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非临床药代动力学的临床转化研究进展

中国药科大学学报 2015年第1期46卷 50-57页

作者：郝琨余丹王广基中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009 南京中医药大学药物安全性评价研究中心南京210023

非临床药代动力学的临床转化是转化医学研究的重要组成部分。以非临床药代动力学研究结果为基础,以定量药理学为视角,采用异速校正模型和生理药代动力学模型等方法,对非临床药代动力学结果向临床药代动力学结果转化的方法进行综述,内容... 详细信息

非临床药代动力学的临床转化是转化医学研究的重要组成部分。以非临床药代动力学研究结果为基础,以定量药理学为视角,采用异速校正模型和生理药代动力学模型等方法,对非临床药代动力学结果向临床药代动力学结果转化的方法进行综述,内容包括药代动力学参数体内外及种属间的相互连接,全方位解析药代动力学转化的种属间和体内外差异,为药物的临床药代动力学试验和临床给药方案调整提供了理论依据和实验基础。

关键词：非临床药代动力学临床转化

Ginkgo biloba extract protects against depression-like behavior in mice through regulating gut microbial bile acid metabolism

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Chinese Journal of Natural Medicines 2023年第10期21卷 745-758页

作者： ZHOU Junchi FAN Qilin CAI Xiaoying ZHANG Youying HOU Yuanlong CAO Shuqi LIZiguang FENG Mengzhen wang Qingqing ZHANG Jianbing wang Guangi ZHENG Xiao HAO Haiping State Key Laboratory of Natural Medicines China Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China Laboratory of Metabolic Regulation and Drug Target Discovery School of PharmacyChina Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China WanBangDe Pharmaceutical Group Co. Ltd.Wenlin 317500China

Depression is a mental disorder with high morbidity,disability and relapse *** biloba extract(GBE),a traditional Chinese medicine,has a long history of clinical application in the treatment of cerebral and mental disorders,but the key mechanism remains incompletely *** we showed that GEB exerted anti-depressant effect in mice through regulating gut microbial *** protected against unpredictable mild stress(UMS)-induced despair,anxiety-like and social avoidance behavior in mice without sufficient brain *** microbiome transplantation transmitted,while antibiotic cocktail abrogated the protective effect of *** bacterial profiling and metabolomics assay revealed a potential involvement of Parasutterella excrementihominis and the bile acid metabolite ursodeoxycholic acid(UDCA)in the effect of *** administration induced depression-like behavior in ***,these findings suggest that GBE acts on gut microbiome-modulated bile acid metabolism to alleviate stress-induced depression.

关键词： Ginkgo biloba extract Depression Gut microbiome Gut-brain axis Bile acid

细胞器互作分子机制及其在疾病发生发展中的作用

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中国药科大学学报 2019年第4期50卷 389-396页

作者：黄淑贞王广基谢媛中国药科大学药物代谢动力学重点实验室

细胞器有其特殊的功能,且同时细胞器之间会发生相互作用,通过相互协调来完成一系列重要生理功能。细胞器的相互作用通常发生在膜接触位点(membrane contact sites,MCSs),其中以膜性细胞器内质网最为核心,膜接触位点上特定的束缚蛋白与... 详细信息

细胞器有其特殊的功能,且同时细胞器之间会发生相互作用,通过相互协调来完成一系列重要生理功能。细胞器的相互作用通常发生在膜接触位点(membrane contact sites,MCSs),其中以膜性细胞器内质网最为核心,膜接触位点上特定的束缚蛋白与细胞器膜结合,各种蛋白质复合物协同工作,执行特定的功能,例如脂质转运、Ca^ 2+的转移等。本文综述了近年来关于膜接触位点的结构和功能及其在细胞器中的关键作用研究,主要关注内质网与质膜、线粒体和高尔基体之间的连接,以及膜接触位点上的关键蛋白与各种疾病发生发展的关联。

关键词：细胞器内质网相互作用膜接触位点 Ca^ 2+ 脂质转运

Stereospecific HPLC analysis of cis- and trans-resveratrol in plasma and pharmacokinetic studies in rats

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Stereospecific HPLC analysis of cis- and trans-resveratrol i...

2005年杭州药物代谢国际研讨会

作者： Hui He Xijing Chen guangji wang Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics China Pharmaceutical University Nanjing 210009 China

＜正＞A simple high-performance liquid chromatographic method was developed for simultaneous determination of Resveratrol isomers in rat plasma and studing its’ pharmacokinetic in rat. Cis-resveratrol was made from its trans-isomer by 5 days exposure of a trans-resveratrol solution under sunlight, then separated cis-resveratrol by HPLC and identified by MS. Plasma was extracted with 100μl acetonitrile after addition of the internal standard （IS）. Separation was achieved on a Hypersil ODS2 C18 analytical column （5um,4.6mm×250mm） with UV detection at 303nm. Methanol and （0.5%） acetic acid solution （50:50 v/v） was used as the mobile phase. The flow rate of mobile phase was 1ml·min-1. The calibration curve was linear ranging from 0.066 to 6.64μg/ml and 0.134 to 13.4μg/ml for trans- and cis-isomers respectively. The mean extraction efficiency was more than 85% for both isomers. The RSD of Intra- and inter-day were all less than 10%. Precision of the assay was within 10% at three concentrations. Resveratrol is absorbed but it’s absolute bioavailability is about 14.45±%. After given a vein administration of Res （10mg/kg）: 4.87 mg/kg cis-resveratrol and 5.13 mg/kg trans-resveratrol to 5 rat. The main pharmacokinetic parameters were estimated to be as follows: for c/s-isomer, CL=0.033±0.007 mg·min-1·kg-1,t1/2α=1.3±0.3 min, t1/2β=36.1±5.8min, AUC=158.0±10.73 μg·min-1·ml-1;for trans-isomer, CL=0.032±0.006 mg·min-1·kg-1, t1/2α=1.3±0.15 min, t1/2β=37.3±0.8 min, AUC=185.5±15.45 μg·min-1·ml-1. It is shown that this HPLC measuring method is quick, precise and reliable. The assay was applied to the in vivo pharmacokinetic study of resveratrol isomers in rats. We have studied the absorption of trans-resveratrol in the rats. Only small amounts of resveratrol were absorbed . It is shown that resveratrol is obsorbed quickly in rat. These findings also suggest that resveratrol is most likely to be metabolited immediately after entering the blood circulation. This will have important implica

关键词： resveratrol isomer trans cis HPLC plasma pharmacokinetic

来源： cnki会议评论

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中药代谢组学研究进展

中国药科大学学报 2014年第2期45卷 129-135页

作者：吴昱铮王广基郝海平中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009

代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后发展起来的一个新的科学研究热点。由于其研究思想和中药作用的整体性相吻合,使得代谢组学成为了中药现代化研究的良好平台。本文通过综述近年相关的研究文献,讨论了中药代谢组学的定义、研究范畴... 详细信息

代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后发展起来的一个新的科学研究热点。由于其研究思想和中药作用的整体性相吻合,使得代谢组学成为了中药现代化研究的良好平台。本文通过综述近年相关的研究文献,讨论了中药代谢组学的定义、研究范畴、应用领域等热点问题,结合实际应用分析,探讨了中药代谢组学在中药现代化及国际化发展中的作用与意义。

关键词：中药代谢组学应用中药化学物质组学中药效应代谢组学

Notch信号通路及其与疾病间关系研究进展

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药物评价研究 2023年第9期46卷 2006-2013页

作者：王子含阿基业王广基谢媛中国药科大学江苏省药物代谢动力学重点实验室江苏南京210009

Notch信号通路进化保守,分为经典通路和非经典通路。生理上,Notch受体经3次切割后释放胞内结构域NICD至细胞核中,调节靶基因的转录,对动物发育、组织更新修复等生物过程进行调控;病理上,Notch的遗传突变或信号异常可促进或抑制多种疾病... 详细信息

Notch信号通路进化保守,分为经典通路和非经典通路。生理上,Notch受体经3次切割后释放胞内结构域NICD至细胞核中,调节靶基因的转录,对动物发育、组织更新修复等生物过程进行调控;病理上,Notch的遗传突变或信号异常可促进或抑制多种疾病的进展,在癌症和非癌性疾病中存在着复杂机制。虽然在研药物较多,涉及Notch信号通路的各个环节,但仍未有明确有效的上市药物。因此对Notch途径进行更深入的研究,依照疾病类型及Notch信号通路不同环节进行整体评估和探讨,进而发现更有希望的靶向Notch的治疗方法是非常必要的。

关键词： Notch 信号通路靶向治疗癌症

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活细胞药物体内可视化研究进展

中国药科大学学报 2022年第2期53卷 156-163页

作者：魏奶杰王广基张经纬中国药科大学江苏省药物代谢动力学重点实验室南京210009

活细胞药物的研发以及治疗的成功实施均需要充分阐明移植后的细胞命运,这对活细胞药物的有效性和安全性至关重要。为了解决这一问题,细胞成像技术进入人们视线,利用可视化技术对活细胞药物进行无创示踪,可以了解活细胞药物在体内的分布... 详细信息

活细胞药物的研发以及治疗的成功实施均需要充分阐明移植后的细胞命运,这对活细胞药物的有效性和安全性至关重要。为了解决这一问题,细胞成像技术进入人们视线,利用可视化技术对活细胞药物进行无创示踪,可以了解活细胞药物在体内的分布、归巢、活性等,有助于确定最佳的移植细胞数量、优化给药方案、提高移植效率、增强作用的靶向性、降低潜在的靶外积累风险。本文从放射性核素成像技术、磁共振成像技术、磁颗粒成像技术、计算机断层扫描成像技术、荧光成像技术以及多模态成像技术综述了活细胞药物体内无创可视化示踪的研究进展,旨在指导应用合适的造影剂和示踪技术,获得活细胞药物在体内的生物学行为,为活细胞药物研发及其移植治疗提供更加合理的科学依据。

关键词：活细胞药物体内成像 CAR-T细胞间充质干细胞进展

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黄葵总黄酮对CYP450酶的抑制作用

中国药科大学学报 2023年第2期54卷 208-217页

作者：许瑶彭英王广基孙建国中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009

研究黄葵总黄酮对人肝微粒体中细胞色素P450(CYP450)酶不同亚型的影响机制并在大鼠体内对受抑制最为显著的CYP2C9亚型进行验证。利用HPLC-MS/MS技术,通过鸡尾酒法在体外评估黄葵总黄酮对人CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP... 详细信息

研究黄葵总黄酮对人肝微粒体中细胞色素P450(CYP450)酶不同亚型的影响机制并在大鼠体内对受抑制最为显著的CYP2C9亚型进行验证。利用HPLC-MS/MS技术,通过鸡尾酒法在体外评估黄葵总黄酮对人CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2D6的抑制效应,考察其抑制机制,计算酶抑制动力学参数。在大鼠体内通过比较单次或多次给药200 mg/kg黄葵总黄酮与等剂量CMC-Na后甲苯磺丁脲的药代动力学行为差异,评估黄葵总黄酮对大鼠CYP2C11酶(CYP2C9同工酶)的影响。结果表明黄葵总黄酮对CYP2C9和CYP2E1存在显著抑制作用,IC_(50)分别为3.22和8.64μg/mL,对其他亚型也表现出一定的抑制作用,IC_(50)介于20~30μg/mL。黄葵总黄酮并非为潜在的时间依赖性抑制剂,它能竞争性抑制CYP2E1和CYP2C9,抑制常数Ki分别为3.84和6.33μg/mL,对CYP3A4介导的睾酮-6β-羟基化和咪达唑仑-4-羟基化的抑制方式为非竞争性抑制,Ki分别为7.37和3.32μg/mL,同时它也是CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的非竞争性抑制剂,Ki分别为8.66、11.49和21.94μg/mL。在大鼠体内,黄葵总黄酮并没有引起大鼠体内CYP2C11探针底物甲苯磺丁脲药动学行为的改变,但影响了其代谢物4-羟基甲苯磺丁脲的AUC_(0-t)、c_(max)等参数(P<0.05)。因此在临床研究中应当考察可能存在的CYP450酶介导的药物-药物相互作用。

关键词：黄葵总黄酮 CYP450酶抑制动力学药代动力学甲苯磺丁脲

姜黄素对洛伐他汀在非酒精性脂肪肝大鼠体内药代动力学行为的影响

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中国药科大学学报 2013年第6期44卷 543-547页

作者：谢媛王洪冯冬郝海平王广基中国药科大学中药药理学教研室南京210009 中国药科大学药代动力学重点实验室天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

考察姜黄素对非酒精性脂肪肝的治疗作用及洛伐他汀在正常、非酒精性脂肪肝模型大鼠及姜黄素治疗大鼠体内的药代动力学行为变化。采用高脂饮食饲养大鼠造成非酒精性脂肪肝病理模型,通过血清生化分析和肝组织病理切片HE染色确证造模成功,... 详细信息

考察姜黄素对非酒精性脂肪肝的治疗作用及洛伐他汀在正常、非酒精性脂肪肝模型大鼠及姜黄素治疗大鼠体内的药代动力学行为变化。采用高脂饮食饲养大鼠造成非酒精性脂肪肝病理模型,通过血清生化分析和肝组织病理切片HE染色确证造模成功,在该模型下研究姜黄素的治疗对洛伐他汀药代动力学行为的影响;运用LC-MS法测定洛伐他汀在大鼠体内的血药浓度,计算药代动力学参数,比较其在正常大鼠、脂肪肝模型大鼠及姜黄素治疗大鼠体内的药代动力学行为差异;Western blot法测定大鼠肝脏CYP3A2的表达。长期给予高脂饲料喂养大鼠造成非酒精性脂肪肝模型使得洛伐他汀在血浆中的暴露显著升高,相应的AUC0-∞升高到正常对照组的1.53倍,半衰期延长到正常对照组的2.54倍,而姜黄素的治疗使AUC0-∞和半衰期都有明显降低,提示长期使用保肝药会改变药物在肝病状态下的药代动力学参数,其原因很可能是由于肝脏病理状态下CYP3A2的表达减少而姜黄素的治疗使其表达量增加所致。因此,在使用保肝药治疗脂肪肝及代谢综合征时要注意与联用药物之间可能存在的药物-药物相互作用,保证临床用药安全有效。

关键词：非酒精性脂肪肝姜黄素洛伐他汀药代动力学 CYP3A