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Engineering osteoarthritic cartilage model through differentiating senescent human mesenchymal stem cells for testing disease-modifying drugs

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Science China(Life Sciences) 2022年第2期65卷 309-327页

作者： Ning Wang Yuchen He Silvia Liu Meagan J.Makarcyzk Guanghua Lei Alexander Chang Peter G Alexander tingjun hao Anne-Marie Padget Nuria de Pedro Tsapekos Menelaos Hang Lin Department of Orthopaedic Surgery University of Pittsburgh School of MedicinePittsburgh PA 15219USA Department of Orthopedic Surgery Xiangya HospitalCentral South UniversityChangsha 410008China Department of Pathology University of Pittsburgh School of MedicinePittsburgh PA 15219USA Department of Bioengineering University of Pittsburgh Swanson School of EngineeringPittsburgh PA 15219USA Department of Bioinformatics University of Pittsburgh School of MedicinePittsburgh PA 15219USA McGowan Institute for Regenerative Medicine University of Pittsburgh School of MedicinePittsburgh PA 15219USA Department of Biology University of Pittsburgh Dietrich School of Arts and SciencePittsburgh PA 15219USA Department of Research B2B Life Length SLMadrid 28010Spain Xiangya Third Hospital Central South UniversityChangsha 410013China

Significant cellular senescence has been observed in cartilage harvested from patients with osteoarthritis(OA).In this study,we aim to develop a senescence-relevant OA-like cartilage model for developing disease-modifying OA drugs(DMOADs).Spe-cifically,human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells(MSCs)were expanded in vitro up to passage 10(P10-MSCs).Following their senescent phenotype formation,P10-MSCs were subjected to pellet culture in chondrogenic *** from qRT-PCR,histology,and immunostaining indicated that cartilage generated from P10-MSCs displayed both senescent and OA-like phenotypes without using other OA-inducing agents,when compared to that from normal passage 4(P4)-***,the same gene expression differences observed between P4-MSCs and P10-MSC-derived cartilage tissues were also observed between the preserved and damaged OA cartilage regions taken from human samples,as demonstrated by RNA sequencing data and other analysis ***,the utility of this senescence-initiated OA-like cartilage model in drug development was assessed by testing several potential DMOADs and *** results suggest that pre-existing cellular senescence can induce the generation of OA-like changes in *** P4-and P10-MSCs derived cartilage models also represent a novel platform for predicting the efficacy and toxicity of potential DMOADs on both preserved and damaged cartilage in humans.

关键词： osteoarthritis MSC senescence cartilage tissue engineering disease-modifying OA drug senolytic

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Kinome-wide polypharmacology profiling of small molecules by multi-task graph isomorphism network approach

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第1期13卷 54-67页

作者： Lingjie Bao Zhe Wang Zhenxing Wu hao Luo Jiahui Yu Yu Kang Dongsheng Cao tingjun Hou Innovation Institute for Artificial Intelligence in Medicine of Zhejiang University College of Pharmaceutical SciencesZhejiang UniversityHangzhou 310058China State Key Lab of CAD&CG Zhejiang UniversityHangzhou 310058China Xiangya School of Pharmaceutical Sciences Central South UniversityChangsha 410013China

Prediction of the interactions between small molecules and their targets play important roles in various applications of drug development,such as lead discovery,drug repurposing and elucidation of potential drug side ***,a variety of machine learning-based models have been developed to predict these *** this study,a model called auxiliary multi-task graph isomorphism network with uncertainty weighting(AMGU)was developed to predict the inhibitory activities of small molecules against 204 different kinases based on the multi-task Graph Isomorphism Network(MT-GIN)with the auxiliary learning and uncertainty weighting *** calculation results illustrate that the AMGU model outperformed the descriptor-based models and state-of-the-art graph neural networks(GNN)models on the internal test ***,it also exhibited much better performance on two external test sets,suggesting that the AMGU model has enhanced generalizability due to its great transfer learning ***,a naÏve model-agnostic interpretable method for GNN called edges masking was devised to explain the underlying predictive mechanisms,and the consistency of the interpretability results for 5typical epidermal growth factor receptor(EGFR)inhibitors with their structure-activity relationships could be ***,a free online web server called KIP was developed to predict the kinomewide polypharmacology effects of small molecules(http://***/kip).

关键词： Kinome-wide polypharmacology Machine learning Kinases Graph neural networks Artificial intelligence

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Degradation properties of fulvic acid and its microbially driven mechanism from a partial nitritation bioreactor through multi-spectral and bioinformatic analysis

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Journal of Environmental Sciences 2024年第1期135卷 318-331页

作者： Quanhao Dou Li Zhang tingjun Dong Zixuan Song Xuepeng Fan Yongzhen Peng Xiayan Wang Jiachun Yang National Engineering Laboratory for Advanced Municipal Wastewater Treatment and Reuse Technology Key Laboratory of Beijing for Water Quality Science and Water Environment Recovery EngineeringBeijing University of TechnologyBeijing 100124China Department of Chemistry and Biology Center of Excellence for Environmental Safety and Biological EffectsBeijing Key Laboratory for Green Catalysis and SeparationBeijing University of TechnologyBeijing 100124China Environmental Protection Development Group Co. Ltd.Shandong 250101China

This study employed multispectral techniques to evaluate fulvic acid(FA)compositional characteristic and elucidate its biodegradation mechanisms during partial nitritation(PN)*** showed that FA removal efficiency(FRE)decreased from 90.22 to 23.11%when FA concentrations in the reactor were increased from 0 to 162.30 mg/L,and that molecular size,degree of aromatization and humification of the effluent FA macromolecules all increased after *** population analysis indicated that the proliferation of the Comamonas,OLB12 and Thauera exhibit high FA utilization capacity in lower concentrations(hao,AMO,NIR and NOR)metabolism-related pathways,thereby impeding FA removal and total nitrogen loss associated with N_(2)O emissions.

关键词： Partial nitritation Fulvic acid 3DEEM-PARAFAC UV/Vis Microbially driven mechanism

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嵌固于多种地层的抗滑桩设计计算方法

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中国地质灾害与防治学报 2018年第5期29卷 116-125页

作者：肖世国杨豪陈廷君西南交通大学地质工程系四川成都610031 西南交通大学高速铁路线路工程教育部重点实验室四川成都610031

在采用抗滑桩加固边坡或滑坡的工程中通常会出现桩体嵌固段位于多种地层的情况,嵌固段桩体的受力对所加固坡体的稳定性有极为重要的影响。现行规范建议采用等效地基系数法计算桩体嵌固段,其计算结果往往与实际不符。针对实际工程中常见... 详细信息

在采用抗滑桩加固边坡或滑坡的工程中通常会出现桩体嵌固段位于多种地层的情况,嵌固段桩体的受力对所加固坡体的稳定性有极为重要的影响。现行规范建议采用等效地基系数法计算桩体嵌固段,其计算结果往往与实际不符。针对实际工程中常见的嵌固段地层为3种及以下地层的情况,将其分为全土型、土土岩型、土岩岩型和全岩型4类,基于侧向受荷的弹性地基梁分析模型,采用嵌固段实际各地层的弹性抗力系数,考虑桩体嵌固段在各地层界面处的内力和变形连续性,给出了这4类典型情况下抗滑桩嵌固段的内力和位移计算公式。工程实例分析表明,本文提出的计算方法与数值模拟法、桩体有限差分算法的所得结果较为接近,但本文的计算过程更为简单,更便于实际操作。

关键词：抗滑桩嵌固段多种地层地基弹性抗力系数内力

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穿膜肽引导的体外表达转录因子蛋白Sox2进入红鳍东方鲀精巢细胞系

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中国水产科学 2014年第6期21卷 1165-1171页

作者：杨秀霞侯雪宁徐彬郝萧姜国建樊廷俊中国海洋大学海洋生命学院北京协和医学院基础研究所

为了探索适用于体外培养的鱼细胞外源基因转入方法,本研究通过构建红鳍东方鲀(Takifugu rubripes)转录因子Sox2的重组表达载体p ET32a(+)-Sox2-11R-6His,诱导表达并纯化得到了C末端连接多聚精氨酸(11R)的重组蛋白Sox2-11R-6His,以其与... 详细信息

为了探索适用于体外培养的鱼细胞外源基因转入方法,本研究通过构建红鳍东方鲀(Takifugu rubripes)转录因子Sox2的重组表达载体p ET32a(+)-Sox2-11R-6His,诱导表达并纯化得到了C末端连接多聚精氨酸(11R)的重组蛋白Sox2-11R-6His,以其与红鳍东方鲀精巢细胞系细胞共孵育12 h后,光镜观察结合Western Blot检测发现重组蛋白进入细胞的效率与浓度呈剂量依赖关系且最佳孵育浓度为8μg/m L,当重组蛋白质量浓度达到10μg/m L时,表现出明显的细胞毒性。对外源蛋白进行免疫荧光标记定位,发现重组蛋白分布于细胞质,部分进入到细胞核中。证明了穿膜肽11R可以有效运载转录因子重组蛋白至红鳍东方鲀的细胞系细胞中。本研究旨在将广泛应用于哺乳动物的细胞基因递送载体穿膜肽应用于鱼类细胞系细胞。

关键词：红鳍东方鲀 Sox2 穿膜肽重组蛋白精巢细胞系

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哺乳动物诱导多功能干细胞(iPSc)的技术研究进展

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中外医疗 2011年第26期30卷 54-56页

作者：郝萧杨秀霞樊廷俊中国海洋大学海洋生命学院山东青岛266003

诱导型多能干细胞(iPSc)具备胚胎干细胞的分化潜能,同时又回避了伦理问题,因此具有广泛且重要的临床应用价值。然而,目前iPS技术仍然存在致癌性、效率低等一系列问题。针对这些亟待解决的问题,本文综述了最近几年国内外在iPS细胞研究领... 详细信息

诱导型多能干细胞(iPSc)具备胚胎干细胞的分化潜能,同时又回避了伦理问题,因此具有广泛且重要的临床应用价值。然而,目前iPS技术仍然存在致癌性、效率低等一系列问题。针对这些亟待解决的问题,本文综述了最近几年国内外在iPS细胞研究领域中的发展现状及研究方法,并探讨该领域中急需解决的问题和发展前景,以为诱导性多功能干细胞的研究提供一定的借鉴。

关键词：重编程诱导多功能干细胞研究进展

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季节性负荷变比同步转换系统的设计

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电子技术（上海） 2021年第1期50卷 124-125页

作者：姜华郝育颖闫廷俊乌兰察布电业局内蒙古012000

针对采暖期和非采暖期季节性用电负荷的变化,阐述电流互感器的计量范围无法满足用电负荷变化大的计量精度要求,导致在低负荷或者超负荷时计量不准确,造成漏计量,设计了同步转换系统。

关键词：电力计量变比转换互感器低负荷

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基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 326-334页

作者：曾浩吴国振邹武新王哲宋剑飞施慧汪小涧侯廷军邓亚峰杭州碳硅智慧科技发展有限公司杭州310018 浙江大学药学院杭州310058 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 清华大学自动化系北京100084

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及... 详细信息

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

关键词：分子工厂人工智能分子生成分子对接 Menin抑制剂

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PRRSV抑制仔猪免疫细胞的抗氧化能力及其机制的初步研究

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基因组学与应用生物学 2021年第11期40卷 3518-3527页

作者：陈奇郝祝兵罗梦圆王秋华刘明妍施君胡庭俊韦英益广西大学动物科学技术学院南宁530005 广西百色农业学校百色533099

本试验旨在研究猪繁殖与呼吸综合征病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)体外感染仔猪脾细胞后对细胞抗氧化能力的影响及其可能机制。无菌分离仔猪脾组织获得脾细胞后进行体外培养并进行PRRSV感染,MTT法和... 详细信息

本试验旨在研究猪繁殖与呼吸综合征病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)体外感染仔猪脾细胞后对细胞抗氧化能力的影响及其可能机制。无菌分离仔猪脾组织获得脾细胞后进行体外培养并进行PRRSV感染,MTT法和荧光探针法分别测定细胞存活率和细胞内ROS水平;采用试剂盒检测细胞GSH、GSSG、XOD、MPO、iNOS、HAT和HDAC的活性;免疫印迹法检测细胞组蛋白H3和H4乙酰化水平。结果显示,10^(1)~10^(4) TCID_(50) PRRSV感染后细胞存活率明显下降,其中10^(4) TCID_(50) PRRSV组细胞存活率极显著降低(P<0.01),筛选10^(3) TCID_(50) PRRSV作为后续实验病毒感染稀释度;感染后8 h、12 h和24 h,10^(2)~10^(4) TCID_(50) PRRSV组细胞内ROS分泌水平升高,与对照组细胞相比差异极显著(P<0.01),表明病毒感染后可导致细胞氧化损伤。10^(3) TCID_(50) PRRSV感染细胞后,细胞的GSH和GSSG水平在不同时间点均升高,且GSH/GSSG在感染后12h极显著低于细胞对照组(P<0.01);XOD、MPO、iNOS水平在各个时间点均高于对照组,在病毒感染后12h时,与对照组比较差异极显著(P<0.01),表明PRRSV感染后导致细胞氧化应激;而用H2O2处理细胞后进行PRRSV感染,与对照组比较,H_(2)O_(2)+病毒感染组细胞抗超氧阴离子活力和抑制羟自由基能力均显著下降(P<0.05),且病毒感染组细胞的抑制羟自由基能力也显著下降(P<0.05),表明在活性氧条件下,PRRSV感染后细胞抗氧化能力显著降低,而且病毒感染组和H_(2)O_(2)+病毒感染组细胞的HAT和HDAC活性显著升高(P<0.05),细胞组蛋白Ace-H3和Ace-H4水平显著升高(P<0.05),表明病毒感染后细胞内HAT和HDAC活性的平衡失调,且组蛋白Ace-H3和Ace-H4乙酰化水平升高。研究表明,PRRSV感染会导致免疫细胞氧化应激状态和抗氧化能力下降,尤其是细胞处在活性氧条件下,其机制可能与细胞内HAT和HDAC活性平衡状态被打破,组蛋白Ace-H3和Ace-H4表现出更高的乙酰化水平有关。

关键词： PRRSV 仔猪脾细胞抗氧化能力组蛋白乙酰化

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高负荷厌氧处理番茄红素发酵废水的研究

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发酵科技通讯 2020年第4期49卷 197-202页

作者：郝红红张汀军季康锋徐舒宁邵佳丹浙江医药股份有限公司昌海生物分公司浙江绍兴312000 浙江工业大学环境学院浙江杭州310014

通过接种活性污泥,采用逐步提高进水COD质量浓度的方法,考察改进型内循环厌氧反应器(MIC反应器)对番茄红素发酵废水的处理效果,同时考察MIC反应器运行过程中体系中pH、产气量和污泥质量浓度的变化,并对微生物群落进行分析。结果表明:活... 详细信息

通过接种活性污泥,采用逐步提高进水COD质量浓度的方法,考察改进型内循环厌氧反应器(MIC反应器)对番茄红素发酵废水的处理效果,同时考察MIC反应器运行过程中体系中pH、产气量和污泥质量浓度的变化,并对微生物群落进行分析。结果表明:活性污泥经过119 d的厌氧培养,MIC反应器对番茄红素发酵废水有较好的处理能力。当进水COD质量浓度为32848 mg/L时,COD容积负荷为8.21 kg/(m^3·d),COD去除率为89.5%,出水COD质量浓度为3445 mg/L,产气量为82.3 L/d。通过微生物多样性检测分析,得出微生物群落结构变化情况。

关键词：厌氧番茄红素发酵废水 MIC反应器微生物群落结构

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