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Abrogation of Hn RNP L enhances anti-PD-1 therapy efficacy via diminishing PD-L1 and promoting CD8^(+) T cell-mediated ferroptosis in castration-resistant prostate cancer

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第2期12卷 692-707页

作者： Xumin Zhou Libin Zou Hangyu Liao Junqi Luo taowei yang Jun Wu Wenbin Chen Kaihui Wu Shengren Cen Daojun Lv Fangpeng Shu Yu yang Chun Li Bingkun Li Xiangming Mao Department of Urology Zhujiang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhou 510280China Second Department of Hepatobiliary Surgery Zhujiang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhou 510280China Nursing Department Nanfang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China Department of Urology Minimally Invasive Surgery Centerthe First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical UniversityGuangzhou 510120China Department of Urology Guangzhou Women and Children’s Medical CenterGuangzhou Medical UniversityGuangzhou 510623China Department of Urology Peking University Shenzhen HospitalShenzhen 518036China

Owing to incurable castration-resistant prostate cancer(CRPC)ultimately developing after treating with androgen deprivation therapy(ADT),it is vital to devise new therapeutic strategies to treat *** that target programmed cell death protein 1(PD-1)and programmed death ligand-1(PD-L1)have been approved for human cancers with clinical ***,many patients,especially prostate cancer,fail to respond to anti-PD-1/PD-L1 treatment,so it is an urgent need to seek a support strategy for improving the traditional PD-1/PD-L1 targeting *** the present study,analyzing the data from our prostate cancer tissue microarray,we found that PD-L1 expression was positively correlated with the expression of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L(Hn RNP L).Hence,we further investigated the potential role of Hn RNP L on the PD-L1 expression,the sensitivity of cancer cells to T-cell killing and the synergistic effect with anti-PD-1 therapy in ***,Hn RNP L knockdown effectively decreased PD-L1 expression and recovered the sensitivity of cancer cells to T-cell killing in vitro and in vivo,on the contrary,Hn RNP L overexpression led to the opposite effect in CRPC *** addition,consistent with the previous study,we revealed that ferroptosis played a critical role in T-cell-induced cancer cell death,and Hn RNP L promoted the cancer immune escape partly through targeting YY1/PD-L1 axis and inhibiting ferroptosis in CRPC ***,Hn RNP L knockdown enhanced antitumor immunity by recruiting infiltrating CD8^(+)T cells and synergized with anti-PD-1 therapy in CRPC *** study provided biological evidence that Hn RNP L knockdown might be a novel therapeutic agent in PD-L1/PD-1 blockade strategy that enhanced anti-tumor immune response in CRPC.

关键词： HnRNP L PD-L1 YY1 Ferroptosis Immune escape Immune checkpoint blockade Anti-PD-1 therapy Castration-resistant prostate cancer

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通贡和好:明朝重建西域秩序的路径选择

中国边疆史地研究 2022年第4期32卷 44-48,49-56,214页

作者：田澍杨涛维西北师范大学历史文化学院兰州市安宁区730070 中国历史研究院田澍工作室

持续半个多世纪的“哈密危机”随着土鲁番的迅速崛起和成化以后明朝的应对失措而愈演愈烈。在钦定“大礼议”之后,明世宗起用熟悉西北边疆事务的王琼,令其全权处理“哈密危机”。王琼认为采取“通贡和好”的措施,重建西域秩序,方能解除... 详细信息

持续半个多世纪的“哈密危机”随着土鲁番的迅速崛起和成化以后明朝的应对失措而愈演愈烈。在钦定“大礼议”之后,明世宗起用熟悉西北边疆事务的王琼,令其全权处理“哈密危机”。王琼认为采取“通贡和好”的措施,重建西域秩序,方能解除来自西域的军事威胁,确保西北边疆的安全与稳定。在明世宗的全力支持下,王琼的主张得以实现,“通贡和好”成为明朝中央与西域地方各政治体交往的主旋律,西北边疆治理从此进入新的时代。

关键词：土鲁番 “哈密危机” 闭关绝贡通贡和好

Cascade biocatalysis for production of enantiopure(S)-2-hydroxybutyric acid using recombinant Escherichia coli with a tunable multi-enzyme-coordinate expression system

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Systems Microbiology and Biomanufacturing 2021年第2期1卷 234-244页

作者： Lingzhi Tian Junping Zhou taowei yang Xian Zhang Meijuan Xu Zhiming Rao The Key Laboratory of Industrial Biotechnology Ministry of EducationSchool of BiotechnologyJiangnan UniversityWuxi 214122Jiangsu ProvinceChina

Racemize 2-hydroxybutyric acid is usually synthesized by organic methods and needs additional deracemization to obtain optically pure enantiomers for industrial *** we present a cascade biocatalysis system in Escherichia coli BL21 which employed L-threonine deaminase(TD),NAD-dependent L-lactate dehydrogenase(LDH)and alcohol dehydrogenase(ADH)for producing optically pure(S)-2-hydroxybutyric acid((S)-2-HBA)from bulk chemical *** solve the mismatch in the conversion rate and the consumption rate of intermediate 2-oxobutyric acid(2-OBA)formed in the multi-enzyme catalysis reaction,ribosome binding site regulation strategy was explored to control TD expression levels,achieving an eightfold alteration in the conversion rate of *** the optimized activity ratio of the three enzymes and using ADH for NADH regeneration,the recombinant strain ADH-r53 showed increased production of(S)-2-HBA with the highest titer of 129 g/L and molar yield of 93%within 24 h,which is approximately 1.65 times that of the highest yield reported so ***,(S)-2-HBA could easily be purified by distillation,making it have great potential for industrial ***,our results indicated that constructing a tunable multi-enzyme-coordinate expression system in single cell had great significance in biocatalysis of hydroxyl acids.

关键词： Cascade biocatalysis (S)-2-hydroxybutyric acid Multi-enzyme-coordinate expression system NADH regeneration Ribosome binding site strength

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木质素荧光研究进展

化工进展 2022年第5期41卷 2672-2685页

作者：申琪薛雨源杨涛伟张妍李胜任太原理工大学化学化工学院山西太原030024

木质素是植物细胞壁荧光的主要来源,是一种天然高分子荧光材料,但木质素的荧光机理和调控机制不明确,制约了其荧光特性的高值利用。本文从木质素荧光团化学结构的筛选和木质素荧光团间聚集耦合态的研究两方面出发,系统地综述了木质素荧... 详细信息

木质素是植物细胞壁荧光的主要来源,是一种天然高分子荧光材料,但木质素的荧光机理和调控机制不明确,制约了其荧光特性的高值利用。本文从木质素荧光团化学结构的筛选和木质素荧光团间聚集耦合态的研究两方面出发,系统地综述了木质素荧光的研究现状,并分别对其研究思路和存在的科学问题进行了总结和凝练。分析表明,首先,由于木质素的自吸收效应和荧光淬灭剂的存在,仅从荧光强度和发射波长两方面筛选与真实木质素荧光相近的模型物作为其荧光团的结论存在一定局限性;其次,木质素荧光团间存在相互作用,单独分析木质素荧光团的化学结构意义有限,木质素真实发光基团是这些荧光团间的聚集耦合态;再次,在木质素微结构聚集行为研究和聚集诱导发光理论的基础上,已从宏观层面明确了木质素胶团间和胶团内两种基本聚集行为对其荧光的影响规律和作用机制,今后的研究应完善木质素聚集荧光行为的关联模型,并从微观分子层面深入揭示木质素荧光团间的耦合机制;最后,木质素荧光并非是一个单纯的光物理性质研究,更是一个由木质素化学结构解析、木质素微结构调控、木质素激发态能量转移等多方向交叉形成的综合性课题,揭示木质素荧光机制仍然是一个具有挑战性的工作,进而会对木质素其他方向的研究起到促进作用。

关键词：生物质木质素荧光纳米结构聚集(作用) 功能材料

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Comparative transcriptome analysis reveals metabolic regulation of prodigiosin in Serratia marcescens

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Systems Microbiology and Biomanufacturing 2021年第3期1卷 323-335页

作者： yang Sun Lijun Wang Tolbert Osire Weilai Fu Ganfeng Yi Shang-Tian yang taowei yang Zhiming Rao The Key Laboratory of Industrial Biotechnology School of BiotechnologyJiangnan UniversityMinistry of Education1800 Lihu AvenueWuxiJiangsu 214122P.R.China Fujian Dabeinong Aquatic Sci.&Tech.Co. Ltd.Zhangzhou 363500FujianChina Department of Chemical and Biomolecular Engineering The Ohio State UniversityColumbusOH 43210USA

Prodigiosin is a secondary metabolite mainly produced at 30°C in Serratia marcescens,but it can hardly be synthetized at 37°C or *** this study,we provide insight into the metabolic regulation of prodigiosin synthesis in response to temperature through transcriptome *** analysis of the function of differentially expressed genes suggested that temperature resulted in significant alteration of the metabolic pathways between 30 and 37°***,30°C favored transcriptional expression of the pig gene *** the same time,the carbon flux was redistributed to pathways of pyruvate,proline,serine,especially homoserine,cystathionine,homocysteine,methionine,and s-adenosylmethionine metabolism,all involved in prodigiosin biosynthesis,and was finally increased towards the prodigiosin synthesis pathway in *** at 30°***,results further confirmed increased transcriptional level of five regulators(LuxS,RpoS,Hfq,EepR,CRP),and decreased content of hexS through ***,successful co-overexpression of mmuM and metK,related to homocysteine,methionine,and s-adenosylmethionine metabolism,in the chromosome of JNB5-1(JNB5-1/MK)resulted in increased prodigiosin titer up to 7.57 g/L in JNB5-1/MK at 30°C,which was 41.2%higher than that in *** transcriptome analysis provides further insight into the strain’s response to temperature changes at the transcription level,which is of great significance for improving the production of prodigiosin.

关键词： S.marcescens Prodigiosin Transcriptome Temperature-dependent Metabolic regulation

可持续性VS政治经济学:西方农村生计方法研究进展与启示

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经济地理 2024年第2期44卷 145-155页

作者：后雪峰陶伟华南师范大学地理科学学院广东广州510631 华南师范大学粤港澳大湾区村镇可持续发展研究中心广东广州510631

生计概念因消除农村贫困和促进农村发展而产生,农村生计始终伴随着生计研究并始终是生计研究的中心。农村生计思想和实践起源于西方并经历了多个发展阶段,最典型的是以国家干预为导向的农村援助性生计、以市场为导向的农户能动性生计以... 详细信息

生计概念因消除农村贫困和促进农村发展而产生,农村生计始终伴随着生计研究并始终是生计研究的中心。农村生计思想和实践起源于西方并经历了多个发展阶段,最典型的是以国家干预为导向的农村援助性生计、以市场为导向的农户能动性生计以及基于权利的可持续性生计。西方农村生计思想的不断发展推动了农村生计的概念化和生计方法的兴起,强调行动者能动性的可持续生计方法增强了人们对农村生计的理解和实践;而另一方面,可持续生计方法因过度物质化、层次化和忽视社会结构而饱受批评,从结构、时间和空间对其进行修正已成为农村生计研究的重要方向。政治经济学的生计方法有效规避了可持续生计方法的缺陷,融合了结构和行动双重属性而为构建包容性的农村生计提供了可能。政治经济学的生计方法为我国农村生计研究提供了新的分析视角,对我国当前迈向全面乡村振兴阶段的乡村发展具有重要的现实价值和理论指导意义。

关键词：农村生计可持续生计政治经济学生计方法西方乡村振兴

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基于蛋白表面电荷工程分子改造枯草芽孢杆菌谷氨酸脱氢酶最适催化pH

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应用与环境生物学报 2023年第1期29卷 7-14页

作者：武文慧刘菲王雅玲杨套伟饶志明江南大学生物工程学院工业生物技术教育部重点实验室无锡214122

谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase,GDH)催化L-谷氨酸可逆氧化脱氨生成α-酮戊二酸,为研究其催化特性,在大肠杆菌中克隆表达了枯草芽孢杆菌来源的谷氨酸脱氢酶(BsGDH).酶学特征表明,BsGDH具有氧化和还原双向酶活性且最适催化温度分... 详细信息

谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase,GDH)催化L-谷氨酸可逆氧化脱氨生成α-酮戊二酸,为研究其催化特性,在大肠杆菌中克隆表达了枯草芽孢杆菌来源的谷氨酸脱氢酶(BsGDH).酶学特征表明,BsGDH具有氧化和还原双向酶活性且最适催化温度分别为60℃和65℃,最适催化pH均为弱碱性(分别为pH 8.0和pH 7.5),但在弱碱环境下(pH 7.0-8.0)该酶稳定性较差.为提高BsGDH在催化合成α-酮戊二酸应用中的经济性,基于蛋白表面电荷工程,对该酶进行分子改造,以期将其催化最适pH调至其稳定性较高的中性环境.首先利用ROSETTA软件选择7个突变候选位点,结果发现突变体N16D和K218D催化谷氨酸合成α-酮戊二酸的最适pH由8.0下调至7.0,同时在pH 7.0条件下酶活较野生型分别提高2.9倍和5.4倍,且逆反应还原方向酶活降低.另外,突变体N16D和K218D热稳定性都得到显著改善,50℃下放置3 h后,突变体N16D可以保持54%左右的酶活,K218D保持40%左右的酶活,而野生型酶活此时完全丧失.本研究成功将BsGDH最适催化pH范围下调至其稳定性良好的pH范围.(图10表3参23)

关键词：谷氨酸脱氢酶酶学性质最适pH 表面电荷工程定点突变

大肠杆菌胞内半胱氨酸响应型启动子的筛选表征

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微生物学报 2023年第3期63卷 1204-1216页

作者：刘雪琪傅雅雯李鲁华杨套伟饶志明江南大学生物工程学院工业生物技术教育部重点实验室江苏无锡214122

【目的】半胱氨酸是一种重要的含硫氨基酸,广泛应用于化妆品、药品、食品等行业,微生物发酵法合成半胱氨酸已成为当前研究的热点。基于比较转录组学分析等技术,筛选并表征大肠杆菌(Escherichia coli)胞内对半胱氨酸浓度变化显著响应的... 详细信息

【目的】半胱氨酸是一种重要的含硫氨基酸,广泛应用于化妆品、药品、食品等行业,微生物发酵法合成半胱氨酸已成为当前研究的热点。基于比较转录组学分析等技术,筛选并表征大肠杆菌(Escherichia coli)胞内对半胱氨酸浓度变化显著响应的启动子。【方法】在Escherichia coli W3110培养基中外源添加不同终浓度的半胱氨酸,通过比较转录组学分析筛选转录水平显著响应半胱氨酸浓度变化的基因,融合目标基因的启动子片段与荧光报告基因egfp构建启动子文库,进一步测定不同半胱氨酸浓度条件下,含有不同启动子重组菌的绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)荧光强度。【结果】筛选并挖掘了随着半胱氨酸浓度提高而转录水平显著提升的27个基因,并将基因的潜在启动子片段与荧光报告基因egfp融合构建启动子文库,筛选获得对半胱氨酸变化具备特异性响应的启动子PE2。最后,对PE2启动子−35区间隔区域AAAT进行随机突变,最终获得在1−7 g/L半胱氨酸浓度范围内特异性响应性能显著提高的启动子PE2-33。【结论】本研究筛选表征的启动子PE2-33是半胱氨酸特异性响应型启动子,为构建半胱氨酸特异性生物传感器并用于半胱氨酸高产菌的高通量筛选奠定了基础。

关键词：大肠杆菌半胱氨酸启动子响应型

谷氨酸棒杆菌anti-σ因子CseE及其突变体与σ因子SigE的相互作用分析

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微生物学报 2022年第9期62卷 3542-3557页

作者：上官春雨徐美娟夏博雅杨套伟张显饶志明江南大学生物工程学院工业生物技术教育部重点实验室江苏无锡214122

【目的】谷氨酸棒杆菌是重要的氨基酸生产菌株,本研究针对SigE与ZAS家族蛋白CseE相互作用机制进行探索研究,重点分析CseE突变体影响与SigE结合能力的机制。【方法】本研究选择谷氨酸棒杆菌ATCC 13032来源的SigE和CseE蛋白为研究目标,利... 详细信息

【目的】谷氨酸棒杆菌是重要的氨基酸生产菌株,本研究针对SigE与ZAS家族蛋白CseE相互作用机制进行探索研究,重点分析CseE突变体影响与SigE结合能力的机制。【方法】本研究选择谷氨酸棒杆菌ATCC 13032来源的SigE和CseE蛋白为研究目标,利用遗传学方法获得过表达的重组谷氨酸棒杆菌,通过RT-qPCR研究SigE调控sigE和cseE的转录情况。同时,利用ITC和His pull-down实验验证ZAS家族的CseE蛋白与Zn^(2+)及SigE的结合情况。之后对CseE蛋白进行功能域分析、多序列比对,研究功能域关键氨基酸位点对SigE结合能力的影响。其次对SigE和CseE蛋白进行分子对接和动力学模拟,分析关键氨基酸影响其结合的机制。【结果】谷氨酸棒杆菌SigE调控基因sigE和cseE的转录并且其活性受CseE蛋白控制。CseE蛋白为ZAS家族蛋白,具有Zn^(2+)结合能力。CseE_(His83A)、CseE_(cys87A)和CseE_(cys90A)突变体不会影响与SigE的结合能力,而CseE_(C87A-C90A)和CseE_(His83A-C87A-C90A)突变体与SigE的结合能力略有下降。分子动力学模拟发现SigE-CseE_(C87A-C90A)和SigE-CseE_(His83A-C87A-C90A)之间的结合能量为−17.23 kcal/mol和−14.06 kcal/mol,分别比未突变体系结合能量降低22.8%及36.9%。【结论】谷氨酸棒杆菌SigE通过聚集RNA聚合酶来调控基因sigE和cseE的表达。CseE蛋白属于ZAS家族,具有Zn^(2+)结合能力同时通过与SigE蛋白互作来抑制SigE活性。CseE_(C87A-C90A)及CseE_(His83A-C87A-C90A)突变体能影响与SigE结合的能力,减弱对SigE活性的控制。本研究产生的三维结构和确定的氨基酸关键位点为后续探索谷氨酸棒杆菌SigE和CseE响应环境压力机制提供了理论基础。

关键词： SigE CseE anti-σ因子 ZAS家族谷氨酸棒杆菌