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Activation of AMPK-ERRα axis for treating nonalcoholic steatohepatitis(NASH)

Activation of AMPK-ERRα axis for treating nonalcoholic stea...

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第十一届全国化学生物学学术会议

作者： Liang Dai Zhiqi Feng Kaiwen Hu Liu Liu rili zha Haobin Li Luzhe Qin Yalong Cheng 孙宏斌 Jiangsu Key Laboratory of Drug Discovery for Metabolic Disease China Pharmaceutical University 中国药科大学

The major pathological characteristics of NASH are hepatosteatosis,inflammation and fibrosis that could lead to cirrhosis and liver cancer.Currently,therapeutic options for NASH are very limited.AMP-activated protein kinase(AMPK) is a key sensor of energy metabolism and stress stimulation.Although genetic or pharmacological activation of AMPK improves non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) ,efficacy and mechanistic studies on AMPK activation as a therapeutic approach to NASH still remain unsettled.In this study,we found that pan-AMPK activator MK-8722 improved hepatosteatosis,hepatic inflammation and fibrosis in high-fat high-sugar diet(HFHSD)-induced NASH mice.Moreover,MK-8722 improved liver fibrosis in bile duct ligated(BDL) mice.Notably,estrogen related receptor a(ERRα) was downregulated in mouse liver with acute or chronic inflammation,and overexpression of ERRα improved accumulation of liver fat,inflammation and fibrosis in HFHSD-induced NASH mice.More importantly,MK-8722 could upregulate protein levels of ERRα,and its efficacy on HFHSD-induced NASH was significantly decreased in ERRα-knockdown mice.This finding indicates that AMPK activation exerts promising efficacy on NASH,at least in part,through upregulation of ERRα.As pan-AMPK activator MK-8722 could induce cardiac hypertrophy ,development of potent and safer AMPK activators is highly desirable.In this regard,about 300 derivatives of pentacyclic triterpenes have been synthesized and evaluated as a new type of AMPK activators that hold promise as therapeutic agents against NASH and other metabolic disease.

关键词： AMPK ERRα NASH MK-8722 pentαcyclic triterpene

来源： cnki会议评论

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