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AAV mediated carboxyl terminus of Hsp70 interacting protein overexpression mitigates the cognitive and pathological phenotypes of APP/PS1 mice

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Neural Regeneration Research 2025年第1期20卷 253-264页

作者： Zhengwei Hu Jing Yang Shuo Zhang Mengjie Li Chunyan Zuo Chengyuan Mao Zhongxian Zhang mibo tang Changhe Shi Yuming Xu Department of Neurology The First Affiliated Hospital of Zhengzhou UniversityZhengzhou UniversityZhengzhouHenan ProvinceChina Academy of Medical Sciences of Zhengzhou University ZhengzhouHenan ProvinceChina NHC Key Laboratory of Prevention and treatment of Cerebrovascular Diseases The First Affiliated Hospital of Zhengzhou UniversityZhengzhou UniversityZhengzhouHenan ProvinceChina Henan Key Laboratory of Cerebrovascular Diseases The First Affiliated Hospital of Zhengzhou UniversityZhengzhou UniversityZhengzhouHenan ProvinceChina Institute of Neuroscience Zhengzhou UniversityZhengzhouHenan ProvinceChina Sino-British Research Centre for Molecular Oncology National Centre for International Research in Cell and Gene TherapySchool of Basic Medical SciencesAcademy of Medical SciencesZhengzhou UniversityZhengzhouHenan ProvinceChina Department of Gerontology The First Affiliated Hospital of Zhengzhou UniversityZhengzhou UniversityZhengzhouHenan ProvinceChina

The E3 ubiquitin ligase,carboxyl terminus of heat shock protein 70(Hsp70)interacting protein(CHIP),also functions as a co-chaperone and plays a crucial role in the protein quality control *** this study,we aimed to investigate the neuroprotective effect of overexpressed CHIP on Alzheimer’s *** used an adeno-associated virus vector that can cross the blood-brain barrier to mediate CHIP overexpression in APP/PS1 mouse *** overexpression significantly ameliorated the performance of APP/PS1 mice in the Morris water maze and nest building tests,reduced amyloid-βplaques,and decreased the expression of both amyloid-βand phosphorylated *** also alleviated the concentration of microglia and astrocytes around *** APP/PS1 mice of a younger age,CHIP overexpression promoted an increase in ADAM10 expression and inhibitedβ-site APP cleaving enzyme 1,insulin degrading enzyme,and neprilysin *** of HSP70 and HSP40,which have functional relevance to CHIP,were also *** nuclei transcriptome sequencing in the hippocampus of CHIP overexpressed mice showed that the lysosomal pathway and oligodendrocyte-related biological processes were up-regulated,which may also reflect a potential mechanism for the neuroprotective effect of *** research shows that CHIP effectively reduces the behavior and pathological manifestations of APP/PS1 ***,overexpression of CHIP could be a beneficial approach for the treatment of Alzheimer’s disease.

关键词： adeno-associated virus Alzheimer’s disease APP/PS1 mice carboxyl terminus of Hsp70 interacting protein gene therapy

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突变型NOTCH3（R90C）对少突胶质系细胞HS683增殖的影响及相关分子机制

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中华神经医学杂志 2016年第6期15卷 569-574页

作者：唐秘博史长河宋波李玉生杨婷毛澄源许予明郑州大学第一附属医院神经内科河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室郑州450000

目的探讨伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的一种突变型基因NOTCH3（R90C）对少突胶质系细胞HS683增殖能力的影响及相关的分子机制。方法（1）以pCMV—Spot6．0为表达载体，采用定点突变法构建突变型基因... 详细信息

目的探讨伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的一种突变型基因NOTCH3（R90C）对少突胶质系细胞HS683增殖能力的影响及相关的分子机制。方法（1）以pCMV—Spot6．0为表达载体，采用定点突变法构建突变型基因NOTCH3（R90C）表达载体，真核细胞转染技术分别转染pCMV-Spot6．0空白对照载体、野生型NOTCH3（***3）质粒与突变型NOTCH3（p．R90C）质粒到HS683细胞，分别为转染空白对照载体组、转染野生型NOTCH3基因组、转染突变型NOTCH3基因组。转染后24h、48h、72h、96h用CCK8法检测3组细胞的增殖水平；转染后72hWestemblotting检测细胞NOTCH3蛋白和细胞周期相关蛋白p53，磷酸化（p）．p53与p21的表达。（2）实验分转染野生型NOTCH3基因组、转染突变型NOTCH3基因组、转染突变型NOTCH3基因＋Pifithrin-α组，分别转染野生型、突变型、突变型NOTCH3基因，后2组再分别加入0μmol／L、1μmol／L的Pifithrin-α。转染后24h、48h、72h、96h采用CCK．8法检测细胞的增殖水平。结果（1）转染48h、72h、96h后，与转染野生型NOTCH3基因组比较，转染突变型NOTCH3基因组的细胞吸光度值降低，差异有统计学意义（P〈0．05）；转染72h后，转染野生型NOTCH3基因组与转染突变型NOTCH3基因组细胞的NOTCH3蛋白表达量显著高于转染空白对照载体组：Western blotting检测显示转染突变型NOTCH3基因组细胞增殖周期相关蛋白p53、P-p53以及p21的表达量均明显高于转染野生型NOTCH3基因组和转染空白对照载体组，差异有统计学意义（P〈0．05）；（2）转染后48h、72h、96h，与转染突变型NOTCH3基因组比较，转染突变型NOTCH3基因＋Pifithrin—α组的细胞吸光度值增加，差异有统计学意义（P〈0．05）。结论突变型NOTCH3（R90C）蛋白通过p53依赖的方式抑制少突胶质细胞的增殖．这可能是NOTCH3（R90C）突变导致CADASIL患者脱髓鞘的另一个新的致病因素。

关键词：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病突变型基因NOTCH3(R90C) 少突胶质细胞细胞增殖 p53

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郑州大学学报（医学版） 2018年第2期53卷 179-184页

作者：张槊杨志华刘玉涛骆海洋唐秘博杨靖王燕琳史长河许予明郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052

目的:探讨中国人非CAG三核苷酸异常扩增相关脊髓小脑共济失调(SCA)患者CACNA1A基因的突变特点。方法:应用PCR联合DNA序列分析方法,对来自全国的68例排除CAG三核苷酸异常扩增基因的SCA家系的先证者进行CACNA1A基因突变分析。结果:68例先... 详细信息

目的:探讨中国人非CAG三核苷酸异常扩增相关脊髓小脑共济失调(SCA)患者CACNA1A基因的突变特点。方法:应用PCR联合DNA序列分析方法,对来自全国的68例排除CAG三核苷酸异常扩增基因的SCA家系的先证者进行CACNA1A基因突变分析。结果:68例先证者中发现1例CACNA1A缺失型变异,CACNA1A基因第19号外显子2 992位到2 997位碱基发生GAGGGC缺失变异,导致其所编码蛋白Cav2.1第998位谷氨酸和999位甘氨酸缺失。结论:在中国人非CAG三核苷酸异常扩增相关SCA家系中发现了CNCNA1A基因的缺失突变,表明CACNA1A基因突变可能是SCA的致病原因之一。

关键词：脊髓小脑共济失调 CACNA1A 突变

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rs12122341多态性与中国汉族人缺血性卒中发病风险无关

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国际脑血管病杂志 2017年第8期25卷 724-728页

作者：李芳史长河唐秘博李硕李少华张槊王志杰宋波许予明郑州大学第一附属医院神经内科 450000

目的探讨rs12122341多态性与中国汉族人群缺血性卒中及其主要亚型的相关性。方法纳入来自中国汉族人群的缺血性卒中患者和健康对照者，采用改良多重高温连接酶法检测rs12122341基因型。结果共纳入776例缺血性卒中患者（大动脉粥样硬化... 详细信息

目的探讨rs12122341多态性与中国汉族人群缺血性卒中及其主要亚型的相关性。方法纳入来自中国汉族人群的缺血性卒中患者和健康对照者，采用改良多重高温连接酶法检测rs12122341基因型。结果共纳入776例缺血性卒中患者（大动脉粥样硬化性卒中415例，小动脉闭塞性卒中361例）和776例健康对照者。基因分型显示，在所有研究对象中仅检测到rs12122341 CC和CG 2种基因型，未检测到GG基因型。病例组等位基因和基因型频率与对照组均无显著性差异。多变量logistic回归分析显示，rs12122341多态性与缺血性卒中[优势比（odds ratio, OR）1.482，95%可信区间（confidence interval, CI）0.641～3.421；P＝0.447]、大动脉粥样硬化性卒中（OR 1.972，95% CI 0.655～6.034；P＝0.227）和小动脉闭塞性卒中（OR 1.632，95%CI 0.437～6.262；P＝1.000）均无显著相关性。结论在中国汉族人群中，rs12122341多态性与缺血性卒中及其主要亚型均无显著相关性。

关键词：卒中脑缺血多态现象遗传学疾病遗传易感性危险因素

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