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Synergistic activation of AMPK by AdipoR1/2 agonist and inhibitor of EDPs-EBP interaction recover NAFLD through enhancing mitochondrial function in mice

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第2期13卷 542-558页

作者： Nazi Song Hongjiao Xu Shuohan Wu Suijia Luo Jingyao Xu Qian Zhao Rui Wang Xianxing Jiang School of Pharmaceutical Sciences Sun Yat-sen UniversityGuangzhou 511400China State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines Institute of Materia MedicaChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeBeijing 100050China School of Life Sciences Key Laboratory of Preclinical Study for New Drugs of Gansu ProvinceSchool of Basic Medical Sciences&Research Unit of Peptide ScienceLanzhou UniversityLanzhou 730000China Shenzhen Turier Biotech.Co. Ltd.Shenzhen 518118China

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD),especially nonalcoholic steatohepatitis(NASH),is a common hepatic manifestation of metabolic syndrome.However,there are no effective therapy to treat this devastating disease.Accumulating evidence suggests that the generation of elastin-derived peptides(EDPs)and the inhibition of adiponectin receptors(Adipo R)1/2 plays essential roles in hepatic lipid metabolism and liver fibrosis.We recently reported that the AdipoR1/2 dual agonist JT003 significantly degraded the extracellular matrix(ECM)and ameliorated liver fibrosis.However,the degradation of the ECM lead to the generation of EDPs,which could further alter liver homeostasis negatively.Thus,in this study,we successfully combined AdipoR1/2 agonist JT003 with V14,which acted as an inhibitor of EDPs-EBP interaction to overcome the defect of ECM degradation.We found that combination of JT003 and V14 possessed excellent synergistic benefits on ameliorating NASH and liver fibrosis than either alone since they compensate the shortage of each other.These effects are induced by the enhancement of the mitochondrial antioxidant capacity,mitophagy,and mitochondrial biogenesis via AMPK pathway.Furthermore,specific suppression of AMPK could block the effects of the combination of JT003 and V14 on reduced oxidative stress,increased mitophagy and mitochondrial biogenesis.These positive results suggested that this administration of combination of AdipoR1/2 dual agonist and inhibitor of EDPs-EBP interaction can be recommended alternatively for an effective and promising therapeutic strategy for the treatment of NAFLD and NASH related fibrosis.

关键词： NASH Liver fibrosis Combination therapy Mitochondrial function Mitophagy Mitochondrial biogenesis AMPK EDPs AdipoR1/2 agonist

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Design of a highly potent GLP-1R and GCGR dual-agonist for recovering hepatic fibrosis

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第5期12卷 2443-2461页

作者： Nazi Song Hongjiao Xu Jiahua Liu Qian Zhao Hui Chen Zhibin Yan Runling Yang Zhiteng Luo Qi Liu Jianmei Ouyang Shuohan Wu Suijia Luo Shuyin Ye Runfeng Lin Xi Sun Junqiu Xie Tian Lan Zhongdao wu Rui Wang Xianxing Jiang School of Pharmaceutical Sciences Guangdong Provincial Key Laboratory of Chiral Molecule and Drug DiscoverySun Yat-sen UniversityGuangzhou 510006China Department of Parasitology of Zhongshan School of Medicine Sun Yat-sen UniversityGuangzhou 510006China Key Laboratory of Tropical Disease Control Ministry of EducationSun Yat-sen UniversityGuangzhou 510006China Provincial Engineering Technology Research Center for Biological Vector Control Sun Yat-sen UniversityGuangzhou 510006China Research Unit of Peptide Science Chinese Academy of Medical SciencesLanzhou 730000China Key Laboratory of Preclinical Study for New Drugs of Gansu Province School of Basic Medical SciencesLanzhou UniversityLanzhou 730000China Shenzhen Turier Biotech.Co. Ltd.Shenzhen 518118China Guangdong Pharmaceutical University Guangzhou 510006China

Currently, there is still no effective curative treatment for the development of late-stage liver fibrosis. Here, we have illustrated that TB001, a dual glucagon-like peptide-1 receptor/glucagon receptor(GLP-1 R/GCGR) agonist with higher affinity towards GCGR, could retard the progression of liver fibrosis in various rodent models, with remarkable potency, selectivity, extended half-life and low toxicity. Four types of liver fibrosis animal models which were induced by CCl_(4), a-naphthyl-isothiocyanate(ANIT), bile duct ligation(BDL) and Schistosoma japonicum were used in our study. We found that TB001 treatment dose-dependently significantly attenuated liver injury and collagen accumulation in these animal models. In addition to decreased levels of extracellular matrix(ECM) accumulation during hepatic injury, activation of hepatic stellate cells was also inhibited via suppression of TGF-β expression as well as downstream Smad signaling pathways particularly in CCl_(4)-and S. japonicum-induced liver fibrosis. Moreover, TB001 attenuated liver fibrosis through blocking downstream activation of proinflammatory nuclear factor kappa B/NF-kappa-B inhibitor alpha(NFκB/IKBa) pathways as well as cJun N-terminal kinase(JNK)-dependent induction of hepatocyte apoptosis. Furthermore, GLP-1 R and/or GCGR knock-down results represented GCGR played an important role in ameliorating CCl_(4)-induced hepatic fibrosis. Therefore, TB001 can be used as a promising therapeutic candidate for the treatment of multiple causes of hepatic fibrosis demonstrated by our extensive pre-clinical evaluation of TB001.

关键词： GLP-1R GCGR Liver fibrosis Inflammation Apoptosis Candidate peptides

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从《大医精诚谈》中医药文化的育人功能

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中国中医药现代远程教育 2023年第18期21卷 171-174页

作者：吴铄涵福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350001

中华文化源远流长、博大精深,中医药文化作为中华文化的重要组成部分,在与中华文化一脉相承的基础上,又保持着自身的特点和优势。由古至今,中医药文化在中华文化发展中发挥着不可磨灭的关键作用。文章从中医药文化与中华文化的关系入手... 详细信息

中华文化源远流长、博大精深,中医药文化作为中华文化的重要组成部分,在与中华文化一脉相承的基础上,又保持着自身的特点和优势。由古至今,中医药文化在中华文化发展中发挥着不可磨灭的关键作用。文章从中医药文化与中华文化的关系入手,结合孙思邈的《大医精诚》,挖掘出中医药文化具有的四大育人功能,同时探索中医药文化育人功能的实现途径,以期传承与创新中医药文化,同时提高中医药文化在育人实践中的影响力。

关键词：中医药文化育人功能《大医精诚》

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基于理想解法的区域创新环境评价研究

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西安电子科技大学学报（社会科学版） 2019年第2期29卷 36-47页

作者：吴铄涵李美娟福州大学经济与管理学院

基于理想解法的动态评价方法有助于客观、全面地评价区域创新环境的发展情况、总体水平和变化情况。建立区域创新环境评价指标体系,利用基于理想解法的动态评价方法对中国29个省市的区域创新环境进行评价和比较分析。结果表明:总体而言... 详细信息

基于理想解法的动态评价方法有助于客观、全面地评价区域创新环境的发展情况、总体水平和变化情况。建立区域创新环境评价指标体系,利用基于理想解法的动态评价方法对中国29个省市的区域创新环境进行评价和比较分析。结果表明:总体而言,东部地区的区域创新环境水平比东北地区、中部地区和西部地区强且稳定。各地区特别是东北地区、中部地区和西部地区形成了具有代表性的区域创新中心。

关键词：区域创新环境理想解法动态评价方法

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Fe-Mn/Al_2O_3催化剂低温NH_3选择性催化还原NO的性能（英文）

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Chinese Journal of Catalysis 2016年第8期37卷 1314-1323页

作者：王晓波伍士国邹伟欣虞硕涵归柯庭董林南京大学化学化工学院介观化学教育部重点实验室江苏南京210093 南京大学现代分析中心江苏省机动车尾气污染控制重点实验室江苏南京210093 东南大学能源与环境学院能源热转换及其过程测控教育部重点实验室江苏南京210096

本文制备了一系列Fe-Mn/Al_2O_3催化剂,并在固定床上考察了其NH_3低温选择性催化还原NO的性能.首先考察了不同Fe负载量制备的催化剂的脱硝性能,优选出最佳的Fe负载量;在此基础上,研究了Mn负载量对催化剂脱硝效率的影响;最后,对优选催化... 详细信息

本文制备了一系列Fe-Mn/Al_2O_3催化剂,并在固定床上考察了其NH_3低温选择性催化还原NO的性能.首先考察了不同Fe负载量制备的催化剂的脱硝性能,优选出最佳的Fe负载量;在此基础上,研究了Mn负载量对催化剂脱硝效率的影响;最后,对优选催化剂的抗H_2O和抗SO_2性能进行了实验研究;同时,对催化剂由于SO_2所造成的失活机制进行了考察.采用N_2吸附-脱附、X射线衍射、透射电镜、能量弥散X射线谱、程序升温还原、程序升温脱附、X射线光电子能谱、热重和傅里叶变换红外光谱等方法对催化剂进行了表征.结果表明,最佳的Fe和Mn负载量均为8%,所制的8Fe-8Mn/Al_2O_3催化剂在150°C的脱硝效率可达近99%;同时,在整个低温测试区间(90–210°C)的脱硝效率均超过了92.6%.Fe在催化剂表面主要以Fe^(3+)形态存在,而Mn主要包括Mn^(4+)和Mn^(3+);Mn的添加提高了Fe在催化剂表面的积累,促进了催化剂比表面积增大和活性物种分散,改善了催化剂氧化还原性能和对NH_3的吸附能力.催化剂的高活性主要是由于其具有较大的比表面积、高度分散的活性物种、增加的还原特性和表面酸性、较低的结合能、较高的Mn^(4+)/Mn^(3+)和增强的表面吸附氧.此外,8Fe-8Mn/Al_2O_3的催化性能受H_2O和SO_2影响较小,抗H_2O和SO_2能力较强.同时,反应温度对催化剂的抗硫性有重要影响,在较低的反应温度下,催化剂抗硫性更好;SO_2造成催化剂活性降低主要是由于催化剂表面硫酸盐物种的生成.一方面,表面硫酸铵盐的生成造成催化剂孔道堵塞和比表面积降低,减少了反应中的气固接触从而导致活性降低;另一方面,催化剂表面的活性物种被硫酸化,造成反应中的有效活性位减少,从而降低了催化剂活性.

关键词：一氧化氮低温选择性催化还原铁-锰催化剂 X射线光电子能谱二氧化硫傅里叶变换红外光谱

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塑料挤出机下料防堵装置设计

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橡塑技术与装备 2021年第18期47卷 49-52页

作者：张友新孙丽华盛明荣殷铄涵吴江东江苏诺贝尔塑业有限公司江苏苏州832000

挤出机的下料是靠物料的自身重力加入到挤出机的,由于料斗一般是直径逐渐减小的,在下料口处易导致物料堆积,压实,出现"架桥"不下料现象。为了更好地满足挤出机的正常下料,在下料斗的中部设计了强制捣料和搅拌防堵装置,解决了物料在下料... 详细信息

挤出机的下料是靠物料的自身重力加入到挤出机的,由于料斗一般是直径逐渐减小的,在下料口处易导致物料堆积,压实,出现"架桥"不下料现象。为了更好地满足挤出机的正常下料,在下料斗的中部设计了强制捣料和搅拌防堵装置,解决了物料在下料时的分层,混合不均和"架桥"现象,实践证明,该防堵装置的设计,能够适应各种体积和形状的塑料原料而满足挤出机的下料要求,并提高塑料挤出机的生产效率。

关键词：料斗捣料搅拌混合防堵装置

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免疫功能正常的HBV cccDNA小鼠模型用于苦参碱和青蒿素抑制HBV的药效评价

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实验动物与比较医学 2021年第2期41卷 108-115,130页

作者：伍悦吕小琴刘阳向霞赵中华徐如青潘朔寒何明忠张华堂赖国旗重庆医科大学附属第二医院重庆400010 重庆医科大学实验动物中心重庆400016 泸县第二中学泸州646106 重庆市科学技术研究院重庆401123

目的应用免疫功能正常的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)小鼠模型评价中药苦参碱和青蒿素的作用效果,同时为模型应用奠定基础.方法体外合成HBV共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),通过尾静脉高压注入8~10... 详细信息

目的应用免疫功能正常的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)小鼠模型评价中药苦参碱和青蒿素的作用效果,同时为模型应用奠定基础.方法体外合成HBV共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),通过尾静脉高压注入8~10周龄的雄性CBA/CaJ小鼠体内,然后分别在急性感染期和慢性感染期腹腔注射苦参碱或青蒿素.定量PCR法检测小鼠血清及肝组织中HBV DNA和cccDNA含量,酶联免疫吸附法检测血清中HBV表面抗原(HBV surface antigen,HBsAg)的含量,免疫组织化学法检测肝组织中HBsAg和HBV核心抗原(HBV core antigen,HBcAg)的表达.结果在HBV急性感染期,注射苦参碱和青蒿素第4周即能够明显抑制小鼠血清中HBsAg的分泌(均P0.05),但是血清中HBsAg相对降低水平(△HBsAg)明显大于生理盐水对照组(均P0.05);另外,苦参碱对肝组织中HBcAg的作用不明显(P>0.05),而青蒿素对HBcAg有明显的抑制作用(P<0.05).结论免疫功能正常的HBV cccDNA小鼠模型能够用于治疗急性期和慢性期乙型肝炎的药物疗效评价.

关键词：乙型肝炎病毒慢性感染药效评价苦参碱青蒿素 CBA/CaJ小鼠

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