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Medicinal chemistry strategies towards the development of non-covalent SARS-CoV-2 Mpro inhibitors

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第1期14卷 87-109页

作者： letian song Shenghua Gao Bing Ye Mianling Yang Yusen Cheng Dongwei Kang Fan Yi Jin-Peng Sun Luis Menéndez-Arias Johan Neyts Xinyong Liu Peng Zhan Department of Medicinal Chemistry Key Laboratory of Chemical Biology(Ministry of Education)School of Pharmaceutical SciencesCheeloo College of MedicineShandong UniversityJinan 250012China Shenzhen Research Institute of Shandong University Shenzhen 518057China The Key Laboratory of Infection and Immunity of Shandong Province Department of PharmacologySchool of Basic Medical SciencesShandong UniversityJinan 250012China Key Laboratory Experimental Teratology of the Ministry of Education Department of Biochemistry and Molecular BiologySchool of Basic Medical SciencesCheeloo College of MedicineShandong UniversityJinan 250012China Centro de Biologı´a Molecular“Severo Ochoa”(Consejo Superior de Investigaciones Cientı´ficas&Autonomous University of Madrid) Madrid 28049Spain KU Leuven Department of Microbiology and ImmunologyRega Institute for Medical ResearchLaboratory of Virology and ChemotherapyLeuven 3000Belgium

The main protease(M^(pro))of SARS-CoV-2 is an attractive target in anti-COVID-19 therapy for its high conservation and major role in the virus life *** covalent M^(pro)inhibitor nirmatrelvir(in combination with ritonavir,a pharmacokinetic enhancer)and the non-covalent inhibitor ensitrelvir have shown efficacy in clinical trials and have been approved for therapeutic *** antiviral drugs are needed to fight the pandemic,while non-covalent M^(pro)inhibitors could be promising alternatives due to their high selectivity and favorable *** non-covalent M^(pro)inhibitors with desirable properties have been developed based on available crystal structures of M^(pro).In this article,we describe medicinal chemistry strategies applied for the discovery and optimization of non-covalent M^(pro)inhibitors,followed by a general overview and critical analysis of the available *** viewpoints and insights into current strategies for the development of non-covalent M^(pro)inhibitors are also discussed.

关键词： COVID-19 SARS-CoV-2 Main protease Non-covalent inhibitors Medicinal chemistry strategies

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Discovery of novel sulfonamide substituted indolylarylsulfones as potent HIV-1 inhibitors with better safety profiles

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药学学报:英文版 2023年第6期13卷 2747-2764页

作者： Shenghua Gao letian song Yusen Cheng Fabao Zhao Dongwei Kang Shu song Mianling Yang Bing Ye Wei Zhao Yajie Tang Erik De Clercq Christophe Pannecouque Peng Zhan Xinyong Liu Department of Medicinal Chemistry Key Laboratory of Chemical BiologyMinistry of EducationSchool of Pharmaceutical SciencesShandong UniversityJi'nan 250012China China-Belgium Collaborative Research Center for Innovative Antiviral Drugs of Shandong Province Ji'nan 250012China Rega Institute for Medical Research K.U.LeuvenMinderbroedersstraat 10Leuven B-3000Belgium Shenzhen Research Institute of Shandong University A301 Virtual University Park in South District of ShenzhenShenzhen 518057China State Key Laboratory of Microbial Technology Shandong UniversityQingdao 266237China

Indolylarylsulfones(IASs) are classical HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs) with a unique scaffold and possess potent antiviral *** address the high cytotoxicity and improve safety profiles of IASs,we introduced various sulfonamide groups linked by alkyl diamine chain to explore the entrance channel of non-nucleoside inhibitors binding pocket.48 compounds were designed and synthesized to evaluate their anti-HIV-1 activities and reverse transcriptase inhibition ***,compound R_(10)L_(4) was endowed with significant inhibitory activity towards wild-type HIV-1(EC_(50(WT))=0.007μmol/L,SI=30,930) as well as a panel of single-mutant strains exemplified by L100I(EC_(50)=0.017μmol/L,SI=13,055),E138K(EC_(50)=0.017μmol/L,SI=13,123) and Y181C(EC_(50)=0.045μmol/L,SI=4753) which were superior to Nevirapine and ***,R_(10)L_(4) was characterized with significantly reduced cytotoxicity(CC_(50)=216.51μmol/L) and showed no remarkable in vivo toxic effects(acute and subacute toxicity).Moreover,the computer-based docking study was also employed to characterize the binding mode between R_(10)L_(4) and HIV-1 ***,R_(10)L_(4) presented an acceptable pharmacokinetic ***,these results deliver precious insights for next optimization and indicate that the sulfonamide IAS derivatives are promising NNRTIs for further development.

关键词： HIV-1 NNRTIs Indolylarylsulfone Sulfonamide Cytotoxicity

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Medicinal chemistry strategies towards the development of effective SARS-CoV-2 inhibitors

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第2期12卷 581-599页

作者： Shenghua Gao Tianguang Huang letian song Shujing Xu Yusen Cheng Srinivasulu Cherukupalli Dongwei Kang Tong Zhao Lin Sun Jian Zhang Peng Zhan Xinyong Liu Department of Medicinal Chemistry Key Laboratory of Chemical BiologyMinistry of EducationSchool of Pharmaceutical SciencesCheeloo College of MedicineShandong UniversityJi’nan 250012China China-Belgium Collaborative Research Center for Innovative Antiviral Drugs of Shandong Province Ji’nan 250012China

Novel therapies are urgently needed to improve global treatment of SARS-CoV-2 ***,we briefly provide a concise report on the medicinal chemistry strategies towards the development of effective SARS-CoV-2 inhibitors wi... 详细信息

关键词： SARS-CoV-2 COVID-19 Antiviral drugs Drug design Medicinal chemistry strategies

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自然γ能谱型测井仪的蒙卡建立

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能源研究与管理 2023年第2期15卷 112-117页

作者：宋乐天东华理工大学核技术应用教育部工程研究中心南昌330013

针对当前自然γ能谱型测井研究较少,可利用蒙特卡罗方法对自然γ能谱型测井进行更深入的研究。根据实际自然γ能谱型测井仪的几何结构以及实测获得的能量刻度和分辨率系数建立自然γ能谱型测井仪的数值模型。通过将数值模型获得的能谱... 详细信息

针对当前自然γ能谱型测井研究较少,可利用蒙特卡罗方法对自然γ能谱型测井进行更深入的研究。根据实际自然γ能谱型测井仪的几何结构以及实测获得的能量刻度和分辨率系数建立自然γ能谱型测井仪的数值模型。通过将数值模型获得的能谱图与实测能谱图进行比较,以验证数值模型的准确性。选取模拟能谱与标准源(137Cs、60Co)的实测能谱中相同的特征峰半高宽和特征峰峰面积进行比较,其误差<5%,验证了模拟中需要的分辨率系数的准确性。并在相同的铀含量环境中,选取模拟能谱与实测能谱中的铀、钍、钾特征峰能量段以及总能量段进行比较,其误差<3%,验证了利用蒙特卡罗方法建立的数值模型的准确性。该研究结果可为自然γ能谱型测井的后续研究提供理论技术依据。

关键词：矿产勘查蒙特卡罗模拟自然γ能谱型测井数值模型

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改进粒子群算法的单杆柔性臂振动抑制方法研究

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机械科学与技术 2024年第5期43卷 812-818页

作者：张乐天张莉宋倩钱文浩宋鑫西安工程大学电子信息学院西安710600

对于传统的线性二次调节器(LQR)控制的柔性机械臂,加权矩阵通常根据先验知识进行选取,粒子群算法可以通过迭代运算自主寻找最优解,传统粒子群算法的收敛速度比较慢,因此本文提出了一种改进粒子群算法优化加权矩阵的方法。使用Lagrange... 详细信息

对于传统的线性二次调节器(LQR)控制的柔性机械臂,加权矩阵通常根据先验知识进行选取,粒子群算法可以通过迭代运算自主寻找最优解,传统粒子群算法的收敛速度比较慢,因此本文提出了一种改进粒子群算法优化加权矩阵的方法。使用Lagrange方程建立单杆柔性机械臂的动力学方程,并依据LQR推导出其控制模型。在模型求解中基于传统粒子群算法,引入交叉操作以及非线性动态惯性权重来提高全局和局部搜索能力。最后,通过仿真结果对比分析表明,改进粒子群算法的收敛速度更快,且抑振效果优于传统的粒子群算法,为其更高精度的应用提供辅助与支撑。

关键词：柔性臂线性二次型粒子群算法 MATLAB仿真

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灰树花β-葡聚糖的高效凝胶渗透色谱行为

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色谱 2007年第3期25卷 353-355页

作者：宋乐天于广利赵峡高昊东杨晓华杨海中国海洋大学海洋药物与食品研究所山东青岛266003

以4种不同蛋白质含量的灰树花β-1，3／1，6-葡聚糖（GF1，GF2，GF3，GF4）和1种α-1，4／1，6-葡聚糖（P100）为研究对象，探讨了它们在不同盐浓度和不同pH下的高效凝胶渗透色谱（HPGPC）行为。结果表明：灰树花口．葡聚糖相对分子质... 详细信息

以4种不同蛋白质含量的灰树花β-1，3／1，6-葡聚糖（GF1，GF2，GF3，GF4）和1种α-1，4／1，6-葡聚糖（P100）为研究对象，探讨了它们在不同盐浓度和不同pH下的高效凝胶渗透色谱（HPGPC）行为。结果表明：灰树花口．葡聚糖相对分子质量在低于0．025mol／L的氯化钠溶液中急剧降低，在0．1—0．2mol／L的氯化钠溶液中趋于平稳。在pH3—6时，其相对分子质量随pH增加而急剧增加；在pH6—9范围内变化较小；pH高于9后又稍微增加。在相同条件下，α-1，4／1，6-葡聚糖的相对分子质量不受盐浓度和pH值变化的影响。灰树花β-葡聚糖在水溶液中可形成超螺旋结构，该结构受溶液盐浓度和pH值变化的影响，导致分子聚集状态不同，从而呈现不同的凝胶渗透色谱行为，表现为相对分子质量升高或降低。

关键词：高效凝胶渗透色谱相对分子质量聚集状态 β-葡聚糖灰树花

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膜法CO_(2)捕集技术的应用研究进展

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山东化工 2024年第6期53卷 111-115页

作者：姜丽宋兆曦王风李乐天胜利油田东辛采油厂山东东营257094 中国矿业大学碳中和研究院化工学院江苏徐州221008

碳捕集技术是实现碳中和与碳达峰目标的重要技术手段之一。目前CO_(2)捕集方法众多,其中膜分离法因占地少、成本低、操作简单且绿色环保等优点,具有广泛的应用前景,因此引起国内外研究者的广泛关注。首先总结了高性能CO_(2)膜分离材料... 详细信息

碳捕集技术是实现碳中和与碳达峰目标的重要技术手段之一。目前CO_(2)捕集方法众多,其中膜分离法因占地少、成本低、操作简单且绿色环保等优点,具有广泛的应用前景,因此引起国内外研究者的广泛关注。首先总结了高性能CO_(2)膜分离材料的种类和结构特点,详细介绍了三类膜材料相应的CO_(2)传递机理和目前主要的应用研究方向。其次,概述了两种CO_(2)分离膜技术的理化特点,详细介绍了中空纤维膜和平板膜及其膜组件的应用领域。最后,对膜法捕集技术目前存在的问题以及未来提高膜法CO_(2)捕集能力的研究方向提出总结和展望。

关键词： CO_(2)捕集膜材料膜分离技术

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变电站周围管网及新建地网系统对原接地网特性参数的影响

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电网与清洁能源 2024年第3期40卷 1-9,21页

作者：马成廉姚新岳王乐天郑轩宋萌清李闯孙黎郭东波现代电力系统仿真控制与绿色电能新技术教育部重点实验室(东北电力大学) 吉林吉林132012 山东电力工程咨询院有限公司山东济南250013 吉林化工学院信息与控制工程学院吉林吉林132022

“双碳”目标的大背景下,随着以高比例新能源为主体的新型电力系统的建设,原变电站接地网已然难以满足当下需求,存在着新改造地网与老旧地网的安全运行问题以及周围地下金属管网的接入使改造地网产生的参数变动问题。接地网的某项参数... 详细信息

“双碳”目标的大背景下,随着以高比例新能源为主体的新型电力系统的建设,原变电站接地网已然难以满足当下需求,存在着新改造地网与老旧地网的安全运行问题以及周围地下金属管网的接入使改造地网产生的参数变动问题。接地网的某项参数不达标,则会影响变电站和站内设备的稳定运行,对人身安全造成严重的影响。因此,需要分析改建地网及金属管网等原变电站周围管网系统参数指标的安全限值,综合考虑分层土壤结构、地下金属管网及其他周围地形对于改建地网安全运行的影响效应。基于矩量法并结合CDEGS接地网仿真软件搭建了新旧地网以及周边金属管道数学模型,综合考虑各种土壤特性下变电站周围金属管道以及新建地网对原变电站的各个特性参数,进行了分析研究,获得了多种情况下变电站接地网与金属管道以及原接地网与新建地网之间的阻性耦合影响曲线及各项接地参数的对比,并据此提出相应的防护措施。实验发现:对金属管道敷设绝缘层可以有效减小管道的散流作用,但对降低接触电压并不明显,敷设绝缘层前后接触电压仅下降3%;将新建地网与原接地网相连使原变电站接地网最大接触电压下降28.1%,降阻率达20%。为变电站接地网改造工程及新型电力系统的构建提供一定的理论依据。

关键词：变电站新建接地网金属管网矩量法

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Hd1,Ghd7,and DTH8 synergistically determine the rice heading date and yield-related agronomic traits

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Journal of Genetics and Genomics 2022年第5期49卷 437-447页

作者： Kangli Sun Minghui Huang Wubei Zong Dongdong Xiao Chen Lei Yanqiu Luo Yingang song Shengting Li Yu Hao Wanni Luo Bingqun Xu Xiaotong Guo Guangliang Wei letian Chen Yao-Guang Liu Jingxin Guo State Key Laboratory for Conservation and Utilization of Subtropical Agro-bioresources College of Life SciencesSouth China Agricultural UniversitySCAUGuangzhouGuangdong 510642China Guangdong Laboratory for Lingnan Modern Agriculture GuangzhouGuangdong 510642China

Heading date determines the seasonal and regional adaptation of rice(Oryza sativa L.)varieties and is mainly controlled by photoperiod sensitivity(PS).The core heading date genes Hd1,Ghd7,DTH8,and PRR37 act synergistically in regulating the *** this study,we systematically analyze the heading date,PS,and agronomic traits of eight homozygous lines with various combinations of Hd1,Ghd7,and DTH8 alleles in the prr37 background under long-day(LD)and short-day(SD)conditions,*** find that Hd1 alone promotes heading,regardless of the day ***,under LDs,Hd1 suppresses flowering,in coordination with functional Ghd7 or with Ghd7 and *** loci cooperate to negatively regulate the Ehd1-Hd3 a/RFT1 pathway and delay *** SDs,Hd1 competes with various heading suppressors to promote ***,the dual function of Hd1 is vital for *** lines carrying Hd1 alone show reduced plant height with fewer primary and secondary branches in *** carrying Ghd7 and DTH8(with hd1)show delayed heading and improve agronomic ***,our results reveal the regulation of rice PS flowering by the core heading date genes and their effects on agronomic traits,providing valuable information for the selection of rice varieties for adaptation to different light and temperature conditions.

关键词： Rice Photoperiod sensitivity Heading date Hd1 Agronomic traits

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Smart Design and Manufacturing the Welded Q350 Steel Frames via Lifecycle Management Strategy of Digital Twin

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Journal of Beijing Institute of Technology 2023年第4期32卷 385-395页

作者： letian Fan Xinchao Wang Yongsheng Chen Li Wang Shumi Liu Yuanfei Wang Xinwei Li Kun Du Jia Zhang Xingyu Gao Feng Sun Haifeng song William Yi Wang Jinshan Li R&D Center CRRC Tangshan Co.Ltd.Tangshan 063035HebeiChina Innovation Centre NPU ChongqingChongqing 401135China State Key Laboratory of Solidification Processing Northwestern Polytechnical UniversityXi’an 710072China Western Superconducting Technologies Co. Ltd.Xi’an 710018China Chongqing Ti-master Co. LtdChongqing 401135China Laboratory of Computational Physics Institute of Applied Physics and Computational MathematicsBeijing 100088China

Artificial intelligent aided design and manufacturing have been recognized as one kind of robust data-driven and data-intensive technologies in the integrated computational material engi-neering(ICME)*** by the dramatical developments of the services of China Railway High-speed series for more than a decade,it is essential to reveal the foundations of lifecycle man-agement of those trains under environmental ***,the smart design and manufacturing of welded Q350 steel frames of CR200J series are introduced,presenting the capability and opportu-nity of ICME in weight reduction and lifecycle management at a cost-effective *** order to address the required fatigue life time enduring more than 9×10^(6)km,the response of optimized frames to the static and the dynamic loads are comprehensively *** is highlighted that the maximum residual stress of the optimized welded frame is reduced to 69 MPa from 477 MPa of previous existing *** on the measured stress and acceleration from the railways,the fatigue life of modified frame under various loading modes could fulfil the requirements of the lifecycle ***,our recent developed intelligent quality control strategy of welding process mediated by machine learning is also introduced,envisioning its application in the intelligent weld-ing.

关键词： fatigue intelligent manufacturing integrated computational materials engineering(ICME) digital twin machine learning

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