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组蛋白甲基转移酶EZH2调控脓毒症诱导的T细胞功能障碍的作用及分子机制

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中华危重病急救医学 2022年第4期34卷 357-361页

作者：李哲赵冬旸周晓慧唐伦先同济大学附属东方医院急诊内科上海200120 同济大学医学院上海200120 同济大学附属东方医院转化医学研究中心上海200120

目的探讨组蛋白甲基转移酶果蝇zeste基因增强子同源物2(EZH2)调控脓毒症T淋巴细胞功能失调的作用及机制。方法按随机数字表法将24只雄性C57BL/6小鼠分为假手术组、脓毒症模型组〔盲肠结扎穿孔术(CLP)+二甲基亚砜(DMSO)组〕及EZH2选择性... 详细信息

目的探讨组蛋白甲基转移酶果蝇zeste基因增强子同源物2(EZH2)调控脓毒症T淋巴细胞功能失调的作用及机制。方法按随机数字表法将24只雄性C57BL/6小鼠分为假手术组、脓毒症模型组〔盲肠结扎穿孔术(CLP)+二甲基亚砜(DMSO)组〕及EZH2选择性抑制剂干预组(CLP+GSK126组),每组8只。采用CLP法制备脓毒症小鼠模型;假手术组小鼠不结扎穿刺盲肠,其余操作同CLP+DMSO组。CLP+DMSO组及CLP+GSK126组小鼠术后立即分别腹腔注射DMSO或GSK126(10 mg/kg)。术后24 h处死小鼠取肠系膜淋巴结,采用流式细胞仪检测T淋巴细胞EZH2表达、T淋巴细胞凋亡率、细胞增殖标志物ki-67抗原阳性T淋巴细胞(ki-67^(+))比例、γ-干扰素阳性T淋巴细胞(IFN-γ^(+))比例、程序性死亡受体-1阳性T淋巴细胞(PD-1+)比例及程序性死亡配体-1阳性T淋巴细胞(PD-L1^(+))比例。结果与假手术组相比,CLP+DMSO组小鼠肠系膜淋巴结T淋巴细胞EZH2表达升高。与CLP+DMSO组相比,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结CD3+比例升高(0.70±0.02比0.50±0.07,P0.05〕,表明抑制EZH2对脓毒症小鼠淋巴结T淋巴细胞凋亡无明显影响。与CLP+DMSO组相比,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结IFN-γ^(+)CD4^(+)、IFN-γ^(+)CD8^(+)比例也显著增加(IFN-γ^(+)CD4^(+):0.31±0.11比0.14±0.06,IFN-γ^(+)CD8^(+):0.30±0.10比0.13±0.06,均P<0.05),表明抑制EZH2可增强脓毒症小鼠淋巴结T淋巴细胞IFN-γ分泌能力;同时,CLP+GSK126组小鼠肠系膜淋巴结PD-1+CD8^(+)比例较CLP+DMSO组显著下降(0.092±0.006比0.135±0.004,P<0.01),表明抑制EZH2可降低脓毒症小鼠淋巴结CD8^(+)细胞PD-1的表达量,但对PD-L1^(+)比例无明显影响。结论EZH2参与了脓毒症诱导的T淋巴细胞功能障碍的调控,该作用可能部分通过调节PD-1表达介导。

关键词：脓毒症 T淋巴细胞组蛋白甲基转移酶 EZH2选择性抑制剂GSK126 程序性死亡受体-1

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单细胞转录组测序在肺部疾病中的应用进展

同济大学学报（医学版） 2023年第3期44卷 446-452页

作者：刘通蒋森唐伦先同济大学附属东方医院急诊内科上海200120 大连医科大学研究生院辽宁大连116044

单细胞转录组测序又称单细胞RNA测序,是通过分离单个细胞获得它们的转录本,并将转录本映射到单个细胞的测序库,进而分析评估细胞特性的一项高通量测序技术。近年来单细胞转录组测序技术已广泛应用于肺部疾病的研究,以深入了解疾病状态... 详细信息

单细胞转录组测序又称单细胞RNA测序,是通过分离单个细胞获得它们的转录本,并将转录本映射到单个细胞的测序库,进而分析评估细胞特性的一项高通量测序技术。近年来单细胞转录组测序技术已广泛应用于肺部疾病的研究,以深入了解疾病状态下肺组织细胞的生物学特征。本文对单细胞转录组测序技术的基本原理及其在肺部疾病研究中的应用进展进行综述,为各种常见肺部疾病状态下肺组织的细胞异质性、亚群鉴定及基因表达调控机制等相关研究的开展提供参考。

关键词：单细胞转录组测序肺部疾病异质性基因表达调控

组蛋白甲基转移酶抑制剂对脓毒症小鼠腹腔巨噬细胞极化的影响

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中华危重病急救医学 2019年第2期31卷 187-192页

作者：张倩倩周晓慧唐伦先同济大学附属东方医院急诊内科上海200120 同济大学附属东方医院转化医学研究中心上海市心力衰竭研究中心上海200120 上海市东方医院吉安医院急诊内科江西吉安343000

目的探讨组蛋白甲基转移酶(EZH2)抑制剂对脓毒症小鼠腹腔巨噬细胞极化的影响及其作用机制。方法选取36只健康雄性C57BL/6J小鼠,按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、脓毒症模型组(CLP组)和EZH2抑制剂干预组(CLP+3-DZNeP组),每组12只。... 详细信息

目的探讨组蛋白甲基转移酶(EZH2)抑制剂对脓毒症小鼠腹腔巨噬细胞极化的影响及其作用机制。方法选取36只健康雄性C57BL/6J小鼠,按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、脓毒症模型组(CLP组)和EZH2抑制剂干预组(CLP+3-DZNeP组),每组12只。采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制备脓毒症动物模型;Sham组不结扎、穿刺盲肠。CLP+3-DZNeP组分别于制模前24 h和制模后1 h腹腔注射3-DZNeP 1 mg/kg。每组取8只小鼠于术后24 h处死,应用高通量液相蛋白芯片分别检测腹腔灌洗液中白细胞介素-?6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;应用流式细胞仪检测巨噬细胞极化标志物诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和CD206表达;以贴壁法分离、纯化小鼠腹腔巨噬细胞,用蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测巨噬细胞EZH2和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的蛋白表达。各组剩余小鼠于术后48 h处死,采用苏木素-伊红(HE)染色观察肺脏、肾脏组织病理学改变。结果与Sham组比较,CLP组小鼠肺脏和肾脏组织炎性细胞浸润增加,腹腔灌洗液中促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平显著升高〔IL-6(ng/L):7794.75±405.56比78.63±74.09,TNF-α(ng/L):147.25±25.19比18.20±5.03,均P<0.01〕,M1型巨噬细胞占比增多〔iNOS+ F4/80+:(13.18±8.80)%比(1.57±0.77)%,P<0.05〕,腹腔巨噬细胞中EZH2蛋白表达明显增高(EZH2/GAPDH:0.84±0.11比0.11±0.03,P<0.01),PPARγ蛋白表达则明显降低(PPARγ/GAPDH:0.09±0.01比0.27±0.09,P<0.01)。与CLP组比较,CLP+3-DZNeP组小鼠肺脏和肾脏组织病理学改变明显缓解,腹腔灌洗液中促炎细胞因子表达水平显著降低〔IL-6(ng/L):4207.10±876.60比7794.75±405.56,TNF-α(ng/L):63.00±25.37比147.25±25.19,均P<0.01〕,M1型巨噬细胞占比显著降低〔iNOS+ F4/80+:(3.64±0.89)%比(13.18±8.80)%,P<0.05〕,M2型巨噬细胞占比显著增高〔CD206+ F4/80+:(17.68±5.63)%比(7.60±3.17)%,P<0.01〕,腹腔巨噬细胞中EZH2蛋白表达明显下降(EZH2/GAPDH:0.53±0.09比0.84±0.11,P<0.05),PPARγ蛋白表达则明显增高(PPARγ/GAPDH:0.39±0.14比0.09±0.01,P<0.05)。结论脓毒症诱导腹腔巨噬细胞EZH2高表达,并可能通过抑制PPARγ蛋白表达诱导M1型巨噬细胞极化,促进炎性细胞因子释放;EZH2特异性抑制剂3-DZNeP能明显抑制腹腔巨噬细胞M1型分化,从而减轻炎症反应。

关键词：脓毒症巨噬细胞极化组蛋白甲基转移酶过氧化物酶体增殖物激活受体γ

巨噬细胞介导上皮间充质转分化在纤维化疾病中的作用

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中华危重病急救医学 2018年第1期30卷 91-93页

作者：张倩倩周晓慧唐伦先同济大学医学院上海200120 同济大学附属东方医院转化医学研究中心上海市心力衰竭研究中心上海200120 同济大学附属东方医院急诊内科上海200120

纤维化与多器官病变的不良预后密切相关，至今仍缺乏有效治疗措施。近年来研究表明，巨噬细胞与上皮细胞相互作用，诱导上皮间充质转分化（EMT），在多种纤维化疾病发病过程中起关键作用。本文就巨噬细胞在EMT相关纤维化疾病中的致病机... 详细信息

纤维化与多器官病变的不良预后密切相关，至今仍缺乏有效治疗措施。近年来研究表明，巨噬细胞与上皮细胞相互作用，诱导上皮间充质转分化（EMT），在多种纤维化疾病发病过程中起关键作用。本文就巨噬细胞在EMT相关纤维化疾病中的致病机制进行综述，为明确其在纤维化疾病治疗中的潜在临床价值提供参考。

关键词：巨噬细胞上皮间充质转分化纤维化

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云南省古树名木资源调查分析

林业调查规划 2024年第4期49卷 129-134页

作者：唐文静刘鹏程徐伦先云南省林业调查规划院云南昆明650051

根据2017—2019年最近一期云南省古树名木普查结果,全省古树名木总株数为1038015株。其中,单株古树75636株(包括445株既是古树又是名木古树),占全省总株数的7.29%;古树群2109个962262株,占全省总株数的92.70%;名木117株,占全省总株数的0... 详细信息

根据2017—2019年最近一期云南省古树名木普查结果,全省古树名木总株数为1038015株。其中,单株古树75636株(包括445株既是古树又是名木古树),占全省总株数的7.29%;古树群2109个962262株,占全省总株数的92.70%;名木117株,占全省总株数的0.01%。古树(不包括名木)1037898株中,一级古树592163株,二级古树279815株,三级古树165920株。

关键词：古树名木古树群单株古树古茶树云南省

创伤后急性肺损伤患者Toll样受体4的变化及临床意义

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上海医学 2012年第7期35卷 588-591页

作者：唐伦先刘养洲马少林白建文同济大学附属东方医院急危重病科上海200120

目的初步探讨Toll样受体4(TLR4)在创伤后急性肺损伤(ALI)发病机制中的作用及临床意义。方法将48例创伤后ALI患者(ALI组)分为多器官功能障碍综合征(MODS)亚组(27例)和非MODS亚组(21例),再根据随访结果分为存活亚组(35例)和死亡亚组(13例)... 详细信息

目的初步探讨Toll样受体4(TLR4)在创伤后急性肺损伤(ALI)发病机制中的作用及临床意义。方法将48例创伤后ALI患者(ALI组)分为多器官功能障碍综合征(MODS)亚组(27例)和非MODS亚组(21例),再根据随访结果分为存活亚组(35例)和死亡亚组(13例);另选择12名健康体格检查者作为对照组。应用反转录-聚合酶链反应及流式细胞术检测对照组及ALI组确诊当天及确诊后第3、7天的外周血单核细胞TLR4 mRNA及蛋白表达,于确诊当天采用酶联免疫吸附试验检测ALI组血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-I、IL-6水平,并进行肺损伤评分和急性生理和慢性健康评分(APACHEⅡ评分)。结果对照组的外周血单核细胞TLR4 mRNA及蛋白表达均显著低于ALI组各时间点(P值分别0.05)。MODS亚组各时间点外周血单核细胞TLR4 mRNA及蛋白表达均显著低于非MODS亚组(P值均<0.05),死亡亚组各时间点TLR4 mRNA及蛋白表达均显著低于存活亚组(P值均<0.05)。ALI患者确诊当天外周血单核细胞TLR4蛋白表达与血清IL-1及TNF-α水平、肺损伤评分、氧合指数呈正相关(r值分别为0.348 1、0.407 2、0.291 0、0.423 7,P值均<0.05)。结论 TLR4可能参与创伤后ALI的发生、发展,且对这类患者的病情发展及转归有一定的预测作用。

关键词： Toll样受体4 急性肺损伤创伤多器官功能障碍综合征

转化生长因子-β/Smad信号通路对急性肺损伤小鼠免疫平衡的影响

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中华危重病急救医学 2016年第11期28卷 967-972页

作者：孙宏刘显东吕迪宇包晓玮白建文唐伦先同济大学附属东方医院急诊内科上海200120

目的：探讨转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路对急性肺损伤（ALI）小鼠肺组织辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）平衡的影响及机制。方法按随机数字表法将60只雄性C57BL/6小鼠分为3组，每组20只。白细胞介素-17（IL-17）预... 详细信息

目的：探讨转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路对急性肺损伤（ALI）小鼠肺组织辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）平衡的影响及机制。方法按随机数字表法将60只雄性C57BL/6小鼠分为3组，每组20只。白细胞介素-17（IL-17）预处理组先经腹腔注射抗小鼠IL-17单克隆抗体200μg，ALI模型组则注射200μg同型对照抗体IgG2a；24h后两组均经气管内注入脂多糖（LPS）4mg/kg〔溶于30μL磷酸盐缓冲液（PBS）中〕诱导ALI小鼠模型，对照组经气管内滴注30μLPBS。各组于制模后24h处死小鼠，取肺组织和支气管肺泡灌洗液（BALF）。光镜下观察肺组织病理学改变；测定肺湿/干重（W/D）比值和BALF中蛋白含量；用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺组织匀浆中IL-6、IL-10、IL-17A和TGF-β1水平；流式细胞仪检测肺组织中Treg和Th17细胞量；实时定量聚合酶链反应（PCR）检测肺组织维甲酸相关孤核受体γt（ROR-γt）、TGF-β1、叉头蛋白P3（Foxp3）、Smad2、Smad3、Smad7的mRNA表达；蛋白质免疫印迹试验（WesternBlot）检测肺组织磷酸化Smad2/3、Smad7（p-Smad2/3、p-Smad7）表达。结果与对照组比较，ALI模型组肺组织可见大量炎性细胞浸润，伴有肺泡壁间隔增厚、充血水肿/塌陷和点状出血；肺W/D比值、BALF中蛋白含量及肺组织IL-6、IL-17A、TGF-β1水平、Th17/Treg细胞比例、ROR-γt、TGF-β1、Foxp3、Smad2、Smad3的mRNA表达明显升高，Smad7mRNA表达明显下降。与ALI模型组比较，IL-17预处理组镜下显示，肺损伤明显减轻；肺W/D比值明显减小（5.84±0.65比8.27±1.32），BALF中蛋白含量明显降低（g/L：0.09±0.02比0.18±0.05）；肺组织IL-6（pg/mg：465±105比1098±145）、IL-17A（pg/mg：32±12比876±178）、TGF-β1（pg/mg：45±10比96±26）明显下降；肺组织Th17细胞量〔（6.78±0.35）%比（11.32±1.25）%〕和Th17/Treg比值（1.24±0.29比1.98±0.21）明显降低；肺组织ROR-γt、TGF-β1、Smad2、Smad3的mRNA表达（2-ΔΔCt：1.04±0.05比2.32±0.34，2.38±0.12比3.48±0.31，2.44±0.12比3.25±0.34，2.36±0.09比2.98±0.13）和p-Smad2/3（A值：1.78±0.25比2.58±0.32）明显下降，Smad7mRNA表达（2-ΔΔCt：0.84±0.09比0.69±0.03）和p-Smad7（A值：0.76±0.12比0.53±0.05）明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），而Foxp3mRNA表达相当（2-ΔΔCt：1.74±0.05比1.62±0.13，P＞0.05）。各组肺组织IL-10水平差异无统计学意义。结论 Th17/Treg失衡可能参与了ALI的发生，TGF-β/Smad信号通路调控了Th17/Treg的免疫失衡。

关键词：急性肺损伤辅助性T细胞17 调节性T细胞转化生长因子-β1

外周血CD20~+CD24hiCD38hi调节性B细胞对老年脓毒症患者预后的评估价值

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中华危重病急救医学 2017年第8期29卷 673-678页

作者：王春梅唐伦先徐慧晖张晓明白建文同济大学附属东方医院急诊内科中国科学院上海巴斯德研究所

目的探讨外周血CD20~+CD24CD38调节性B细胞(Bregs)水平对老年脓毒症患者预后的评估价值。方法采用前瞻性研究方法,选择2016年4月至2017年2月入住同济大学附属东方医院急诊内科和急诊重症加强治疗病房(ICU)符合Sepsis-3诊断标准、年龄>6... 详细信息

目的探讨外周血CD20~+CD24CD38调节性B细胞(Bregs)水平对老年脓毒症患者预后的评估价值。方法采用前瞻性研究方法,选择2016年4月至2017年2月入住同济大学附属东方医院急诊内科和急诊重症加强治疗病房(ICU)符合Sepsis-3诊断标准、年龄>65岁的老年脓毒症患者。常规检测降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)和动脉血乳酸(Lac)水平,并根据24 h内指标最差值计算急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分和序贯器官衰竭评分(SOFA);于入院1、3、7 d采用流式细胞仪检测外周血CD20~+CD24CD38Bregs表达水平。根据28 d预后将患者分为存活组和死亡组,比较两组各指标的差异;对差异有统计学意义的变量进行二元logistic回归分析;用Spearman法分析Bregs与各指标的相关性;用受试者工作特征曲线(ROC)分析Bregs对老年脓毒症患者预后的评估价值。结果入选58例患者,其中男性38例,女性20例;年龄(79.91±7.97)岁;脓毒症32例,脓毒性休克26例;死亡35例,病死率为60.3%。死亡组APACHEⅡ评分、SOFA评分显著高于存活组[APACHEⅡ(分):18.14±4.52比14.91±3.56,SOFA(分):8.80±4.56比6.35±3.00,均P<0.05],1、3、7 d外周血Bregs表达水平均显著低于存活组[个/μL:0.70(0.20,1.40)比1.50(0.70,2.20),0.54(0.20,1.00)比1.42(1.10,2.12),0.25(0.10,0.50)比0.80(0.50,1.00),均P<0.05]。老年脓毒症患者入院1 d外周血Bregs与APACHEⅡ评分呈显著负相关(r=-0.351,P=0.007),与PCT、CRP、Lac和SOFA评分无相关性。二元logistic回归分析显示,Bregs[优势比(OR)=1.865,P=0.028]和APACHEⅡ评分(OR=0.853,P=0.026)是影响老年脓毒症患者预后的独立危险因素。ROC曲线分析显示,入院1、3、7 d Bregs和APACHEⅡ评分对老年脓毒症患者预后的预测价值均较高,ROC曲线下面积(AUC)和95%可信区间(95%CI)为0.842(0.647~0.954)、0.770(0.564~0.911)、0.888(0.703~0.977)和0.855(0.661~0.961),均P<0.01;入院7 d Bregs的AUC最大,截断值为0.50个/μL时敏感度为72.73%,特异度为86.67%。结论外周血CD20~+CD24CD38Bregs表达水平在一定程度上可以用于判断老年脓毒症患者的预后。

关键词：脓毒症调节性B细胞预后老年

共刺激分子程序性死亡配体-1在急性肺损伤中的作用及机制初探

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中华危重病急救医学 2016年第6期28卷 498-503页

作者：包晓玮孙宏杨倩刘显东陈春香白建文唐伦先同济大学附属东方医院急诊内科上海200120 美国布朗大学附属罗德岛医院外科学研究室美国普罗维登斯02903

目的探讨程序性死亡配体-1（PD-L1）表达在急性肺损伤（ALI）中的作用机制。方法清洁级健康雄性C57BL／6小鼠20只，PD～L1基因敲除雄性小鼠20只，分别按随机数字表法分为假手术组（Sham）和ALI组，每组10只。采用失血性休克／脓毒症双... 详细信息

目的探讨程序性死亡配体-1（PD-L1）表达在急性肺损伤（ALI）中的作用机制。方法清洁级健康雄性C57BL／6小鼠20只，PD～L1基因敲除雄性小鼠20只，分别按随机数字表法分为假手术组（Sham）和ALI组，每组10只。采用失血性休克／脓毒症双重打击方法制备ALI小鼠模型，Sham组仅显露双侧股动脉并结扎但不放血、仅分离盲肠但不结扎穿孔。于制模后24h处死小鼠，取肺组织和支气管肺泡灌洗液（BALF）。用实时定量反转录-聚合酶链反应（RT-qPCR）和蛋白质免疫印迹试验（WesternBlot）检测肺组织PD-LI的mRNA和蛋白表达；光镜下观察肺组织病理学改变，测定BALF中蛋白含量；用流式细胞仪检测粒细胞分化抗原1（Grl）阳性细胞数及肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性；用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺组织和BALF中促炎因子白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及趋化因子角化细胞源性趋化因子（KC）、巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP～2）水平。结果与Sham组相比，ALI组C57BL／6小鼠肺组织PD-L1的mRNA和蛋白表达均明显升高[PD-L1mRNA（2-△△Ct）：3．20±0．76比1．01±0．03，PD-L1蛋白（4值）：0．98±0．16比0．15±0．04，均P〈0．05]；光镜下显示，ALI组C57BL／6小鼠肺泡壁间隔增厚、充血水肿和点状出血，肺组织有大量炎性细胞浸润，BALF中有明显的蛋白渗漏（ng／L：0．18±0．06比0．05±0．01，P〈0．05）；而PD-L1基因敲除小鼠肺损伤程度及BALF中蛋白渗漏较ALIC57BL／6小鼠明显减轻（ng／L：0．11±0．02比0．18±0．06，P〈0．05）。与相应Sham组比较，ALI小鼠肺组织Grl阳性细胞数、MPO活性，肺组织和BALF中促炎因子及趋化因子水平均明显增高；但PD-L1基因敲除ALI小鼠肺组织和BALF中上述指标均较ALIC57BL／6小鼠明显降低[肺组织Grl阳性细胞数：（39．0±4．0）％比（45．0±8．0）％，MPO活性（U·μg^-1·min^-1）：2．85±0．62比4．52±1．16，IL-6（ng／g）：461±111比728±28，TNF-βα（ng／g）：1123±175比1500±327，KC（ng／g）：150±34比250±28，MIP-2（ng／g）：1263±468比1763±323；BALF中IL-6（ng／L）：134±22比258±38，TNF-α（ng／L）：598±102比889±139，KC（ng／L）：934±286比1258±336，MIP-2（ng／L）：650±130比950±256，均P〈0．05j。结论PD-L1基因缺陷可通过降低中性粒细胞趋化因子KC和MIP-2的产生，减轻肺部中性粒细胞归巢，对ALI小鼠发挥保护作用。

关键词：肺损伤急性程序性死亡配体-1 程序性死亡受体-1 中性粒细胞脓毒症