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Allosteric inhibition reveals SHP2-mediated tumor immunosuppression in colon cancer by single-cell transcriptomics

Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第1期12卷 149-166页

作者： Jian Gao Zhigui Wu Mingxia Zhao Rui Zhang Manru Li Dongdong Sun Haibo Cheng xianjia qi Yuxian Shen qiang Xu Hongqi Chen Dijun Chen Yang Sun State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology Chemistry and Biomedicine Innovation Center(Chem BIC)School of Life SciencesNanjing UniversityNanjin 210023China Biopharmaceutical Research Institute School of Basic Medical SciencesAnhui Medical UniversityHefei 230032China Department of Colorectal Surgery Cancer Hospital of China Medical UniversityLiaoning Cancer Hospital&InstituteShenyang 110042China The First Clinical College of Nanjing University of Chinese Medicine Nanjing 210023China Shanghai Xu Ran Biotechnology Co. Ltd.Shanghai 201109China Jiangsu Key Laboratory of New Drug Research and Clinical Pharmacy Xuzhou Medical UniversityXuzhou 221004China Department of General Surgery Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s HospitalShanghai 200233China

Colorectal cancer(CRC), a malignant tumor worldwide consists of microsatellite instability(MSI) and stable(MSS) phenotypes. Although SHP2 is a hopeful target for cancer therapy, its relationship with innate immunosuppression remains elusive. To address that, single-cell RNA sequencing wasperformed to explore the role of SHP2 in all cell types of tumor microenvironment(TME) from murine MC38 xenografts. Intratumoral cells were found to be functionally heterogeneous and responded significantly to SHP099, a SHP2 allosteric inhibitor. The malignant evolution of tumor cells was remarkably arrested by SHP099. Mechanistically, STING-TBK1-IRF3-mediated type I interferon signaling was highly activated by SHP099 in infiltrated myeloid cells. Notably, CRC patients with MSS phenotype exhibited greater macrophage infiltration and more potent SHP2 phosphorylation in CD68;macrophages than MSI-high phenotypes, suggesting the potential role of macrophagic SHP2 in TME. Collectively,our data reveals a mechanism of innate immunosuppression mediated by SHP2, suggesting that SHP2 is a promising target for colon cancer immunotherapy.

关键词： Tumor microenvironment PTPN11 SHP099 STING Type I interferon Colorectal cancer scRNA-seq Macrophage

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“直播+”背景下考虑平台监管的电商供应链演化博弈分析

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系统工程理论与实践 2023年第8期43卷 2366-2379页

作者：何鹏尚琦王先甲王桐远陈振颂重庆工商大学管理科学与工程学院重庆400067 武汉大学经济与管理学院武汉430072 河南大学商学院开封475004 武汉大学土木建筑工程学院武汉430072

针对“直播+”背景下电商供应链中存在的信息谎报、虚假宣传和不易监管等问题,本文首先基于演化博弈理论,构建以品牌商、MCN(multi-channel network)和电商平台为主体的三方演化博弈模型,并对各主体博弈行为及演化稳定策略进行分析.其次... 详细信息

针对“直播+”背景下电商供应链中存在的信息谎报、虚假宣传和不易监管等问题,本文首先基于演化博弈理论,构建以品牌商、MCN(multi-channel network)和电商平台为主体的三方演化博弈模型,并对各主体博弈行为及演化稳定策略进行分析.其次,根据退货率的低、中、高三种情形,运用数值仿真探究影响该动态系统演化趋势及演化稳定策略的关键因素.研究发现:直播电商供应链是否规范化运营受到多因素的影响.在低退货率下,无论电商平台是否强监管,品牌商和MCN都趋向于违规运营;在中、高退货率下,较高的潜在声誉损失、较低的虚假宣传因子以及较低的热搜效应可促使系统演化到理想的稳定状态.最后,本文结合现实运营情况对直播电商供应链规范化运营提出可行性建议.

关键词：直播电商供应链信息披露平台监管退货率演化博弈

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集成琼脂糖结构的微流芯片在菌群研究中的应用

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北京大学学报（自然科学版） 2009年第3期45卷 390-394页

作者：罗显佳罗春雄梁世博王铭聪陈勇季航欧阳颀北京大学微流与纳米技术研究中心北京大学物理学院北京大学人工微结构与介观物理国家重点实验室北京100871 北京大学元培学院北京100871 Ecole Normale Superieure 24 Rue Lhomond75231 ParisFrance 北京大学理论生物学中心北京100871

介绍集成琼脂糖结构的微流芯片的制作过程及其在菌群培养中的应用。设计了两种集成琼脂糖结构的微流芯片。第一种结构的芯片是恒化器(chemostat)微流芯片,可以用于研究杀菌动力学。这种微流芯片具有实现实时检测,简化实验操作,可以输出... 详细信息

介绍集成琼脂糖结构的微流芯片的制作过程及其在菌群培养中的应用。设计了两种集成琼脂糖结构的微流芯片。第一种结构的芯片是恒化器(chemostat)微流芯片,可以用于研究杀菌动力学。这种微流芯片具有实现实时检测,简化实验操作,可以输出耐药菌等优点,有潜力成为研究杀菌动力学的一种方法。为了获得与细菌数目有关的更多信息,第二种结构的芯片集成3个不同高度的培养室,采用测量荧光强度和光密度值(optical density value,OD value)的方法来表征不同高度培养室的细菌数目。结果表明,这两种方法测量得到的细菌生长趋势基本上是一致的。这两种结构的芯片具有易于加工,限制细菌在培养室内生长而且允许营养物质自由扩散等优点,为研究可游动细菌提供了一个简便的方法。

关键词：微流琼脂糖细菌光密度值种群恒化器

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藏药吉堪明目方对糖尿病视网膜病变大鼠的影响及机制研究

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中国现代应用药学 2020年第11期37卷 1281-1289页

作者：梁雨生曾勇朱正文蒋晴侯娅王小艳赖先荣李先加李啟恩成都中医药大学成都611137 青海大学西宁810016

目的研究藏药吉堪明目方对糖尿病视网膜病变大鼠肠道菌群、氧化应激、血管异常新生的影响,探讨吉堪明目方治疗糖尿病视网膜病变可能的作用机制。方法采用高脂饲料喂养合并腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)50 mg·kg?1诱导糖尿病... 详细信息

目的研究藏药吉堪明目方对糖尿病视网膜病变大鼠肠道菌群、氧化应激、血管异常新生的影响,探讨吉堪明目方治疗糖尿病视网膜病变可能的作用机制。方法采用高脂饲料喂养合并腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)50 mg·kg?1诱导糖尿病视网膜病变大鼠模型,模型大鼠随机分为模型对照组、羟苯磺酸钙组和吉堪明目方低、中、高剂量组,另设空白对照组。进行体质量、空腹血糖值的常规监测;并于造模成功3个月后连续给药8周,而后测定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,ANGⅡ)的含量;采用苏木素和伊红染色观察视网膜常规病理改变,消化铺片观察微血管变化;采用免疫荧光法观察血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)在视网膜组织中的表达情况;采用16S rDN A高通量测序技术分析藏药吉堪明目方对大鼠肠道菌群结构的影响。结果吉堪明目方可减缓模型大鼠体质量的下降趋势,对血糖无明显影响,可减轻视网膜病理改变,改善视网膜血管紊乱形态。吉堪明目方中剂量组可显著降低ICAM-1含量(P<0.05)。吉堪明目方各剂量组可显著降低ANGⅡ、VEGF、HIF-1α含量(P<0.05或P<0.01)。吉堪明目方可以有效抑制模型大鼠肠道菌群多样性减少的趋势,以吉堪明目方低剂量组的抑制效果最为显著。与空白对照组相比,模型对照组大鼠肠道菌群在属水平上有显著变化;给药后,糖尿病大鼠的肠道菌群开始恢复正常,其中以吉堪明目方中剂量组对大鼠肠道菌群调节作用最好。主成分分析表明,空白对照组与模型对照组比较存在明显差异,各给药组对模型大鼠的总体表现均有明显的回调作用,以吉堪明目方中、高剂量组效果最佳。结论吉堪明目方能够减轻糖尿病视网膜病变程度,对糖尿病大鼠视网膜的保护作用机制可能与抑制新生血管的形成、调节肠道菌群有关。

关键词：吉堪明目方糖尿病视网膜病变血管新生氧化应激肠道菌群

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国医大师尼玛应用藏医药治疗“真布”病的用药规律研究

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世界科学技术-中医药现代化 2020年第11期22卷 4052-4059页

作者：彭毛东主仁增加李先加青海大学藏医学院临床教研室西宁810000 青海省藏医院皮肤科西宁810016

目的研究国医大师尼玛藏治疗"真布"病的用药规律。方法收集和整理国医大师尼玛处方数据库中治疗"真布"病的方剂。运用IBM SPSS Statistics 24.0和SPSS Modeler 18.0软件进行藏药频数、关联择时用药、聚类分析、决策树分析。结果共纳入8... 详细信息

目的研究国医大师尼玛藏治疗"真布"病的用药规律。方法收集和整理国医大师尼玛处方数据库中治疗"真布"病的方剂。运用IBM SPSS Statistics 24.0和SPSS Modeler 18.0软件进行藏药频数、关联择时用药、聚类分析、决策树分析。结果共纳入82首方剂,频次≥37的有5首方剂,以清热止痛、干黄水、舒筋活络、消肿散结类方剂为主;频次≥8的高频藏药34味,以活血、消肿、止痛类药物为主。方剂药性中以苦、甘、辛等药味为主,三化味中以苦化味为主;药味的药性值中凉、钝、重为最高,分别对应治疗赤巴的热,锐和隆的轻等特性。择时用药规律中十三味鹏鸟丸、二十五味儿茶丸、十八味党参丸、三十五味沉香丸是4个时段常用组合方剂。方剂关联组合均以二十五味儿茶丸、十三味鹏鸟丸、十八味党参丸等三种方剂为轴心进行加减方剂配伍;药物关联规则以清热凉血、干黄水、调和气血的药物为主。药物聚类分析较有别于关联规则的结果,反应了生胃火、解毒的用药规律。因子分析共得到8个公因子,反应了清热消肿、祛瘟解毒的治法特点。结论国医大师尼玛治疗"真布"病以干黄水类药为主、清热止痛类药为辅、并注重隆的调节为治疗原则。

关键词：国医大师尼玛真布黄水用药规律

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基于敦煌古藏文语料库的字词属性统计研究

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情报工程 2023年第2期9卷 117-127页

作者：三智多杰祁坤钰久仙加西北民族大学中国民族信息技术研究院兰州730030 西北民族大学中国寓言文学部兰州730030

[目的/意义]古藏文字符统计研究能够对机器翻译,以及从海量文本中快速定位核心内容,对情报收集工作有着重要意义。目前,藏文字符统计研究主要依据现代藏文语料库,忽视了古藏文语料库的字符统计研究。[方法/过程]本文以敦煌藏文文献为主... 详细信息

[目的/意义]古藏文字符统计研究能够对机器翻译,以及从海量文本中快速定位核心内容,对情报收集工作有着重要意义。目前,藏文字符统计研究主要依据现代藏文语料库,忽视了古藏文语料库的字符统计研究。[方法/过程]本文以敦煌藏文文献为主,构建了古藏文文献标注语料库。在此基础上,应用python语言设计出古藏文频率统计软件,对古藏文和现代藏文的元音、辅音、藏文音节频次等方面进行对比分析。[结果/结论]归纳出古藏文字符的分布特征,以期为古藏文标注语料库构建和藏文文字特征研究提供参考。

关键词：敦煌古藏文文献古藏文语料库字符统计

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新疆盐湖水合氯化镁制高纯氧化镁的研究

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山东化工 2015年第5期44卷 43-45页

作者：齐誉乔秀文曾宪佳龙先军石河子大学化学系新疆石河子832000 重庆綦江扶欢镇中学重庆綦江401438

以新疆盐湖废弃物水合氯化镁为原料,采用碳铵法制备高纯氧化镁。研究了原料浓度、物料配比、加料方式、温度、p H值、煅烧温度对制取高纯氧化镁的影响。结果表明各因素的影响顺序为:p H值>物料配比>温度>时间>Mg2+浓度。碳酸氢铵采取固... 详细信息

以新疆盐湖废弃物水合氯化镁为原料,采用碳铵法制备高纯氧化镁。研究了原料浓度、物料配比、加料方式、温度、p H值、煅烧温度对制取高纯氧化镁的影响。结果表明各因素的影响顺序为:p H值>物料配比>温度>时间>Mg2+浓度。碳酸氢铵采取固液混合加料,Mg2+浓度为1.5 mol·L-1,物料物质的量比NH4HCO3/Mg2+为3∶1,p H值10,反应温度为90℃,时间为3.0 h。此条件下制得的碱式碳酸镁经750℃煅烧3 h,氧化镁的纯度可达98.28%。经XRD分析可知产品结晶性好,纯度高;经电镜分析可知,氧化镁为球形,分散性好。

关键词：六水合氯化镁高纯氧化镁碳铵法

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藏药四味姜黄汤中10种有效成分含量测定及其煎煮工艺优化

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中国药房 2020年第8期31卷 913-919页

作者：王小艳向宇楠高洁潘琳毕若红赖先荣李啟恩李先加成都中医药大学药学院成都611137 青海大学藏医学院西宁810016

目的:建立同时测定藏药四味姜黄汤中10种有效成分的含量,并对其煎煮工艺进行优化。方法:采用高效液相色谱法测定含量。以浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数为考察因素,10种成分的含量及出膏率的综合得分为响应值,在单因素试验的基础... 详细信息

目的:建立同时测定藏药四味姜黄汤中10种有效成分的含量,并对其煎煮工艺进行优化。方法:采用高效液相色谱法测定含量。以浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数为考察因素,10种成分的含量及出膏率的综合得分为响应值,在单因素试验的基础上,采用Box-Behnken响应面法优化其煎煮工艺。结果:没食子酸、柯里拉京、木兰花碱、鞣花酸、盐酸药根碱、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱、双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、姜黄素进样量的线性范围分别为0.280 6~1.683 6、0.289 6~1.737 6、0.320 8~1.924 8、0.116 0~0.696 0、0.018 9~0.113 5、0.013 3~0.079 9、0.092 3~0.553 8、0.025 5~0.153 0、0.036 1~0.216 3、0.041 0~0.245 7μg(r均为0.999 9);定量限分别为0.28、14.48、3.21、11.60、1.89、4.44、0.46、0.26、0.36、0.41 ng,检测限分别为0.11、4.14、1.24、3.32、0.58、1.33、0.13、0.09、0.14、0.12 ng;精密度、稳定性、重复性试验的RSD均小于3%;加样回收率为92.56%~103.69%(RSD为0.90%~3.81%,n=6)。该方的最优煎煮工艺为浸泡60 min,加入8倍量(mL/g)水,煎煮2次,每次65 min。6次验证试验中,综合得分为3.323 2~3.422 4分,与预测值(3.437 4)相对误差的绝对值均小于2%。结论:所建含量测定方法操作简单,重复性较好,可用于同时测定四味姜黄汤中10种有效成分的含量;优化所得煎煮工艺稳定、可行。

关键词：藏药四味姜黄汤煎煮工艺优化高效液相色谱法 Box-Behnken响应面法含量测定

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基于Hadoop的客服运维文本聚类算法研究

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青岛大学学报（工程技术版） 2018年第1期33卷 59-64页

作者：王玮严文涛苏琦刘荫于展鹏殷齐林赵宪佳孙更新山东电力集团公司信息通信公司山东济南250000 青岛大学数据科学与软件工程学院山东青岛266071

为快速准确地提取和挖掘信息系统运维服务过程中的关键咨询问题,本文利用分布式技术,基于Hadoop的客服运维文本聚类算法,对海量文本数据进行聚类研究。给出了基于Hadoop的运维数据分布式并行计算模型,并在Hadoop框架中对系统中所有运维... 详细信息

为快速准确地提取和挖掘信息系统运维服务过程中的关键咨询问题,本文利用分布式技术,基于Hadoop的客服运维文本聚类算法,对海量文本数据进行聚类研究。给出了基于Hadoop的运维数据分布式并行计算模型,并在Hadoop框架中对系统中所有运维数据进行分析处理。同时,给出了分布式文本聚类算法,并以10万余条电力信息系统运维数据为数据源,对设计的分布式聚类算法和传统聚类算法进行分析对比。实验结果表明,本文设计的分布式聚类算法所需时间低于传统聚类算法,不仅解决了传统聚类算法在处理海量数据方面由于数据规模过大引起的速度慢、效率低的问题,而且还借助大数据中蕴含的价值和动力,提升了企业运维服务水平。该研究具有较高的实用价值和理论意义。

关键词：聚类算法数据挖掘大数据分析 Hadoop 客服运维

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基于数据挖掘的藏医药古籍文献中水银(佐太)解毒组方规律探讨

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第3期26卷 777-786页

作者：豆改杰索南拉毛刘盈盈魏立新李先加周文斌青海大学藏医学院西宁810016 中国科学院西北高原生物研究所中国科学院藏药研究重点实验室西宁8810001 中国科学院西北高原生物研究所青海省藏药药理学与安全性评价研究重点实验室西宁810001 藏药新药开发国家重点实验室西宁810016

目的基于数据挖掘探讨藏医药古籍文献中含水银(佐太)解毒组方的用药规律。方法收集《四部医典》《月王药诊》《十万拳》《八支心要集》等22部藏医药古籍文献中的水银(佐太)解毒复方,建立药物、药性、五源、六味、三化味等数据库,使用R 4... 详细信息

目的基于数据挖掘探讨藏医药古籍文献中含水银(佐太)解毒组方的用药规律。方法收集《四部医典》《月王药诊》《十万拳》《八支心要集》等22部藏医药古籍文献中的水银(佐太)解毒复方,建立药物、药性、五源、六味、三化味等数据库,使用R 4.2.2、IBM SPSS Modeler 18.0、Origion 2024等软件对水银(佐太)解毒复方药物类别、性味、五源等进行频次统计分析、Apriori关联规则分析、聚类分析,并结合藏医药理论对统计结果进行阐释。结果共收集整理含水银(佐太)解毒复方52首,涉及药物213味,药物使用总频次为1066次。组方涉及的药物以植物药为主“,寒”性药居多;药味以苦、甘、辛为主,五源中空、风和水居多;单味药物出现频次最高的为水银(佐太),其次为诃子、麝香、天竺黄、藏红花、肉豆蔻等;高频药物水银(佐太)、麝香、马钱子、甘青乌头、毛盔马先蒿、轮叶獐牙菜和白芥七味药均具有解毒作用,麝香还具有芳香开窍之功效,诃子能够调和药性和三因,对诸病有效,“六良药”天竺黄、藏红花、肉豆蔻、白豆蔻、丁香和草果能够调和气血,治疗五脏六腑疾病。关联规则分析显示支持度大于59.62的药对组合24对,三味药物组合9组,多为水银(佐太)、诃子、麝香和六良药的组合;对药物频次>10的药物进行聚类分析,得出7个聚类方,多具有清热解毒、调和五脏六腑的功效。结论水银(佐太)解毒组方药物多以植物药、寒性药物和苦味药物为主,符合清除毒热的藏医药解毒治法。其用药规律体现为使用诃子调和药性,用解毒药物来解毒,加芳香类药物迅速清除或排除毒素,用六良药来保护五脏六腑,药物合用共奏清热解毒、开窍通络、调和五脏六腑之功效。研究为藏药水银(佐太)解毒组方的用药规律提供了数据支撑。

关键词：水银复方佐太复方解毒数据挖掘用药规律

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