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Repurposing econazole as a pharmacological autophagy inhibitor to treat pancreatic ductal adenocarcinoma

Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第7期12卷 3085-3102页

作者： Ningna Weng Siyuan Qin Jiayang Liu Xing Huang Jingwen Jiang Li Zhou Zhe Zhang Na Xie Kui Wang Ping Jin Maochao Luo Liyuan Peng Edouard C.Nice Ajay Goel Suxia Han Canhua Huang Qing Zhu Department of Abdominal Oncology West China Hospital of Sichuan UniversityChengdu 610041China State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center West China HospitalWest China School of Basic Medical Sciences&Forensic MedicineSichuan UniversityCollaborative Innovation Center for BiotherapyChengdu 610041China Department of Pancreatic Surgery West China Hospital of Sichuan UniversityChengdu 610041China Department of Biochemistry and Molecular Biology Monash UniversityClaytonVIC 3800Australia Department of Molecular Diagnostics and Experimental Therapeutics Beckman Research Institute of City of HopeBiomedical Research CenterMonroviaCA 91016USA Department of Oncology the First Affiliated HospitalXi’an Jiaotong UniversityXi’an 710061China

Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)is characterized by the highest mortality among carcinomas.The pathogenesis of PDAC requires elevated autophagy,inhibition of which using hydroxychloroquine has shown promise.However,current realization is impeded by its suboptimal use and unpredictable toxicity.Attempts to identify novel autophagy-modulating agents from already approved drugs offer a rapid and accessible approach.Here,using a patient-derived organoid model,we performed a comparative analysis of therapeutic responses among various antimalarial/fungal/parasitic/viral agents,through which econazole(ECON),an antifungal compound,emerged as the top candidate.Further testing in cell-line and xenograft models of PDAC validated this activity,which occurred as a direct consequence of dysfunctional autophagy.More specifically,ECON boosted autophagy initiation but blocked lysosome biogenesis.RNA sequencing analysis revealed that this autophagic induction was largely attributed to the altered expression of activation transcription factor 3(ATF3).Increased nuclear import of ATF3 and its transcriptional repression of inhibitor of differentiation-1(ID-1)led to inactivation of the AKT/mammalian target of rapamycin(m TOR)pathway,thus giving rise to autophagosome accumulation in PDAC cells.The magnitude of the increase in autophagosomes was sufficient to elicit ER stress-mediated apoptosis.Furthermore,ECON,as an autophagy inhibitor,exhibited synergistic effects with trametinib on PDAC.This study provides direct preclinical and experimental evidence for the therapeutic efficacy of ECON in PDAC treatment and reveals a mechanism whereby ECON inhibits PDAC growth.

关键词： Econazole Autophagy PDAC ATF3 AKT Organoid Trametinib Therapy

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Targeting PSAT1 to mitigate metastasis in tumors with p53-72Pro variant

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2023年第3期8卷 1237-1250页

作者： Jingwen Jiang Hai-Ning Chen Ping Jin Li Zhou Liyuan Peng Zhao Huang Siyuan Qin Bowen Li Hui Ming Maochao Luo Na Xie Wei Gao Edouard C.Nice Qiang Yu Canhua Huang State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center West China HospitalSichuan Universityand Collaborative Innovation Center for BiotherapyChengdu 610041P.R.China West China School of Basic Medical Sciences&Forensic Medicine Sichuan UniversityChengdu 610041P.R.China Colorectal Cancer Center Department of General SurgeryState Key Laboratory of Biotherapy and Cancer CenterWest China HospitalSichuan UniversityChengdu 610041P.R.China Department of Biochemistry and Molecular Biology Monash UniversityClaytonVICAustralia Cancer Precision Medicine Genome Institute of SingaporeAgency for ScienceTechnologyand ResearchBiopolisSingapore 138672Singapore

The single-nucleotide polymorphism(SNP)of p53,in particular the codon 72 variants,has recently been implicated as a critical regulator in tumor progression.However,the underlying mechanism remains elusive.Here we found that cancer cells carrying codon 72-Pro variant of p53 showed impaired metastatic potential upon serine supplementation.Proteome-wide mapping of p53-interacting proteins uncovered a specific interaction of the codon 72 proline variant(but not p5372R)with phosphoserine aminotransferase 1(PSAT1).Interestingly,p53^(72P)-PSAT1 interaction resulted in dissociation of peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α(PGC-1α)that otherwise bound to p53^(72P),leading to subsequent nuclear translocation of PGC-1αand activation of oxidative phosphorylation(OXPHOS)and tricarboxylic acid(TCA)cycle.Depletion of PSAT1 restored p53^(72P)-PGC-1αinteraction and impeded the OXPHOS and TCA function,resulting in mitochondrial dysfunction and metastasis suppression.Notably,pharmacological targeting the PSAT1-p53^(72P)interaction by aminooxyacetic acid(AOA)crippled the growth of liver cancer cells carrying the p53^(72P)variant in both in vitro and patient-derived xenograft models.Moreover,AOA plus regorafenib,an FDA-proved drug for hepatocellular carcinoma and colorectal cancer,achieved a better anti-tumor effect on tumors carrying the p53^(72P)variant.Therefore,our findings identified a gain of function of the p53^(72P)variant on mitochondrial function and provided a promising precision strategy to treat tumors vulnerable to p53^(72P)-PSAT1 perturbation.

关键词： metastasis impaired tumors

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省沽油叶枯病病原菌的分离鉴定及药剂筛选试验

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广东农业科学 2019年第3期46卷 101-106,I0001页

作者：陈嘉敏郭茂超朱志强罗美林魏蜜湖北工程学院生命科学技术学院/特色果蔬质量安全控制湖北省重点实验室湖北孝感432000 湖北大学生命科学学院湖北武汉430062

【目的】在孝感市农科院试验园发现一种引起省沽油叶枯病的新病害,明确了该病害的病原物和防治药剂。【方法】通过对病原菌分离培养、致病性测定、形态学观察、分子生物学鉴定、脂肪酸成分辅助分析及其室内防治药剂筛选进行初步研究。... 详细信息

【目的】在孝感市农科院试验园发现一种引起省沽油叶枯病的新病害,明确了该病害的病原物和防治药剂。【方法】通过对病原菌分离培养、致病性测定、形态学观察、分子生物学鉴定、脂肪酸成分辅助分析及其室内防治药剂筛选进行初步研究。【结果】该病害是由互隔交链孢霉(Alternaria alternate)真菌引起的,该病原菌菌落为青灰色,分生孢子串联成长链状,大小为3.5～15.8 μm×7.6～46.5 μm,有2～10个横隔膜和0～3个纵斜隔膜。且接种病原菌14 d后叶片的症状与田间发病植物相似,再次从接种后发病叶片重新分离出病原真菌,分子鉴定结果显示分离出的病原菌与接种真菌一致。在供试药剂中,戊唑·咪鲜胺抑菌效果最好,EC_(50)最低,为0.4004 μg/mL,在药剂包装推荐使用浓度基础上再稀释5 000倍,仍有抑菌作用,抑菌率达42.8%。其次是烯酰·咪鲜胺、福·福锌和三环·氟环唑,EC_(50)分别为1.4619、1.756、6.0559 μg/mL。【结论】首次发现引起省沽油叶枯病的病原物为互格交链孢霉(Alternaria alternate)真菌,在供试药剂中戊唑·咪鲜胺抑菌效果最好。

关键词：省沽油(Staphylea bumalda) 互隔交链孢霉叶枯病药剂筛选致病性测定

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基于陆地卫星影像的洛阳市城区地表温度反演研究

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工业建筑 2024年第4期54卷 30-38页

作者：王江丽张明刚杨晓涵朱茂超河南科技大学土木建筑学院河南洛阳471003 建筑安全与环境国家重点实验室北京100013 河南科技大学建筑能源与热科学技术研究所河南洛阳471003 河南省建筑环境控制与安全工程研究中心河南洛阳471003 西南交通大学建筑学院成都610000

为了研究洛阳城市发展与城市热岛之间的关系,以近20年城区地表温度为研究对象,以陆地卫星(Landsat)卫星遥感数据作为数据源,通过温度反演方法研究4个时期地表温度,在Arcgis、ENVI5.3、Origin2018软件中加以分析,得到热岛效应空间分布和... 详细信息

为了研究洛阳城市发展与城市热岛之间的关系,以近20年城区地表温度为研究对象,以陆地卫星(Landsat)卫星遥感数据作为数据源,通过温度反演方法研究4个时期地表温度,在Arcgis、ENVI5.3、Origin2018软件中加以分析,得到热岛效应空间分布和时空变化特征、地表温度和土地利用类型的关系,结果表明:自2001年到2019年老市中心(西工区)地表温度增温15℃;新市中心(洛龙区)地表温度增温11℃;不同用地分类中,水域的表面温度最低,且随着热岛增加,水域的冷岛效应略有增加,2001年洛河表面温度26℃,冷岛强度12℃,2019年洛河表面温度34℃,冷岛强度14℃。

关键词： Landsat卫星数据温度反演地表温度热岛效应

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