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Structure-based design of pan-coronavirus inhibitors targeting host cathepsin L and calpain-1

Signal Transduction and Targeted Therapy 2024年第4期9卷 1651-1664页

作者： Xiong Xie Qiaoshuai Lan Jinyi Zhao Sulin zhang Lu Liu Yumin zhang Wei Xu Maolin Shao Jingjing Peng Shuai Xia Yan Zhu Keke zhang xianglei zhang Ruxue zhang jian Li Wenhao Dai Zhen Ge Shulei Hu Changyue Yu Jiang Wang Dakota Ma Mingyue Zheng Haitao Yang Gengfu Xiao Zihe Rao Lu Lu Leike zhang Fang Bai Yao Zhao Shibo Jiang Hong Liu Drug Discovery and Design Center State Key Laboratory of Drug ResearchCAS Key Laboratory of Receptor ResearchShanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Key Laboratory of Medical Molecular Virology(MOE/NHC/CAMS) School of Basic Medical SciencesShanghai Institute of Infectious Disease and BiosecurityFudan UniversityShanghai 200032China Shanghai Institute for Advanced Immunochemical Studies and School of Life Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghai 201210China State Key Laboratory of Virology Wuhan Institute of VirologyCenter for Biosafety Mega-ScienceChinese Academy of SciencesWuhan 430071China School of Chinese Materia Medica Nanjing University of Chinese Medicine138 Xian Lin RoadJiangsu 210023 NanjingChina School of Pharmaceutical Science and Technology Hangzhou Institute for Advanced StudyUCASHangzhou 310024China National Clinical Research Center for Infectious Disease Shenzhen Third People's HospitalShenzhen 518112China

Respiratory disease caused by coronavirus infection remains a global health *** several SARS-CoV-2-specific vaccines and direct-acting antivirals are available,their effcacy on emerging coronaviruses in the future,including SARS-CoV-2 variants,might be ***-targeting antivirals provide preventive and therapeutic strategies to overcome resistance and manage future outbreak of emerging *** L(CTSL)and calpain-1(CAPN1)are host cysteine proteases which play crucial roles in coronaviral entrance into cells and infection-related immune ***,two peptidomimetic a-ketoamide compounds,14a and 14b,were identified as potent dual target inhibitors against CTSL and *** X-ray crystal structures of human CTSL and CAPN1 in complex with 14a and 14b revealed the covalent binding of a-ketoamide groups of 14a and 14b to C25 of CTSL and C115 of *** showed potent and broad-spectrum anticoronaviral activities in vitro,and it is worth noting that they exhibited low nanomolar potency against SARS-CoV-2 and its variants of concern(VOCs)with ECso values ranging from 0.80 to 161.7 nM in various *** mechanistic exploration indicated that they exhibited anticoronaviral activity through blocking viral ***,14a and 14b exhibited good oral pharmacokinetic properties in mice,rats and dogs,and favorable safety in *** addition,both 14a and 14b treatments demonstrated potent antiviral potency against SARS-CoV-2 XBB 1.16 variant infection in a K18-hACE2 transgenic mouse *** 14b also showed effective antiviral activity against HCoV-OC43 infection in a mouse model with a final survival rate of 60%.Further evaluation showed that 14a and 14b exhibited excellent antiinflammatory effects in Raw 264.7 mouse macrophages and in mice with acute *** together,these results suggested that 14a and 14b are promising drug candidates,providing novel insight into developing pan-coronavirus inhibitors with anti

关键词： calpain overcome entrance

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真实分岔静脉下多种血液流变模型的溶栓治疗差异数值研究

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力学学报 2024年第5期56卷 1328-1341页

作者：程鸿宇林博远姜胜晖张祥雷周宏明温州大学机电工程学院浙江温州325035 温州职业技术学院浙江温州325035

静脉血栓栓塞(VTE)是一种常见的心血管疾病,建立基于计算流体力学(CFD)的数值模型是开展血栓治疗研究的重要手段.然而,血液的流变模型众多,多种血液流变模型之间存在显著的差异.目前,针对不同血液流变模型间的差异表现尚未得到充分研究... 详细信息

静脉血栓栓塞(VTE)是一种常见的心血管疾病,建立基于计算流体力学(CFD)的数值模型是开展血栓治疗研究的重要手段.然而,血液的流变模型众多,多种血液流变模型之间存在显著的差异.目前,针对不同血液流变模型间的差异表现尚未得到充分研究.本研究提出一种生物流体力学模型以用于静脉血栓治疗数值研究,研究考虑静脉血流、血管结构以及药物传质间的作用耦合,并将血液视为不同流变特性的7种流体、静脉瓣膜视为超弹性固体、血栓块视为多孔材料.针对患者理想化和特异性的血管模型进行数值模拟,综合分析静脉血栓的溶栓治疗数值结果.结果表明,患者特异性血管模型更接近实际血管情况,其受分岔、弯曲等局部特征的影响,流速变化明显、涡流强度和Pe较高、瓣膜位移值较大.同时,不同血液流变学模型的研究结果不同.在患者特异性模型下,牛顿模型的血液黏度较小,流速和Pe较大,物质传质更快,溶栓表现较优;非牛顿模型中Bingham流体表现差异最显著,其血液黏度值较高,Pe较小,溶栓表现较差.本研究提倡采用患者实际血管模型、考虑血液实际流变特性进行静脉血栓数值研究,以推动血栓治疗领域的数字医疗、智慧医疗技术进步.

关键词：静脉血栓血液流变特性生物流体力学溶栓治疗数值模拟

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PBS与小球孢白僵菌复配对温室小菜蛾幼虫的防治效果

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现代农业研究 2024年第5期30卷 54-57页

作者：张祥雷张武佳木斯大学理学院黑龙江佳木斯154007

本文研究小球孢白僵菌与PBS表面活性剂复配对寒地温室害虫小菜蛾幼虫的防治效果。通过平板计数法确定小球孢白僵菌菌种的菌含量,将小球孢白僵菌与PBS表面活性剂复配,制备成5种浓度梯度的菌悬液,分别命名为G_(1)~G_(5),以防治效果为实验... 详细信息

本文研究小球孢白僵菌与PBS表面活性剂复配对寒地温室害虫小菜蛾幼虫的防治效果。通过平板计数法确定小球孢白僵菌菌种的菌含量,将小球孢白僵菌与PBS表面活性剂复配,制备成5种浓度梯度的菌悬液,分别命名为G_(1)~G_(5),以防治效果为实验测定标准,寻找出复配组分最优配比,筛选出防治小菜蛾幼虫的复配菌悬液的最佳防治浓度。试验数据表明,不同浓度下,用PBS培养真菌比蒸馏水更能保护微生物的活性及完整性。复配菌悬液对寒地温室害虫的致死效果较为明显,且不同浓度梯度混合液的防治效果不同,G_(1)~G_(5)浓度之间的小球孢白僵菌复配菌悬液均可配制形成生物农药用于温室小菜蛾幼虫防治。但在寒地温室害虫的防治过程中,浓度为G_(1)的小球孢白僵菌复配菌悬液的防效最高。总体来看,浓度为3×10^(7)cfu/mL的小球孢白僵菌复配菌悬液的速效性和持效性均优于其他复配组分。

关键词： PBS 白僵菌小菜蛾幼虫复配防治效果

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关键特征点的智能识别及其在操动机构电磁铁运行状态监测中的应用

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Journal of Measurement Science and Instrumentation 2024年第2期15卷 253-263页

作者：韩苗苗喻樱芝彭奕涵刘鑫张祥雷温州大学机电工程学院浙江温州325035

作为断路器操作机构开合动作的触发器,电磁铁的工作状态对于确保操作机构的工作状态具有重要意义。然而,由于复杂电气环境的干扰和传感条件的限制,电磁铁的鲁棒性状态监测存在很大的不足。本文提出了一种两阶段混合方法来诊断运行机构... 详细信息

作为断路器操作机构开合动作的触发器,电磁铁的工作状态对于确保操作机构的工作状态具有重要意义。然而,由于复杂电气环境的干扰和传感条件的限制,电磁铁的鲁棒性状态监测存在很大的不足。本文提出了一种两阶段混合方法来诊断运行机构电磁铁的运行状态。该方法通过智能识别电磁铁电流信号的关键特征点,间接实现对电磁铁状态的智能诊断。在第一识别阶段,提出了适合一维信号的智能U-Net神经网络,通过获取的电磁铁电流信号实现关键特征点的自适应识别。在第二个状态监测阶段,根据关键特征点的位置和电流值,可以具体识别电磁铁的运行状态。实验结果表明,所提出的方法能有效识别关键点,识别成功率接近100%。所提出的方法只需少量故障样本就能实现对各种电磁铁故障的自适应识别。因此,所提出的方法为电磁铁的稳健状态识别提供了保障,并具有抗干扰性强的优点。

关键词：状态监测电流信号 U-Net 断路器电磁铁

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基于响应面法的钛合金Halbach阵列增强磁流变抛光工艺参数优化

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表面技术 2024年第3期53卷 53-64页

作者：廖煜晖周宏明张泽林陈卓杰张祥雷周芬芬冯铭温州大学机电工程学院浙江温州325035 台州学院智能制造学院浙江台州318000

目的提高钛合金磁流变抛光的表面质量和抛光效率。方法用Halbach磁场阵列强化磁场,通过载液盘与磁铁反向旋转来增强磁流变抛光效率,使抛光头拥有更强的恢复性与自锐性。通过仿真模拟和实际测量对比研究Halbach阵列与N-S阵列的磁场分布... 详细信息

目的提高钛合金磁流变抛光的表面质量和抛光效率。方法用Halbach磁场阵列强化磁场,通过载液盘与磁铁反向旋转来增强磁流变抛光效率,使抛光头拥有更强的恢复性与自锐性。通过仿真模拟和实际测量对比研究Halbach阵列与N-S阵列的磁场分布和磁场梯度。依照试验结果描述抛光剪切力、表面粗糙度与表面微观形貌随时间的变化规律。采用响应面法优化载液盘转速、磁铁转速和加工间距等3个工艺参数,建立剪切力和表面粗糙度的拟合方程数学预测模型,并对其中的不显著项进行优化。结果在响应面交互作用分析中,工艺参数对剪切力的影响的大小顺序为加工间距、磁铁转速、载液盘转速;对表面粗糙度影响的大小顺序为载液盘转速、磁铁转速、加工间距。根据不同的需求,确定选定范围内的工艺参数组合,需要快速去除材料时,使剪切力趋于最大值的工艺参数组合为载液盘转速227 r/min,磁铁转速64 r/min,加工间距0.1 mm,通过20 min抛光后得到了表面粗糙度S_(a)为34.911 nm的光滑表面。抛光过程中,钛合金抛光所受剪切力τ为0.812 N。需要最优表面质量时,使表面粗糙度值趋于最小值的工艺参数组合为载液盘转速300 r/min,磁铁转速150 r/min,加工间距0.1 mm,通过20 min抛光后得到了表面粗糙度S_(a)为26.723 nm的光滑表面。抛光过程中,钛合金抛光所受剪切力τ为0.796 N。结论Halbach阵列拥有较高的磁场强度和富有空间变化的磁感线,能够使磁流变液中的磁链呈现出更多的姿态变化。根据响应面法优化后的剪切力和表面粗糙度预测模型,预测结果与验证试验结果相差很小,预测模型的准确度与可信度较高。

关键词：磁流变抛光 Halbach磁场阵列钛合金响应面法剪切力表面粗糙度

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Responses of soil stoichiometry and soil enzyme activities in the different distance around opencast coal mine of the Hulun Buir Grassland of China

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International Journal of Coal Science & Technology 2024年第1期11卷 221-231页

作者： Yinli Bi Nan Guo Yanxu zhang xianglei Li Ziheng Song State Key Laboratory for Fine Exploration and Intelligent Development of Coal Resources China University of Mining and Technology(Beijing)Beijing100083China Institute of Ecological Environment Restoration in Mine Areas of West China Xi’an University of Science and TechnologyXi’an710054China

The objectives of this study were to explore the changes in soil stoichiometry and enzyme activities at different distances from an opencast coal mine in the Hulun Buir Grassland of China. Four transects were established on north and east sides of the opencast coal mining area, and samples were collected at 50 m, 550 m, and 1550 m from the pit on each transect. Control samples were collected from a grassland station 8 km from the opencast coal mining area that was not disturbed by mining. Four replicate soil samples were collected at each point on the four transects. Soil physicochemical properties and enzyme activities were determined, and correlations between soil properties and stoichiometric ratios and enzyme activities were explored using redundancy analysis. The increase in distance from mining did not significantly affect soil properties, although soil urease activity was significantly lower than that of the control area. Soil properties 1550 m from the mine pit were similar to those at the grassland control. In addition, soil total nitrogen had the greatest effect on soil stoichiometry, and soil total potassium had the greatest effect on soil enzyme activities. Coal dust from opencast mining might be the main factor affecting soil stoichiometry and enzyme activities. The results of this study provide direction for the next step in studying the influence of mining areas on soil properties and processes.

关键词： Opencast coal mine Soil stoichiometry Soil enzyme activities Distance Grassland

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U型毛细管电极电渗流数值模拟研究

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传感器与微系统 2024年第2期43卷 29-32页

作者：李江涛张祥雷孙健张东相宁辉李子瑞温州大学机电工程学院浙江温州325035 河北工业大学机械工程学院天津300401 丹东百特仪器有限公司辽宁丹东118009

为研究U型毛细管电极内电渗流(EOF)对微纳米颗粒表面Zeta电位测量结果的影响,以U型毛细管电极为基础,通过数值仿真分析了毛细管电极内部EOF启动机制及高频交变电压对其抑制机理。结果表明,当毛细管电极施加直流电压,壁面EOF在管壁面压... 详细信息

为研究U型毛细管电极内电渗流(EOF)对微纳米颗粒表面Zeta电位测量结果的影响,以U型毛细管电极为基础,通过数值仿真分析了毛细管电极内部EOF启动机制及高频交变电压对其抑制机理。结果表明,当毛细管电极施加直流电压,壁面EOF在管壁面压力梯度作用下产生回流,启动时间为毫秒(ms)级别。当施加高频交变电压时,高频率交变电场阻碍了EOF的启动,在壁面处产生局部振荡流。随着频率的增加,毛细管EOF受到抑制作用更为强烈。相比其他波形,三角波电压对EOF具备较好的抑制作用,局部振荡流的幅度范围更小。研究对颗粒Zeta电位检测和微流控电动流动的精准控制具有借鉴意义。

关键词：封闭毛细管电渗流交变电场

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湿法膨化和发酵豆粕对断奶仔猪生长性能、免疫功能及氨基酸消化率的影响

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南京农业大学学报 2024年第1期47卷 113-122页

作者：张相雷金灵红杨金玉陶生祥卓儒浩许梦慧吴嘉敏柳清扬钟翔南京农业大学动物科技学院江苏南京210095 苏州帝凯维动物营养有限公司江苏苏州215105 天津帝凯维动物营养有限公司天津300462

[目的]本试验旨在探究湿法膨化和发酵豆粕对断奶仔猪生长性能、免疫功能及氨基酸消化率的影响。[方法]选用21日龄、体重相近,公母各半的288头断奶仔猪,随机分为4组,每组6个重复,每个重复12头。常规组(Con)饲喂常规豆粕,3个试验组分别为... 详细信息

[目的]本试验旨在探究湿法膨化和发酵豆粕对断奶仔猪生长性能、免疫功能及氨基酸消化率的影响。[方法]选用21日龄、体重相近,公母各半的288头断奶仔猪,随机分为4组,每组6个重复,每个重复12头。常规组(Con)饲喂常规豆粕,3个试验组分别为湿法膨化1组(WeSM1)、湿法膨化2组(WeSM2)和发酵组(FSM),分别饲喂湿法膨化豆粕和发酵豆粕。在试验的14和49 d,于每个重复中随机选取1只健康状况良好的断奶仔猪采血。在试验的47~49 d,连续收集3 d的粪便用于养分及氨基酸消化率的测定。[结果]湿法膨化1组和湿法膨化2组断奶仔猪平均日增重和采食量均高于常规组(P>0.05),以湿法膨化1组的效果最优。发酵组料重比显著高于常规组(P<0.05)。与常规豆粕和发酵豆粕相比,饲喂湿法膨化豆粕可以显著提高断奶仔猪总能、粗灰分的表观消化率(P<0.05);与常规组相比,其他3组赖氨酸、精氨酸、丝氨酸和天冬氨酸表观消化率显著提高(P<0.05),以湿法膨化1组效果最好。与常规组相比,湿法膨化2组和发酵组仔猪血清游离精氨酸、赖氨酸、酪氨酸含量显著提高(P<0.05)。在试验14 d,与常规组相比,发酵组血清球蛋白含量显著提高,白蛋白与球蛋白之比显著降低(P<0.05),发酵组和湿法膨化2组断奶仔猪血清中IgM含量显著提高(P<0.05),湿法膨化1组和2组及发酵组仔猪血清中MDA的含量均显著降低(P<0.05);与湿法膨化1组、湿法膨化2组相比,发酵组试验49 d血清中GSH-Px的活性显著提高(P<0.05)。[结论]豆粕经湿法膨化和发酵处理能够提高断奶仔猪的生长性能、养分消化率、血清抗氧化和免疫相关指标及游离氨基酸含量,且发酵豆粕在提高血清抗氧化及免疫功能方面优于湿法膨化豆粕,但在提高仔猪生长性能、养分表观消化率方面不及湿法膨化豆粕。

关键词：断奶仔猪豆粕加工处理生长性能氨基酸消化率

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基于多颗磨粒随机分布的虚拟砂轮建模及磨削力预测

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航空学报 2014年第12期35卷 3489-3498页

作者：张祥雷姚斌冯伟沈志煌厦门大学物理与机电工程学院厦门361005

利用VHX-600E型超景深显微镜测量了金刚石砂轮表面的磨粒分布情况,计算得到了砂轮表面的磨粒密度、真实接触弧长以及砂轮总的磨粒数和有效磨粒数。基于磨粒间隔分布假设和虚拟格子方法在虚拟砂轮端面随机分布等磨粒密度的多颗正六面体磨... 详细信息

利用VHX-600E型超景深显微镜测量了金刚石砂轮表面的磨粒分布情况,计算得到了砂轮表面的磨粒密度、真实接触弧长以及砂轮总的磨粒数和有效磨粒数。基于磨粒间隔分布假设和虚拟格子方法在虚拟砂轮端面随机分布等磨粒密度的多颗正六面体磨粒,并随机分配磨粒的位姿以模拟砂轮的真实形貌。将1/4虚拟砂轮模型导入Deform-3D软件中,建立三维虚拟磨削仿真模型,采用Lagrangian Incremental算法获得多颗磨粒的仿真磨削力值,并建立了基于多颗磨粒磨削仿真的磨削力预测模型。通过金刚石砂轮端面磨削硬质合金刀片的实验,比较了实测磨削力与预测磨削力;仿真与实验结果具有一致性,证明了采用本方法建立的多颗磨粒虚拟磨削仿真模型可以用于磨削力预测,为多颗磨粒共同磨削的磨削力研究提供了新的思路。

关键词：多颗磨粒随机分布砂轮磨削力端面磨削

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Biliary spontaneous dislodgement spiral stent for short-term biliary drainage in patients undergoing complete stone removal:A randomized controlled study

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Chinese Medical Journal 2024年第11期137卷 1363-1365页

作者： Liansong Ye Lifan zhang Yi Mou xianglei Yuan Wei Liu Chuncheng Wu Yonghong Luo Jiang Du Shuai Bai Jia Xie Qiongying zhang Qinghua Tan Ling Liu Bing Hu Department of Gastroenterology and Hepatology West China HospitalMed-X Center for MaterialsSichuan UniversityChengduSichuan 610041China Digestive Endoscopy Medical Engineering Research Laboratory West China HospitalSichuan UniversityChengduSichuan 610041China West China School of Nursing Sichuan UniversityChengduSichuan 610041China

To the Editor:Endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)is strongly recommended for stone removal of *** there is still risk of complications such as post-ERCP cholangitis(PEC)and post-ERCP pancreatitis(PEP).Biliary drainage including endoscopic nasobiliary drainage(ENBD)and biliary stent is considered to reduce the occurrence of PEC and ***,the ENBD tube will cause patient discomfort,and some patients may extract the tube by ***,additional endoscopic stent removal is required after insertion of conventional biliary stent for short-term biliary drainage,increasing medical costs.

关键词： biliary patients stent

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