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Site-directed deuteration of dronedarone preserves cytochrome P4502J2 activity and mitigates its cardiac adverse effects in canine arrhythmic hearts

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第10期12卷 3905-3923页

作者： Aneesh V.Karkhanis Gopalakrishnan Venkatesan Ryuichi Kambayashi Jacqueline Wen Hui Leow Marcus Qingrui Han Hiroko Izumi-Nakaseko Ai Goto Jeremy Kah Sheng Pang Boon Seng Soh pipin kojodjojo Atsushi Sugiyama Eric Chun Yong Chan Department of Pharmacy Faculty of ScienceNational University of SingaporeSingapore 117543Singapore Department of Pharmacology Faculty of MedicineToho UniversityTokyo 143-8540Japan Institute of Molecular and Cell Biology Agency for ScienceTechnology and ResearchSingapore 138673Singapore Department of Biological Sciences Faculty of ScienceNational University of SingaporeSingapore 117558Singapore Department of Medicine Yong Loo Lin School of MedicineNational University of SingaporeSingapore 119228Singapore

Cytochrome P4502J2(CYP2J2)metabolizes arachidonic acid(AA)to cardioprotective epoxyeicosatrienoic acids(EETs).Dronedarone,an antiarrhythmic drug prescribed for treatment of atrial fibrillation(AF)induces cardiac adverse effects(AEs)with poorly understood *** previously demonstrated that dronedarone inactivates CYP2J2 potently and irreversibly,disrupts AA-EET pathway leading to cardiac mitochondrial toxicity rescuable via EET *** this study,we investigated if mitigation of CYP2J2 inhibition prevents dronedarone-induced cardiac *** first synthesized a deuterated analogue of dronedarone(termed poyendarone)and demonstrated that it neither inactivates CYP2J2,disrupts AA-EETs metabolism nor causes cardiac mitochondrial toxicity in *** patch-clamp experiments demonstrated that pharmacoelectrophysiology of dronedarone is unaffected by ***,we show that dronedarone treatment or CYP2J2 knockdown in spontaneously beating cardiomyocytes indicative of depleted CYP2J2 activity exacerbates beat-to-beat(BTB)variability reflective of proarrhythmic *** contrast,poyendarone treatment yields significantly lower BTB variability compared to dronedarone in cardiomyocytes indicative of preserved CYP2J2 ***,poyendarone and dronedarone display similar antiarrhythmic properties in the canine model of persistent AF,while poyendarone substantially reduces beat-to-beat variability of repolarization duration suggestive of diminished proarrhythmic *** findings prove that deuteration of dronedarone prevents CYP2J2 inactivation and mitigates dronedarone-induced cardiac AEs.

关键词： Arachidonic acid Atrial fibrillation CYP2J2 Drug-induced proarrhythmia Epoxyeicosatrienoic acids Mechanism-based inactivation Dronedarone

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京津冀与环渤海经济区的耦合发展——兼论“点轴-群区”发展模式

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开放导报 2022年第3期 7-17页

作者：肖金成张燕公丕萍中国区域科学协会习近平经济思想研究中心研究四部国家发展和改革委员会国土开发与地区经济研究所北京100038

京津冀和环渤海经济区在全国发展大局中占据重要地位,提升京津冀发展能级带动环渤海经济区高质量发展,对于促进区域协调发展、加快构建新发展格局具有深远意义。梳理区域发展的理论逻辑、实践逻辑,探索构建区域“点轴—群区”耦合发展模... 详细信息

京津冀和环渤海经济区在全国发展大局中占据重要地位,提升京津冀发展能级带动环渤海经济区高质量发展,对于促进区域协调发展、加快构建新发展格局具有深远意义。梳理区域发展的理论逻辑、实践逻辑,探索构建区域“点轴—群区”耦合发展模式,对京津冀与环渤海经济区耦合发展的现状、问题及合作重点进行了剖析,可以发现,当前应在增强京津两市龙头引领功能的基础上,加快提升京津冀世界级城市群的国际竞争力和世界影响力,夯实五大发展轴带支撑功能,引领环渤海经济区重点领域合作向纵深推进,加快构建以北京和天津为中心引领京津冀城市群发展、以京津冀城市群高质量发展带动环渤海经济区深度合作的区域发展新格局。

关键词：区域发展京津冀环渤海 “点轴—群区”耦合

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