycle arrest,and differentiation mRNA marker clarified the differentiation-inducing effect of Hu7691.Meanwhile,with the introduction of other AKT inhibitors,it is now clear that multiple AKT inhibitors can induce neuroblastoma differentiation.Furthermore,silencing AKT was found to have the effect of inducing neuroblastoma differentiation.Finally,confirmation of the therapeutic effects of Hu7691 is dependent on inducing differentiation in vivo,suggesting that Hu7691 is a potential molecule against neuroblastoma.Through this study,we not only define the key role of AKT in the progression of neuroblastoma differentiation but also provide potential drugs and key targets for the application of differentiation therapies for neuroblastoma clinically.

关键词： Neuroblastoma Differentiation therapy High-risk AKT AKT inhibitor Target therapy

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Deubiquitinase JOSD2 stabilizes YAP/TAZ to promote cholangiocarcinoma progression

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第12期11卷 4008-4019页

作者： Meijia Qian Fangjie Yan Weihua Wang Jiamin Du Tao Yuan Ruilin Wu Chenxi Zhao Jiao Wang Jiabin Lu Bo Zhang Nengming Lin Xin dong Xiaoyang Dai xiaowu dong Bo Yang Hong Zhu Qiaojun He Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-Cancer Drug Research College of Pharmaceutical SciencesZhejiang UniversityHangzhou 310058China Innovation Institute for Artificial Intelligence in Medicine Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Department of Clinical Pharmacology Key Laboratory of Clinical Cancer Pharmacology and Toxicology Research of Zhejiang ProvinceAffiliated Hangzhou First People’s HospitalCancer CenterZhejiang University School of MedicineHangzhou 310006China Second Affiliated Hospital School of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310009China Cancer Center of Zhejiang University Hangzhou 310058China

Cholangiocarcinoma(CCA)has emerged as an intractable cancer with scanty therapeutic regimens.The aberrant activation of Yes-associated protein(YAP)and transcriptional co-activator with PDZ-binding motif(TAZ)are reported to be common in CCA patients.However,the underpinning mechanism remains poorly understood.Deubiquitinase(DUB)is regarded as a main orchestrator in maintaining protein homeostasis.Here,we identified Josephin domain-containing protein 2(JOSD2)as an essential DUB of YAP/TAZ that sustained the protein level through cleavage of polyubiquitin chains in a deubiquitinase activity-dependent manner.The depletion of JOSD2 promoted YAP/TAZ proteasomal degradation and significantly impeded CCA proliferation in vitro and in vivo.Further analysis has highlighted the positive correlation between JOSD2 and YAP abundance in CCA patient samples.Collectively,this study uncovers the regulatory effects of JOSD2 on YAP/TAZ protein stabilities and profiles its contribution in CCA malignant progression,which may provide a potential intervention target for YAP/TAZ-related CCA patients.

关键词： Cholangiocarcinoma Deubiquitinase JOSD2 YAP/TAZ

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基于人工智能的小分子生成模型在药物发现中的研究进展

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 295-305页

作者：唐谦陈柔棻沈哲远池幸龙车金鑫董晓武浙江省药品化妆品审评中心杭州310012 浙江大学药学院杭州310058 杭州医学院杭州310013

随着人工智能技术的快速发展,小分子生成模型已成为药物发现领域的重要研究方向。该类模型,包括生成对抗网络(GANs)、变分自编码器(VAEs)和扩散模型等,已被证明在优化药物属性和生成复杂分子结构方面具有显著能力。本文综合分析了上述... 详细信息

随着人工智能技术的快速发展,小分子生成模型已成为药物发现领域的重要研究方向。该类模型,包括生成对抗网络(GANs)、变分自编码器(VAEs)和扩散模型等,已被证明在优化药物属性和生成复杂分子结构方面具有显著能力。本文综合分析了上述先进技术在药物发现过程中的应用,展示了其如何补充和改进传统药物设计方法。同时,提出了当前方法在数据质量、模型复杂性、计算成本及泛化能力等方面的挑战,并对未来的研究方向进行了展望。

关键词：小分子生成模型药物发现人工智能技术

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Discovery of Novel JAK2 Inhibitors via Integration of Pharmacophore Mapping and Molecular Docking in Sequential Virtual Screening

Discovery of Novel JAK2 Inhibitors via Integration of Pharma...

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中国化学会第十三届全国有机合成化学学术研讨会

作者： Xingguo Liu Jinglai Huang xiaowu dong Yanping Huo School of Chemical Engineering and Light Industry Guangdong University of Technology College of Pharmaceutical Sciences Zhejiang University

The JAK2 kinase has been proved to be critically involved in receptor signaling,and emerged as a leading therapeutic target for oncology1-2.In this study,we have attempted to discover novel scaffold of JAK2 inhibitors through in silico and in vitro procedure.An integrated virtual screening protocol by combining molecular docking and pharmacophore mapping was established and utilized to identify novel inhibitors of JAK2 from commercial compounds database.Twelve novel and structurally diverse hits were selected and subjected to in vitro biological test,and three compounds（A5,A6 and A9） with potent JAK2 inhibitory activity were discovered,indicating the high performance of our integrated virtual screening protocol.In pursuit of more JAK2 inhibitors efficiently,the obtained structures were further used as the template for subsequent similarity search,leading to the identification of another two promising compounds（B2 and B4）.Finally,binding patterns of the two most potent JAK2 inhibitors（A5 and B2） were explored by molecular docking,MD simulations,and interaction energy decomposition analysis.Based on the chemical structure and binding mode analysis,a pharmacophore feature of JAK2 inhibitor has been proposed.We envisioned that all these findings may be utilized as a starting point for the development of new and more potent inhibitors of JAK2.

关键词： JAK2 Inhibitors Virtual Screening

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Design,synthesis,and antitumor activities of novel heterocyclic carboxamide derivatives as Akt inhititors

Design,synthesis,and antitumor activities of novel heterocyc...

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2012长三角药物化学研讨会

作者： Yanmei Zhao xiaowu dong Yongzhou Hu Tao Liu ZJU-ENS Joint Laboratory of Medicinal Chemistry Zhejiang UniversityZijingang Campus

Recently,a new potent Akt inhibitor containing furan formamide was found to be a potential drug candidate because of its desirable balance of potency,toxicity and pharmacokinetic properties. Combination of traditional lead optimization methods and structure-based drug design technology, we designed and synthesized a series of heterocyclic carboxamide derivatives as novel Akt

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Visible-light-mediated radical arylthiodifluoromethylation of isocyanides with fluorinated 2-pyridyl sulfones

Visible-light-mediated radical arylthiodifluoromethylation o...

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中国化学会第十五届全国氟化学会议

作者： Jun Wei dongyan Gu Shengdan Wang Jinbo Hu xiaowu dong Rong Sheng Zhejiang Province Key Laboratory of Anti-Cancer Drug Research College of Pharmaceutical SciencesZhejiang University Key Laboratory of Organofluorine Chemistry Shanghai Institute of Organic ChemistryChinese Academy of Sciences

2-PySOCFSAr were developed as powerful arylthiodifluoromethylation reagents, which allow efficient radical arylthiodifluoromethylation of various isocyanides to form phenanthridines and isoquinolines in good to excellent yields, and the Stern-Volmer luminescence studies demonstrated that the mechanism might operate via a photoredox cycle consisting of a reductive quenching with NaCO.

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投资者极端情绪的均值-方差效应分析

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管理评论 2017年第6期29卷 43-52页

作者：董孝伍张信东山西大学经济与管理学院太原030006 山西师范大学经济与管理学院临汾041001

通过构造投资者综合情绪指数,把投资者情绪划分为高涨期、低迷期和复苏期,基此考察高涨和低迷两种极端情绪对市场均值-方差关系的影响。结果显示:全样本期(2003.01至2016.06),等权市场收益和流通市值加权收益与方差之间均不存在显著的... 详细信息

通过构造投资者综合情绪指数,把投资者情绪划分为高涨期、低迷期和复苏期,基此考察高涨和低迷两种极端情绪对市场均值-方差关系的影响。结果显示:全样本期(2003.01至2016.06),等权市场收益和流通市值加权收益与方差之间均不存在显著的相关关系;情绪高涨期,等权市场收益与方差之间存在显著的正向关系;情绪低迷期,流通市值加权收益与方差之间存在显著的负向关系。研究结论表明投资者情绪确实对市场均值-方差关系产生影响,而且投资者情绪在高涨期和低迷期对小盘股和权重股的影响也存在差异。

关键词：投资者情绪均值-方差关系 GARCH-M模型

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Stanford B型主动脉夹层介入腔内隔绝治疗前主动脉3D打印模型的指导作用

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实用医学杂志 2024年第12期40卷 1651-1658页

作者：郑燕纯董柱林金利王晓武广州中医药大学广州510006 中国人民解放军南部战区总医院心脏外科广州510010 南方医科大学珠江医院心脏大血管外科广州510280

目的探讨术前3D打印模拟技术在Stanford B型主动脉夹层介入腔内隔绝治疗中的指导作用。方法采用回顾性研究方案,选取本院2019年1月至2021年1月采取腔内隔绝手术治疗的Stanford B型主动脉夹层患者76例进行分析,其中40例患者术前采用3D打... 详细信息

目的探讨术前3D打印模拟技术在Stanford B型主动脉夹层介入腔内隔绝治疗中的指导作用。方法采用回顾性研究方案,选取本院2019年1月至2021年1月采取腔内隔绝手术治疗的Stanford B型主动脉夹层患者76例进行分析,其中40例患者术前采用3D打印技术模拟手术指导(模拟组),另外36例患者采取常规的腔内隔绝手术治疗(对照组),对比两组的术中术后指标、术前术后心脏超声指标、手术前后不同时间的主动脉近端破口平面、支架末端平面、腹腔干动脉平面的真、假腔内径及并发症率。结果模拟组患者的手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、ICU停留时间均短于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);两组患者在术后1、3、6个月的主动脉近端破口平面、支架末端平面、腹腔干动脉平面的真腔内径与本组术前比较均显著增大(P<0.05),主动脉近端破口平面、支架末端平面、腹腔干动脉平面的假腔内径与本组术前比较均显著减小(P<0.05);两组患者在术后6个月的LVEF、FS显著增大(P<0.05)。结论术前3D打印模拟技术在Stanford B型主动脉夹层介入腔内隔绝治疗中应用在保证手术效果的同时,有利于降低手术操作难度,缩短手术时间,但在手术效果上与传统手术相比差异不大。

关键词： 3D打印技术 Stanford B型主动脉夹层介入治疗腔内隔绝术心脏超声

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新型AKT抑制剂Hu7691对胃癌细胞的抗肿瘤活性及机制研究

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中国现代应用药学 2021年第16期38卷 1921-1927页

作者：郑琳代晓阳张燕董晓武翁勤洁浙江大学药学院杭州310058 浙江大学药物安全评价研究中心杭州310058

目的考察新型AKT抑制剂Hu7691对胃癌细胞的体内外抗肿瘤活性及作用机制。方法以人胃癌细胞HGC27和BGC823为体外细胞模型,采用SRB法评价不同浓度的Hu7691对胃癌细胞的体外增殖抑制作用;以流式细胞术考察Hu7691对HGC27细胞周期的影响,采用... 详细信息

目的考察新型AKT抑制剂Hu7691对胃癌细胞的体内外抗肿瘤活性及作用机制。方法以人胃癌细胞HGC27和BGC823为体外细胞模型,采用SRB法评价不同浓度的Hu7691对胃癌细胞的体外增殖抑制作用;以流式细胞术考察Hu7691对HGC27细胞周期的影响,采用Western blotting考察Hu7691作用后,细胞内相关蛋白的表达变化;采用HGC27裸小鼠移植瘤模型评价Hu7691的体内抗肿瘤活性。结果Hu7691在HGC27和BGC823细胞模型上能显著抑制肿瘤细胞增殖;引起肿瘤细胞发生细胞周期阻滞,浓度依赖性地下调AKT通路相关蛋白p-PRAS40(T246)、p-GSK3β、p-S6(S235/236)、p-4EBP1(T37/46)及p-4EBP1(S65)的蛋白表达,上调p-AKT(S473)、p-AKT(S308)的表达;下调细胞周期相关蛋白Cyclin D1的表达;在HGC27裸小鼠移植瘤模型中,Hu7691能显著抑制肿瘤生长,并且对小鼠体质量无显著影响。结论新型AKT抑制剂Hu7691通过诱导细胞周期阻滞,发挥对胃癌细胞体内外显著的抗肿瘤活性。

关键词： AKT抑制剂 Hu7691 胃癌抗肿瘤活性周期阻滞

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BD512模拟延迟线的原理及其应用

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微电子学 1988年第5期18卷 33-37页

作者：董小伍

我所研制的BD512是一种新型集成电路,系集成戽链器件,它在音频处理方面有着广泛的用途。本文就BD512电路的原理和应用作了叙述。

关键词： Analog device Delay line Bucket brigade device Audio processing

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