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2014线粒体毒性与基于毒性通路的安全性评价新策略学术...

作者： paul carmichael Safety and Environmental Assurance Centre（SEAC） Unilever ColworthUK

＜正＞Development of novel ingredients that can provide new functional benefits is the life blood of several industries,including the pharmaceutical and consumer product *** is essential however that robust scientific approaches are used to assure the safety of these new ingredients for the patients and consumers who will use them,the workers who manufacture them,and the environment into which

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Toxicity testing in the 21st century:taking a pathway-led approach

Toxicity testing in the 21st century:taking a pathway-led ap...

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者： paul L carmichael Unilever R&D Safety & Environmental Assurance Centre

In 2007,the US National Research Council’s publication ’Toxicity Testing in the Twenty-First Century(7721 C):A Vision and a Strategy’(Krewski et al 2010) outlined an approach to safety assessment that ’could transform toxicity testing from a system based on whole-animal testing to one founded primarily on in vitro methods that evaluate changes in biologic processes using cells,cell lines,or cellular components, preferably of human origin’.At the core of this vision is an understanding of key biological pathways(termed ’toxicity pathways’ in the original report)which,if sufficiently perturbed by a chemical,would result in an adverse outcome for the exposed human/*** recently, this concept of pathways-based approaches to risk assessment has been built upon by the description of ’Adverse Outcome Pathways’ (AOPs).Each AOP begins with a Molecular Initiating Event(MIE) in which the chemical interacts with a biological target leading to a sequence of events across different levels of biological organisation (Ankley et al,2010).The OECD has begun to formalize the use of this framework based on AOPs to capture and peer review the mechanistic understanding of specific toxic effects for the evaluation of non-animal methods(OECD, 2011).Our goal has been to take the above strategy and vision from the conceptual,to the practical;developing the necessary steps to use the TT21C/AOP foresight as the basis for the safety assessment of new ingredients in consumer products,without animal ***,members of a work-team in the Transatlantic Think Tank of Toxicology(t) produced a workflow on how to implement TT21C for a given ingredient (Blaauboer et al ATLA in preparation).The workflow begins with the chemical of concern and some initial assessment of the route of,and the extent of ***,the toxicity pathways of relevance must be identified for that particular *** will require a combination of both in vitro high-throughput screening(HTS) for pathwa

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乙醛染毒TK6细胞引起p53等反映DNA损伤的生物标志物变化

乙醛染毒TK6细胞引起p53等反映DNA损伤的生物标志物变化

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：周学贤 Penny JONES Sarah L COOPER paul FOWLER paul carmichael 郝卫东北京大学医学部公共卫生学院毒理学系食品安全研究与评价北京市重点实验室 Unilever Safety & Environmental Assurance CentreColworth Science ParkShambrookBedfordshireUK

目的评价乙醛染毒TK6细胞后,细胞中DNA损伤生物标志物的表达情况,为p53等在DNA损伤蓄积和修复中的干扰作用提供证据支持。方法乙醛染毒TK6细胞(p53野生型的人类淋巴母细胞)20min,2h和12h后,采用高通量的流式细胞术检测细胞内肿瘤抑制蛋...

目的评价乙醛染毒TK6细胞后,细胞中DNA损伤生物标志物的表达情况,为p53等在DNA损伤蓄积和修复中的干扰作用提供证据支持。方法乙醛染毒TK6细胞(p53野生型的人类淋巴母细胞)20min,2h和12h后,采用高通量的流式细胞术检测细胞内肿瘤抑制蛋白total-p53、磷酸化p53(p-p53)以及磷酸化组蛋白(γ-H2AX)的细胞表达比例和细胞表达强度(平均荧光强度)。结果阳性对照物依托泊苷染毒TK6细胞12h可以引起三种标志物总p53,p-p53以及p-H2AX的细胞表达比例和表达强度的明显增多(P<0.5)。乙醛染毒TK6细胞12h后,γ-H2AX的细胞表达水平在15及20 mol·L的浓度显著增高(P<0.5),p-p53的细胞表达比例在0.5～7.5 mol·L浓度范围内呈现剂量依赖的升高趋势。与对照组相比,在2.5,5,7.5,10和20 mol·L的浓度下,p-p53的细胞表达比例显著增加(P<0.5)。总p53的细胞表达比例趋势与p-p53相似,但与对照组相比,未见显著增加。20 min染毒时间的试验结果显示,三种生物标志物未见清晰的变化趋势;2 h作用时间的试验结果显示,在7.5,15和20 mmol·ml浓度下,to-tal-p53和p-p53的细胞表达比例较对照组显著增加。而γ-H2AX细胞表达水平未见明显改变。结论乙醛染毒TK6细胞12h可以诱导p-p53的细胞表达比例增高、γ-H2AX的细胞表达水平增高,以及总p53细胞表达比例轻微升高。乙醛暴露于TK6细胞20 min不足以诱导反映DNA损伤的p53等生物标志物的显著变化。p-p53比γ-H2AX在检测乙醛诱导的DNA损伤方面更加敏感。

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信达思:塑造财务领导力

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新理财（公司理财） 2015年第1期 83-84页

作者： paul carmichael Peter C.Brewer

为塑造会计人员的财务领导力,美国信达思公司建立了一个四步骤的＂领导力循环＂框架。本文将介绍美国信达思公司（Cintas）租赁分部的财务部所采用的战略,帮助财务人员发展领导能力。信达思公司为近80万家企业提供工作制服、门垫、卫生... 详细信息

为塑造会计人员的财务领导力,美国信达思公司建立了一个四步骤的＂领导力循环＂框架。本文将介绍美国信达思公司（Cintas）租赁分部的财务部所采用的战略,帮助财务人员发展领导能力。信达思公司为近80万家企业提供工作制服、门垫、卫生间用品、促销产品、急救与安全防护产品、防火设施,以及文件管理服务。2009财务年度,公司实现销售收入38亿美元。

关键词：领导力财务部安全防护产品会计人员领导能力财务人员防火设施文件管理

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p53和γ-H2AX作为乙醛引起DNA损伤早期生物标记物的实验研究

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癌变．畸变．突变 2014年第2期26卷 81-87,93页

作者：周学贤 Penny Jones paul carmichael 郝卫东北京大学公共卫生学院毒理学系食品安全毒理学研究与评价北京市重点实验室英国联合利华安全与环境保障中心

目的：评价乙醛染毒p53野生型人类淋巴母细胞（TK6）后，细胞中DNA损伤标记物p53、γ-H2AX的表达变化，并与彗星试验中的DNA链断裂指标进行敏感性比较，探讨p53和γ-H2AX作为乙醛引起DNA损伤的早期生物标记物的可能。方法：乙醛在0.5～2... 详细信息

目的：评价乙醛染毒p53野生型人类淋巴母细胞（TK6）后，细胞中DNA损伤标记物p53、γ-H2AX的表达变化，并与彗星试验中的DNA链断裂指标进行敏感性比较，探讨p53和γ-H2AX作为乙醛引起DNA损伤的早期生物标记物的可能。方法：乙醛在0.5～20 mmol/L的浓度范围分别染毒TK6细胞20 min、2和12 h后，采用高通量的流式细胞术检测肿瘤抑制蛋白total-p53、磷酸化p53（p-p53）以及磷酸化组蛋白（γ-H2AX）的细胞表达率和表达强度（平均荧光强度）；同时采用碱性彗星试验检测乙醛引起的DNA链断裂指标（细胞拖尾率、尾长、尾部DNA百分含量以及尾矩）的变化。结果：乙醛染毒TK6细胞12 h后，γ-H2AX的表达强度在15及20 mmol/L浓度下显著升高（P〈0.05），p-p53的细胞表达率在0.5～7.5 mmol/L浓度范围内呈现剂量依赖的升高趋势，total-p53的细胞表达率趋势与p-p53相似，但与阴性对照组相比，差异无统计学意义。彗星试验中，细胞拖尾率、尾长、尾部DNA百分含量以及尾矩在5.0～12.5 mmol/L浓度范围内均增加，并呈现剂量依赖性。染毒2 h后，与阴性对照组相比，total-p53和p-p53的细胞表达率在15和20 mmol/L浓度下显著升高（P均〈0.05），细胞拖尾率、尾部DNA百分含量以及尾矩在20 mmol/L浓度升高（P均〈0.05）。染毒20 min后，3种生物标志物均未见清晰的变化趋势，4种DNA链断裂指标均未见显著变化（P均＞0.05）。结论：乙醛染毒TK6细胞12 h可诱导p-p53细胞表达率升高、γ-H2AX细胞表达强度升高、total-p53细胞表达率轻微升高，以及细胞拖尾率、尾长、尾部DNA百分含量、尾矩的升高。p-p53比γ-H2AX和DNA链断裂指标在检测乙醛诱导的DNA损伤方面更加敏感。

关键词：乙醛 DNA损伤 p53 γ-H2AX 彗星试验

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PGC-1α在多柔比星心肌细胞线粒体毒性中的机制

PGC-1α在多柔比星心肌细胞线粒体毒性中的机制

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：袁海涛郭家彬张廷芬侯明月赵君 LI Jin paul carmichael 彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心 Unilever safety and environmental assurance centre

目的多柔比星（DOX）是临床上最为常用的广谱、高效抗肿瘤药物之一,但其明显的心脏毒性严重限制了它的临床应用。DOX的心脏毒性机制至今仍不清楚,目前认为DOX心脏毒性主要是由与其代谢过程中产生大量的活性氧自由基（ROS）有关。心肌线...

目的多柔比星（DOX）是临床上最为常用的广谱、高效抗肿瘤药物之一,但其明显的心脏毒性严重限制了它的临床应用。DOX的心脏毒性机制至今仍不清楚,目前认为DOX心脏毒性主要是由与其代谢过程中产生大量的活性氧自由基（ROS）有关。心肌线粒体是DOX心脏毒性作用的主要靶标之一。近年来研究提示,DOX诱导的心肌损伤与线粒体生成破坏及线粒体功能紊乱密切相关。过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子（PGC）家族蛋白是调节线粒体新生的核蛋白管家调节子,其中PGC-1α可能是最关键的因子,但PGC-1α是否参与了DOX心肌细胞线粒体毒性中的作用尚不清楚。本研究旨在阐明PGC-1α在DOX心肌细胞线粒体毒性中的作用及可能机制。方法选用人源心肌细胞系AC16细胞为模型,应用MTT法检测DOX的细胞毒性,采用高通量筛选从线粒体密度、线粒体氧化应激（MnSOD）两方面检测DOX的线粒体毒性,采用Western blot检测DOX对线粒体新生相关蛋白（PGC-1α,NRF-1）表达的影响。结果 MTT法显示DOX对AC16细胞的半数抑制浓度为5uM,高通量筛选和Western Blot结果表明DOX在低剂量可引起AC16细胞线粒体密度增加,MnSOD表达增加,线粒体新生相关蛋白（PGC-1α和NRF-1）表达增加,在高剂量可引起细胞线粒体密度降低,MnSOD表达减少,线粒体新生相关蛋白（PGC-1α和NRF-1）表达减少。同时DOX可引起线粒体ATP生成呈剂量依赖性下降。敲除PGC-1α后,DOX对AC16细胞的细胞毒性明显加重,线粒体损伤更为严重。结论在较低剂量DOX作用下,可能通过激活PGC-1α增加线粒体新生,对抗DOX的毒性作用;在较高剂量DOX作用下,可抑制PGC-1α的表达,线粒体新生减少,细胞失代偿,进而产生毒性。

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PGC-1α信号通路在对乙酰氨基酚所致肝细胞毒性中的作用

PGC-1α信号通路在对乙酰氨基酚所致肝细胞毒性中的作用

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者：张廷芬袁海涛郭家彬侯明月刘杰赵君 LI Jin paul carmichael 彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心 Unilever safety and environmental assurance centre

目的对乙酰氨基酚(APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药,但是其过量服用可引起严重的肝损伤甚至死亡。线粒体是APAP致肝细胞损伤的重要靶标,PGC-1α介导的线粒体生成有可能在调节APAP肝损伤中发挥重要作用。方法 HepG2细胞给予不同剂量APAP... 详细信息

目的对乙酰氨基酚(APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药,但是其过量服用可引起严重的肝损伤甚至死亡。线粒体是APAP致肝细胞损伤的重要靶标,PGC-1α介导的线粒体生成有可能在调节APAP肝损伤中发挥重要作用。方法 HepG2细胞给予不同剂量APAP(0,0.5,1,2,4和8 mmol·L)处理24 h后,通过检测细胞存活率(MTT法)和LDH的漏出;分别暴露于不同剂量APAP(O,0.5,1,2,4和8 mmol·L)12 h和暴露于APAP 4 mmol·L不同时间(0,6,9,12,36和48 h)后检测细胞内GSH水平;暴露于不同剂量APAP 24 h后,通过检测PGC-1α及下游分子的RNA水平、蛋白水平表达水平证实APAP对PGC-1α信号通路的影响;通过荧光探针MitoSOX检测线粒体中ROS的生成,试剂盒检测ATP合成水平;通过在DNA水平检测线粒体拷贝数,以观察APAP对线粒体生成功能的影响。结果 APAP可剂量依赖性地降低细胞存活率、增加LDH漏出,可产生明显的细胞毒性;GSH水平随剂量和时间的增加呈先递增后递减的趋势,分别在暴露于APAP 12 h后在2 mmol·L为最高值,暴露于APAP 4 mmol·L在9 h时达最高值,以及ROS的生成呈APAP剂量依赖性升高,表明APAP一定程度破坏了细胞的抗氧化系统;PGC-1α,NRF-1和TFAM的mRNA和蛋白表达水平随APAP剂量的增加先升高后降低,其中在mR-NA水平,NRF-1升高的差异最为显著,其次是TFAM,而在蛋白水平,TFAM升高的差异最为显著,其次是PGC-1α,显示APAP对PGC-1α信号通路的表达有一定的影响;ATP合成呈APAP剂量依赖性降低显示APAP抑制了线粒体功能;线粒体的拷贝数随剂量增加先升高后降低,在0.5 mmol·L时达最高值,但仅在暴露于8 mmol·L时线粒体拷贝数低于对照组,提示线粒体的生成也受到APAP的影响。结论 APAP可剂量依赖性地引起肝细胞损伤和线粒体功能改变,这可能与抑制PGC-1α介导的线粒体生成密切相关。

关键词：对乙酰氨基酚肝细胞损伤线粒体功能 PGC-1α 线粒体生成

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Mitochondrial toxicity and new China goals for TT21C/Adverse Outcome Pathways

Mitochondrial toxicity and new China goals for TT21C/Adverse...

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中国毒理学会第六届全国毒理学大会

作者： PENG Shuang-qing GUO Jia-bin YUAN Hai-tao ZHANG Ting-fen HOU Ming-yue ZHAO Jun LI Jin paul carmichael Evaluation and Research Centre for Toxicology Institute of Disease Control and PreventionAcademy of Military Medical Sciences Unilever Safety and Environmental Assurance Centre

＜正＞Mitochondria are major sources of cellular energy and reactive oxygen species （ROS）,playing fundamental roles in regulation of cell survival and death under pathological conditions. Numerous chemicals have shown to significantly induce mitochondrial toxicity in targeted organ such as liver and *** identification of mitochondrial toxicity for chemicals is important for avoiding hazard exposure in human or environment. However,due to the complexity of mitochondrial toxicity which may involve multiple mechanisms,the assessment of mitochondrial toxicity based on animal test is unsatisfactory. The release of Toxicity Testing in the Twenty-First Century:Vision and A Strategy by the US National Research Council brings new perspectives to the strategy and methods on the assessment of chemical-induced mitochondrial *** development of toxicity testing of mitochondrial toxicity is also transforming expensive and lengthy traditional in vivo animal tests to in vitro high-throughput alternative methods with quantitative parameters analysis and mechanistic exploration. Recently,many in vitro alternative methods have been established for accessing chemical-induced mitochondrial toxicity,such as high content screening,mechanism-based toxicity testing（eg, mitochondrial membrane potential,ATP production, oxygen consumption rate,oxidative phosphorylation, and mitochondrial superoxide generation）. In particular,adverse outcome pathway （AOP）for mitochondrial toxicity is highlighted to get a better mechanistic understanding and in vitro to in vivo *** AOP integrates from chemical characterization to molecular initiating event（MIE）and population response.A significant effort has been made by Chinese scientists to establish and develop Chinese TT21C/*** on previous studies in toxicological alternatives,many new projects have been carried out using TT21C strategies to access toxicitv of various chemicals.

关键词： mitochondrial toxicity toxicity testing risk assessment

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高炉效益与长炉龄

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冶金设备 2000年第4期 6-11页

作者： Ian carmichael 保尔沃特(PW)冶金技术公司

保尔沃特公司在设计和提供高炉冷却系统方面有着丰富经验。由铸铁冷却壁变成铜冷却壁,特别是炉腹、炉腰和下部炉身及炉缸 ,被看作是冷却壁冷却的必然发展,是确立15至20年炉龄的重要一环 ,以及对高炉无料钟炉顶系列技术进行了介绍。

关键词：高炉铜冷却壁无料钟炉顶长炉龄高炉效益

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高炉高热负荷区和炉缸区铜壁开发中有限元法应用

高炉高热负荷区和炉缸区铜壁开发中有限元法应用

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2001中国钢铁年会

作者： R.THILL A.POENSGEN I.carmichael 高斌 paul WUTH S.A. LUXEMBOURG 32 rued’ Alsace + + ***/+ + *** paul WUTH S.A. LUXEMBOURG 32 rued’ Alsace + + ***/+ + *** paul WUTH S.A. LUXEMBOURG 32 rued’ Alsace + + ***/+ + ***

＜正＞1 前言高炉的任务是低成本、质量稳定地连续生产铁水。通过长寿和经济的快速大修,可以改善投资成本。而操作成本是高生产率、高效率、较少员工和最优原料成本的结果。采用灵活的炉料供应途径可以降低原料成本。例如,用粉煤代替...

＜正＞1 前言高炉的任务是低成本、质量稳定地连续生产铁水。通过长寿和经济的快速大修,可以改善投资成本。而操作成本是高生产率、高效率、较少员工和最优原料成本的结果。采用灵活的炉料供应途径可以降低原料成本。例如,用粉煤代替高成本的焦炭。冷却系统在追求成本效益中起一定作用。冷却系统,即冷却环路,冷却器和耐火材料的作用,是保持反应器工作状况良好和最大限度减少过程波动。

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