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Stress-activated kinases as therapeutic targets in pancreatic cancer

World Journal of Gastroenterology 2021年第30期27卷 4963-4984页

作者： Benno Traub Aileen Roth marko kornmann Uwe Knippschild Joachim Bischof Department of General and Visceral Surgery Ulm University HospitalUlm 89081Germany

Pancreatic cancer is a dismal disease with high incidence and poor survival *** the aim to improve overall survival of pancreatic cancer patients,new therapeutic approaches are urgently *** kinases are key regulatory players in basically all stages of development,maintaining physiologic functions but also being involved in pathogenic processes.c-Jun N-terminal kinases(JNK)and p38 kinases,representatives of the mitogen-activated protein kinases,as well as the casein kinase 1(CK1)family of protein kinases are important mediators of adequate response to cellular stress following inflammatory and metabolic stressors,DNA damage,and *** their physiologic roles,they are responsible for the regulation of cell cycle progression,cell proliferation and differentiation,and *** of the underlying pathways consequently has been identified in various cancer types,including pancreatic *** targeting of those pathways has been the field of interest for several *** success in earlier studies was limited due to lacking specificity and off-target effects,more recent improvements in small molecule inhibitor design against stress-activated protein kinases and their use in combination therapies have shown promising in vitro ***,targeting of JNK,p38,and CK1 protein kinase family members may actually be of particular interest in the field of precision medicine in patients with highly deregulated kinase pathways related to these ***,further studies are warranted,especially involving in vivo investigation and clinical trials,in order to advance inhibition of stress-activated kinases to the field of translational medicine.

关键词： Pancreatic cancer Stress-activated protein kinases Mitogen-activated protein kinases c-Jun N-terminal kinases Casein kinase 1 Small molecule inhibitor

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胰腺星状细胞和胰腺癌细胞在胰腺癌血管生成中作用的体外研究

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中华消化外科杂志 2023年第5期22卷 623-630页

作者：张志功程婷婷 Hansjoerg Habisch marko kornmann 王浩然耿小平安徽医科大学第一附属医院普通外科合肥230032 德国乌尔母大学附属医院临床化学系德国乌尔姆89081

目的探讨胰腺星状细胞(PSCs)和胰腺癌细胞(PCCs)在胰腺癌血管生成中的作用以及机制。方法采用实验研究方法。体外培养人PSCs、PCCs和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)。采用不同种类和浓度PSCs和(或)PCCs的上清液和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂处... 详细信息

目的探讨胰腺星状细胞(PSCs)和胰腺癌细胞(PCCs)在胰腺癌血管生成中的作用以及机制。方法采用实验研究方法。体外培养人PSCs、PCCs和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)。采用不同种类和浓度PSCs和(或)PCCs的上清液和基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂处理HUVEC;以仅加入内皮细胞完全培养液(C/E组)和仅加入DMEM/Ham′s F12(D/F组)作为对照。观察指标:(1)不同条件下HUVECs的增殖。(2)不同条件下HUVECs的血管生成。(3)不同条件下HUVECs的迁移。(4)PSCs和PCCs上清液中MMP‑2的表达水平。(5)MMP抑制剂GM6001对HUVECs迁移的影响。正态分布的计量资料以x±s表示,多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD‑t检验。结果(1)不同条件下HUVECs的增殖。5‑乙炔基‑2′脱氧尿嘧啶核苷(EdU)掺入法检测HUVECs增殖结果显示:D/F组,不同浓度(25%、50%、75%、95%)PSCs单培养上清液孵育HUVECs的EdU结合率分别为12.4%±1.0%,24.5%±2.9%、25.3%±3.0%、22.8%±2.0%、22.9%±2.8%,上述各组比较,差异有统计学意义(F=8.60,P<0.05)。不同浓度PSCs单培养上清液孵育HUVECs的EdU结合率分别与D/F组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。D/F组,不同浓度(25%、50%、75%、95%)PCCs单培养上清液孵育HUVECs的EdU结合率分别为12.4%±1.0%,30.0%±3.2%、32.1%±1.0%、32.3%±3.5%、26.2%±5.6%,上述各组比较,差异有统计学意义(F=11.93,P<0.05)。不同浓度PCCs单培养上清液孵育HUVECs的EdU结合率分别与D/F组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)不同条件下HUVECs的血管生成。D/F组、PSCs单培养上清液孵育HUVECs血管生成的数量分别为(15.2±2.3)个、(49.7±3.2)个,血管总长度分别为(12.1±1.5)mm、(39.8±2.3)mm,两组上述指标比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)不同条件下HUVECs的迁移。单细胞追踪实验结果显示:不同浓度PSCs、PCCs单培养上清液孵育HUVECs迁移速度均较D/F组增快,其增强效应呈剂量依赖性。不同比例PSCs和PCCs单培养物理混合上清液以及PSCs和PCCs共培养上清液孵育HUVECs的迁移速度均较D/F组增快,且共培养条件下迁移速度高于单培育物理混合条件,呈现出协同效应。(4)PSCs和PCCs上清液中MMP‑2的表达水平。明胶酶谱法检测结果显示:MMP‑2表达水平由高到低依次为PSCs和PCCs共培养上清液、PSCs单培养上清液、PSCs和PCCs单培养物理混合上清液、PCCs单培养上清液。(5)MMP抑制剂GM6001对HUVECs迁移的影响。单细胞示踪法结果显示:加入不同浓度(0、1、10、25μmol/L)GM6001后,PSCs单培养上清液孵育HUVECs的迁移速度分别为(25.70±2.06)μm/h、(18.37±1.61)μm/h、(16.20±0.26)μm/h、(15.99±0.58)μm/h,上述各组比较,差异有统计学意义(F=11.39,P<0.05)。加入1、10、25μmol/L GM6001后PSCs单培养上清液孵育HUVECs的迁移速度分别与未加入GM6001比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。加入不同浓度(0、1、10、25μmol/L)GM6001后,PSCs和PCCs共培养上清液孵育HUVECs的迁移速度分别为(30.06±3.70)μm/h、(22.76±1.56)μm/h、(23.87±2.84)μm/h、(22.10±2.35)μm/h,上述各组比较,差异有统计学意义(F=4.06,P<0.05)。加入1、10、25μmol/L GM6001后PSCs和PCCs共培养上清液孵育HUVECs的迁移速度分别与未加入GM6001比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论PSCs和PCCs均能刺激体外培养的HUVECs增殖、迁移和血管生成。PSCs和PCCs相互作用释放刺激内皮细胞重要因子MMP‑2,从而增加血管生成的刺激活性和内皮细胞迁移能力。

关键词：胰腺肿瘤胰腺星状细胞血管生成基质金属蛋白酶体外研究

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人类成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb亚型在胰腺癌细胞中的作用(英文)

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解放军医学杂志 2007年第2期32卷 88-91页

作者：刘占兵杨尹默乔岐禄赵建勋黄莛庭 marko kornmann Department of General Surgery First Affiliated Hospital of Peking UniversityBeijing100034China Department of Surgery University of ULMGermany

目的探讨人类成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb亚型(FGFR1-Ⅲb)在胰腺癌细胞中的作用。方法以脂质体法将人类全长FGFR1-Ⅲb表达质粒pSVK4/FGFR1-Ⅲb稳定转染入PANC-1胰腺癌细胞,通过MTT试验、软琼脂试验、细胞迁移试验、单个细胞运动试验... 详细信息

目的探讨人类成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb亚型(FGFR1-Ⅲb)在胰腺癌细胞中的作用。方法以脂质体法将人类全长FGFR1-Ⅲb表达质粒pSVK4/FGFR1-Ⅲb稳定转染入PANC-1胰腺癌细胞,通过MTT试验、软琼脂试验、细胞迁移试验、单个细胞运动试验和裸鼠移植瘤试验检测FGFR1-Ⅲb在转染的胰腺癌细胞中的功能。结果转染FGFR1-Ⅲb受体的胰腺癌细胞,在细胞生长、细胞迁移、细胞运动、移植瘤形成及生长方面均受抑,且移植瘤Ki-67表达减低、肿瘤组织中坏死灶减少。结论人类FGFR1-Ⅲb受体为胰腺癌细胞的功能性受体,对胰腺癌细胞具有抑制作用。

关键词：胰腺肿瘤受体成纤维细胞生长因子转染

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人成纤维细胞生长因子1-Ⅲb受体亚型在胰腺导管细胞增殖中的作用及对蛋白激酶的调节

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中华医学杂志 2006年第40期86卷 2812-2816页

作者：刘占兵杨尹默乔岐禄万远廉 marko kornmann 黄莚庭北京大学第一医院外科 100034 德国ULM大学外科

目的探讨人类成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb亚型（FGFR1-Ⅲb）在TAKA-1胰腺导管细胞增殖中的作用及对有丝分裂激活的蛋白激酶（MAPK）的调节。方法以脂质体法将人类全长FGFR1-Ⅲb表达质粒pSVK4／FGFR1-Ⅲb稳定转染入TAKA-1胰腺导管细胞... 详细信息

目的探讨人类成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb亚型（FGFR1-Ⅲb）在TAKA-1胰腺导管细胞增殖中的作用及对有丝分裂激活的蛋白激酶（MAPK）的调节。方法以脂质体法将人类全长FGFR1-Ⅲb表达质粒pSVK4／FGFR1-Ⅲb稳定转染入TAKA-1胰腺导管细胞，采用Western印迹、Northern印迹、免疫荧光和糖基化分析等方法鉴定FGFR1-Ⅲb在TAKA-1细胞中的表达、分布和结构特征，并以生长因子刺激转染细胞，通过MTY法及MAPK分析，观察FGFR1-HIb受体在胰腺导管细胞中的功能及作用机理。结果FGFR1-Ⅲb受体是位于120000和130～150000之间的糖基化受体，在细胞膜表面和胞浆中为中等强度表达，在胞浆的核周围区为高表达，细胞核内不表达。FGF-1、-2和-4能够明显促进转染FGFR1-Ⅲb基因的TAKA-1细胞的生长，同时能够明显增强p44／p42MAPK的磷酸化。结论人类FGFR1-Ⅲb受体在胰腺导管细胞中为功能性受体，FGF-1、-2和4能够促进转染FGFR1-Ⅲb基因的TAKA-1细胞的增殖，其机制为促进p44／p42MAPK的磷酸化。

关键词：成纤维细胞生长因子 TAKA-1胰腺导管细胞增殖蛋白激酶

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Patient-centered developments in colon-and rectal cancer with a multidisciplinary international team:From translational research to national guidelines

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World Journal of Gastrointestinal Surgery 2021年第12期13卷 1597-1614页

作者： Karl-Heinrich Link marko kornmann Ludger Staib Ernst-Dietrich Kreuser Wilhelm Gaus Erwin Röttinger Peter Suhr Catharina Maulbecker-Armstrong Peter Danenberg Kathleen Danenberg Miriam Schatz Silvia Sander Zhen-Ling Ji Jiang-Tao Li Shu-You Peng Reinhard Bittner Hans Günther Beger Benno Traub Asklepios Tumor Center(ATC)and Surgical Center Asklepios Paulinen KlinikWiesbaden 65197Germany FOGT(Multidisciplinary Study Group on Oncology of Gastrointestinal Tumors) University of UlmUlm 89081Germany Department of General and Visceral Surgery University of UlmUlm 89081Germany Department of Biometry and Medical Documentation University of UlmUlm 89081Germany Department of Radiotherapy University of UlmUlm 89081Germany Fachbereich Gesundheit Medizinisches ManagementSozialversicherungssystemeInternationales Versorgungsmanagemente-HealthTechnische Hochschule MittelhessenGiessen 35390Germany Department of Biochemistry and Molecular Medicine Keck-USC School of MedicineLos AngelesCA 90033United States Norris Comprehensive Cancer Center Keck-USC School of MedicineLos AngelesCA 90033United States Private Practice for Psychology Adelsdorf 91325Germany Department of General Surgery Southeast UniversityNanjing 210009Jiangsu ProvinceChina Department of Surgery The Second Affiliated HospitalSchool of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310009Zhejiang ProvinceChina Surgical Clinic MarienhospitalStuttgart 70177Germany

Rarely,scientific developments centered around the patient as a whole *** multidisciplinary group,headed by gastrointestinal surgeons,applied this research philosophy considering the most important aspects of thediseases“colon-and rectal cancer”in the long-term *** expertcooperation/knowledge at the Comprehensive Cancer Center Ulm(CCCU)wereapplied in several phase III trials for multimodal treatments of primary tumors(MMT)and metastatic diseases(involving nearly 2000 patients and 64 centers),fortreatment individualization of MMT and of metastatic disease,for psychooncology/quality of life involving the patients’wishes,and for disease *** of the targets initially were heavily rejected/discussed in thescientific communities,but now have become standards in treatments andnational guidelines or are topics in modern translational research protocolsinvolving molecular biology for e.g.,“patient centered individualized treatment”.In this context we also describe the paths we had to tread in order to realize ournew goals,which at the end were highly beneficial for the patients from manypoints of *** description is also important for students and youngresearchers who,with an actual view on our recent developments,might want toknow how medical progress was achieved.

关键词： Colon-and rectal cancer Translational research Interdisciplinary treatment Personalized treatment National guidelines

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人体胰腺癌细胞株PANC-1中四环素可诱导的周期素D1表达抑制系统的建立(英文)

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中国肿瘤 2006年第12期15卷 856-861页

作者：王建承张卓林谋斌梁鲁 marko kornmann 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海200025 包头市中心医院内蒙古包头014040 乌尔姆大学

[目的]在人体胰腺癌细胞株PANC-1中建立一个四环素可调控周期素D1表达系统,研究抑制周期素D1对胰腺癌细胞的影响。[方法]反义周期素D1质粒通过两次稳定转染进入胰腺癌细胞株PANC-1细胞中,其表达调控系统采用Tet-Off系统(四环素调控系统... 详细信息

[目的]在人体胰腺癌细胞株PANC-1中建立一个四环素可调控周期素D1表达系统,研究抑制周期素D1对胰腺癌细胞的影响。[方法]反义周期素D1质粒通过两次稳定转染进入胰腺癌细胞株PANC-1细胞中,其表达调控系统采用Tet-Off系统(四环素调控系统)。通过抑制周期素D1表达对PANC-1细胞生长、集落形成能力以及周期素蛋白表达的影响,评价此系统的可调控性和有效性。[结果]通过第一次转染pTet-Off质粒,选择两个最佳表达克隆行第二次转染pTRE-反义周期素D1质粒,并通过免疫印记测定挑选出能在Tet-Off系统中最有效地表达反义周期素D1的克隆。通过Tet-Off系统对反义周期素D1的调控,发现周期素D1的表达抑制可明显地抑制胰腺癌细胞生长和集落能力,并可导致胰腺癌细胞形态学改变。其抑制作用与四环素调控浓度和时间有关。[结论]此研究在PANC-1胰腺癌细胞株中建立了一个高效、可诱导的反义周期素D1的表达系统。通过这个系统的建立,可进一步在体内和体外研究周期素D1的抑制对胰腺癌细胞的影响,并可结合其它治疗手段如化疗来探讨联合治疗在临床的潜在应用价值。

关键词：周期素D1 反义Tet-Off系统胰腺肿瘤 PANC-1

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