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BLM helicase inhibition synergizes with PARP inhibition to improve the radiosensitivity of olaparib resistant non-small cell lung cancer cells by inhibiting homologous recombination repair

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Cancer Biology & Medicine 2022年第8期19卷 1150-1171页

作者： Yangyang Kong Chang Xu Xiaohui Sun Hao Sun Xiaotong Zhao Ningning He kaihua ji Qin Wang Liqing Du jinhan Wang Manman Zhang Yang Liu Yan Wang Qiang Liu Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine Institute of Radiation MedicineChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeTianjin 300192China

Objective:We aimed to investigate the radiosensitizing efficacy of the poly-ADP-ribose polymerase(PARP)inhibitor,olaparib,and the Bloom syndrome protein(BLM)helicase inhibitor,ML216,in non-small cell lung cancer(NSCLC)***:Radiosensitization of NSCLC cells was assessed by colony formation and tumor growth ***,the effects of ML216,olaparib,and radiation on cell and tumor proliferation,DNA damage,cell cycle,apoptosis,homologous recombination(HR)repair,and non-homologous end joining(NHEJ)repair activity were ***:Both olaparib and ML216 enhanced the radiosensitivities of olaparib-sensitive H460 and H1299 cells,which was seen as decreased surviving fractions and Rad51 foci,increased total DNA damage,andγH2AX and 53BP1 foci(P<0.05).The expressions of HR repair proteins were remarkably decreased in olaparib-treated H460 and H1299 cells after irradiation(P<0.05),while olaparib combined with ML216 exerted a synergistic radiosensitization effect on olaparib-resistant A549 *** addition to increases of double strand break(DSB)damage and decreases of Rad51 foci,olaparib combined with ML216 also increased pDNA-PKcs(S2056)foci,abrogated G2 cell cycle arrest,and induced apoptosis in A549 lung cancer after irradiation in vitro and in vivo(P<0.05).Moreover,Western blot showed that olaparib combined with ML216 and irradiation inhibited HR repair,promoted NHEJ repair,and inactivated cell cycle checkpoint signals both in vitro and in vivo(P<0.05).Conclusions:Taken together,these results showed the efficacy of PARP and BLM helicase inhibitors for radiosensitizing NSCLC cells,and supported the model that BLM inhibition sensitizes cells to PARP inhibitor-mediated radiosensitization,as well as providing the basis for the potential clinical development of this combination for tumors intrinsically resistant to PARP inhibitors and radiotherapy.

关键词： NSCLC PARP BLM radiosensitization homologous recombination repair

Self-synthesized second mitochondria-derived activator of caspase(SMAC)mimetic TP-WY-1345 enhances the radiosensitivity of NSCLC cells H1299 by targeting anti-apoptotic protein cIAP1

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Radiation Medicine and Protection 2023年第1期4卷 26-32页

作者： Hao Sun Fengting Liu Hezheng Zhai jiang Wu Shasha Nie Hui Cai Kaixue Wen Li Feng Qiang Liu kaihua ji Yan Wang Institute of Radiation Medicine Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeTianjin 300192China School of Precision Instruments and OPTO-Electronics Engineering Tianjin UniversityTianjin 300072China Key Laboratory for Tibet Plateau Phytochemistry of Qinghai Province College of PharmacyQinghai Nationalities UniversityXining 810007China Shanxi Bethune Hospital Shanxi Academy of Medical SciencesTaiyuan 030032China Department of Medical Ultrasound The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University&Shandong Provincial Qianfoshan HospitalShandong Medicine and Health Key Laboratory of Abdominal Medical ImagingJinan 250014China

Objective:To explore the toxicity and cellular uptake of the self-synthesized second mitochondria-derived activator of caspase(SMAC)mimetic TP-WY-1345 polypeptide and its radiosensitizing effect on non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods:A fluorescence microscope was used to observe the uptake efficiency of TP-WY-1345 by human NSCLC cells *** of the TP-WY-1345 peptide in normal cells was examined in human embryonic lung fibroblasts ***-8 and clone formation experiments were performed to detect the radiosensitizing effect of TP-WY-1345 in the H1299 *** AutoDock Vina simulation software was employed to predict the binding efficiency of TP-WY-1345 to the inhibitor of apoptosis proteins(IAPs).Moreover,Western blot and qPCR experiments were carried out to determine the protein and gene expressions,and the flow cytometry(FCM)technique was used to detect the apoptosis level under different ***:TP-WY-1345 can be self-synthesized,and significant green fluorescence was observed in H12992 h and 6 h after incubation with *** cell counting and CCK-8 results showed that 10μmol/L and 20μmol/L TP-WY-1345 did not produce a significant toxic effect on the MRC5 cells(P>0.05).Compared with the single ionizing radiation group,the cell viability and clone formation of H1299 cells were significantly inhibited after treatment with TP-WY-1345 at a concentration of 50μmol/L(P<0.05).The sensitivity enhancement ratio(SER)was calculated to be ***,the binding efficiency of TP-WY-1345 to cIAP1 protein was predicted to be7.3,and this strong binding force was demonstrated by Western ***-WY-1345 inhibited the protein and mRNA expressions of cIAP1 and further increased the apoptosis level of the H1299 cells at 24 h(P<0.01)and 48 h after radiation(P<0.05).Conclusion:SMAC mimetic TP-WY-1345 can enter the H1299 cells and produce a radiosensitizing effect by increasing the level of radiation-induced apoptosis of the ***,TP-WY-1345 i

关键词： TP-WY-1345 Radiosensitizing SMAC mimetic IAP Non-small cell lung cancer

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基于转录组测序的放射性肠损伤基因动态变化

中华放射医学与防护杂志 2018年第2期38卷 81-86页

作者：王津晗路倩颖纪凯华杜利清王彦徐畅刘强中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

目的探讨致死剂量的电离辐射对小鼠空肠组织转录组动态变化。方法小鼠经14 Gy ^137Cs γ射线腹部照射后，分别于6 h，3.5和5 d提取各组小鼠空肠总RNA进行转录组测序。表达变化倍数在2倍以上即视为显著差异，对表达差异的基因进行IPA、... 详细信息

目的探讨致死剂量的电离辐射对小鼠空肠组织转录组动态变化。方法小鼠经14 Gy ^137Cs γ射线腹部照射后，分别于6 h，3.5和5 d提取各组小鼠空肠总RNA进行转录组测序。表达变化倍数在2倍以上即视为显著差异，对表达差异的基因进行IPA、Funrich、GO和KEGG软件分析。结果小鼠在腹部照射后6 h和3.5 d共同激活了p53信号通路。在照射后第3.5天的差异基因中，基因相互作用网络分析结果表明，Lck、Cdk1和Fyn可能起关键作用，通路分析表明，上调了DNA损伤修复信号通路，下调了细胞黏附分子、黏着斑和IgA分泌途径信号通路。结论 p53信号通路以及Lck、Cdk1和Fyn等基因在放射性肠损伤中可能起关键作用。

关键词：转录组测序放射性肠损伤差异表达基因信号通路基因相互作用网络

响应面法优化Paenibacillus ***426产黄原胶降解酶发酵培养基

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中国酿造 2011年第2期30卷 33-37页

作者：庞倩婵纪凯华王燕森马挺高年发梁风来李国强天津科技大学生物工程学院天津300457 南开大学生命科学学院天津300071

从土壤中分离筛选出1株具有较强黄原胶降解能力的类芽孢杆菌(Paenibacillus sp.)JX426。为了获得高活力的黄原胶降解酶,研究借助Minitab15软件,采用Plackett-Burman试验设计方法、最陡爬坡试验设计方法和响应面分析方法对菌株JX426进行... 详细信息

从土壤中分离筛选出1株具有较强黄原胶降解能力的类芽孢杆菌(Paenibacillus sp.)JX426。为了获得高活力的黄原胶降解酶,研究借助Minitab15软件,采用Plackett-Burman试验设计方法、最陡爬坡试验设计方法和响应面分析方法对菌株JX426进行了液体发酵条件的优化。首先通过Plackett-Burman方法对7个相关影响因素的效应进行了评价,并筛选出有显著正效应的黄原胶、CaCl2添加量和有显著负效应的酵母粉添加量等3个因素,然后利用最陡爬坡试验设计方法和响应面分析方法确定了上述3个因素的最佳工艺参数,即黄原胶、CaCl2和酵母粉的添加量分别为0.39%、0.02%和0.042%。试验结果表明,在最佳浓度和组成条件下,黄原胶降解酶的酶活能达到4.20U/mL,较优化前的3.05U/mL提高了37.7%,为黄原胶降解菌的实际应用奠定了基础。

关键词：黄原胶降解酶发酵培养基优化黄原胶 Plackett—Burman设计响应面法

SUMO化修饰在DNA双链断裂修复中的研究进展

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国际生物医学工程杂志 2019年第2期42卷 154-160页

作者：杨蒙蒙王彦杜利清刘强纪凯华徐畅中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学分子核医学重点实验室天津300192

小泛素样修饰蛋白(SUMO)是一种与泛素结构类似的蛋白,其主要参与蛋白的翻译后修饰.SUMO化是指SUMO通过泛素样特异性蛋白酶1(Ulp1)、E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶,使自身经历成熟、激活、结合和连接4个步骤最终共价结合至靶蛋白的特定... 详细信息

小泛素样修饰蛋白(SUMO)是一种与泛素结构类似的蛋白,其主要参与蛋白的翻译后修饰.SUMO化是指SUMO通过泛素样特异性蛋白酶1(Ulp1)、E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶,使自身经历成熟、激活、结合和连接4个步骤最终共价结合至靶蛋白的特定赖氨酸位点上,使靶蛋白活性发生改变,进而参与调节多种细胞功能,如转录调控、胚胎发育调节、细胞应激、维持染色质结构及基因组稳定性等.近年来发现SUMO化修饰也广泛参与DNA的损伤修复,尤其是DNA损伤类型最为严重的DNA双链断裂(DSBs),SUMO几乎参与了其修复的全过程,因此SUMO化修饰在DNA损伤修复中的作用已成为研究热点.对近年来SUMO化修饰调控DSBs修复的研究进展作一综述.

关键词： DNA损伤 DNA修复小泛素样修饰蛋白化 DNA双链断裂非同源末端连接同源重组

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广东水利防汛智能机器人的功能设计

广东水利水电 2024年第2期 112-117页

作者：谢欢赵凯华程冀郎欣宇广东省防汛保障与农村中心广州510635 云河(河南)信息科技有限公司郑州450003 黄河勘测规划设计研究院有限公司郑州450003

随着人工智能、大数据等信息技术的高速发展,水利防汛智能化已成为必然趋势,为进一步提高水旱灾害防御协同指挥决策水平,减少水旱灾害带来的损失,需构建以人工智能为核心的水利防汛机器人。该文围绕广东省水利防汛调度管理业务需求,以... 详细信息

随着人工智能、大数据等信息技术的高速发展,水利防汛智能化已成为必然趋势,为进一步提高水旱灾害防御协同指挥决策水平,减少水旱灾害带来的损失,需构建以人工智能为核心的水利防汛机器人。该文围绕广东省水利防汛调度管理业务需求,以人工智能、大数据分析等技术为手段,整合共享已有监测信息,开发语音问答、综合查询、预警警示、智慧分析等功能,为广东省水利防汛智能化运行管理提供支撑服务。

关键词：防汛智能机器人设计功能

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急性脑梗塞早期MRI表现与病理对照研究

医学影像学杂志 2000年第2期10卷 110-113页

作者：于富华田凯华姬广福韩成河江海源马勇山东省泰安市泰山医学院 271000 青岛大学医学院附属医院泰安市泰山区人民医院

目的阻断狗大脑中动脉建立急性脑梗塞动物模型，观察早期ＭＲＩ表现及其病理改变。材料与方法将１６只成年狗随机分为实验组（１０只）和对照组（６只）。经颞开颅阻断一侧大脑中动脉（ＭＣＡ），造成其供应区急性缺血性脑梗塞，术后２... 详细信息

目的阻断狗大脑中动脉建立急性脑梗塞动物模型，观察早期ＭＲＩ表现及其病理改变。材料与方法将１６只成年狗随机分为实验组（１０只）和对照组（６只）。经颞开颅阻断一侧大脑中动脉（ＭＣＡ），造成其供应区急性缺血性脑梗塞，术后２，４，６，８，１２小时行ＭＲＩ薄层扫描；取出动物大脑观察病理改变，测定不同时相梗塞区Ｔ２时间和组织水含量。结果ＭＲＩ最早２小时表现异常，Ｔ２加权像可见尾状核头部、豆状核信号增高；桓塞６小时，ＭＲＩ可见尾状核、豆状核形成明确梗塞，并出现占位征象。梗塞２小时，电镜下已有缺血水肿改变，４小时光镜下出现脑缺血水肿改变，电镜下见血脑屏障受损。相关分析表明：病灶区Ｔ２时间变化与组织水含量变化在时序上有密切关系，经ｔ检验差别具显著意义（Ｐ＜０．０１）。结论本项实验结果表明，ＭＲＩ可用于脑梗塞早期的诊断，在显示病灶方面，ＭＲＩＴ２加权像优于Ｔ１加权像。急性脑梗塞早期ＭＲＩ表现的病理基础是脑水肿。

关键词：脑梗塞磁共振成像诊断

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SD大鼠放射性肺纤维化模型的建立及评价

国际放射医学核医学杂志 2020年第1期44卷 52-58页

作者：李娜李科君王彦徐畅纪凯华何宁宁王芹柳杨刘强杜利清中国科学医学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室300192

目的建立SD大鼠放射性肺纤维化模型,探寻实验中纤维化蛋白、细胞因子等作为组织纤维化程度评价指标的可行性,为放射性肺纤维化的研究提供基础。方法选取体重为180~200 g的SD雄性大鼠37只,完全随机分为对照组(5只)和照射组(32只)。照射... 详细信息

目的建立SD大鼠放射性肺纤维化模型,探寻实验中纤维化蛋白、细胞因子等作为组织纤维化程度评价指标的可行性,为放射性肺纤维化的研究提供基础。方法选取体重为180~200 g的SD雄性大鼠37只,完全随机分为对照组(5只)和照射组(32只)。照射组采用X射线行右肺单次照射,照射剂量分别为13 Gy(10只)、15 Gy(10只)和17 Gy(12只),分别于照后4个月和6个月,采用苏木精-伊红染色和马松三色染色评价大鼠肺组织纤维化程度;采用Western blot检测纤维黏连蛋白1(FN1)、基质金属蛋白酶2(MMP2)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在肺组织中的表达;测定肺组织中羟脯氨酸含量以评价肺组织中胶原蛋白表达水平。酶联免疫吸附测定法测定支气管肺泡灌洗液中转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)的变化。组间比较采用独立样本t检验。结果与对照组相比,照射组4~6个月后均出现肺纤维化,纤维化程度随照射剂量的增大和照射时间的增长而增加;照射组大鼠肺组织中FN1、α-SMA的蛋白表达水平较对照组升高,MMP2的蛋白表达水平较对照组降低;6个月照射组羟脯氨酸含量较对照组升高,分别从(514.19±282.20)μg/mg增加至(886.13±145.01)、(1188.70±273.84)、(1700.70±590.95)μg/mg,且差异均有统计学意义(t=2.621、3.609、4.004,均P<0.05);支气管肺泡灌洗液中TGF-β、白细胞介素6、TNF-α分泌量较对照组上调,差异有统计学意义(t=4.030~12.780,均P<0.05),IFN-γ较对照组下调,差异有统计学意义(t=2.498~4.303,均P<0.05)。结论SD大鼠放射性肺纤维化模型构建成功。大鼠肺组织纤维蛋白含量未能反映肺组织纤维化程度,肺组织羟脯氨酸含量与支气管肺泡灌洗液中细胞因子在重度纤维化时可作为评价指标。

关键词：放射性肺纤维化模型建立评价

肺癌细胞A549和H460对137Cs γ射线辐射敏感性差异的研究

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国际放射医学核医学杂志 2018年第4期42卷 346-351页

作者：孙晓辉孙阳阳路倩颖徐畅王彦杜利清纪凯华何宁宁王芹刘强中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

目的研究肺癌细胞A549和H460对137Cs γ射线的辐射敏感性差异及核因子E2相关因子2（Nrf2）蛋白含量的差异。方法使用2、4、6 Gy 137Cs γ射线照射A549和H460细胞；1、2、4、6 Gy 137Cs γ射线照射H460细胞，用克隆形成法检测细胞增殖... 详细信息

目的研究肺癌细胞A549和H460对137Cs γ射线的辐射敏感性差异及核因子E2相关因子2（Nrf2）蛋白含量的差异。方法使用2、4、6 Gy 137Cs γ射线照射A549和H460细胞；1、2、4、6 Gy 137Cs γ射线照射H460细胞，用克隆形成法检测细胞增殖能力，单细胞凝胶电泳检测细胞DNA损伤修复情况，casp_1.2.3b1彗星分析软件分析olive尾距值和尾部DNA含量，蛋白质印迹法检测Nrf2蛋白表达量。克隆形成率、olive尾距值和尾部DNA含量采用独立样本t检验进行比较。结果经2、4、6 Gy 137Cs γ射线照射后，肺癌A549细胞的克隆形成率分别为（73.78±14.69）%、（42.26±3.19）%、（17.50±2.18）%；H460细胞的克隆形成率分别为（56.38±6.28）%、（23.82±8.25）%、（4.66±0.87）%，肺癌A549细胞克隆形成率高于H460细胞，且差异均有统计学意义（t=7.99，P=0.015；t=6.75，P=0.019；t=12.03，P=0.005）。4 Gy照射后2 h，肺癌H460细胞的olive尾距值（1.27±0.05）和尾部DNA含量（4.51±0.19）%明显高于A549细胞[0.68±0.04、（2.12±0.14）%]，且差异均有统计学意义（t=8.69、10.30，均P〈0.05）。蛋白质印迹实验结果显示，肺癌A549比H460细胞系的Nrf2蛋白丰度高，照射后两种细胞中的Nrf2蛋白水平均升高，但肺癌A549细胞明显高于H460细胞。结论肺癌A549细胞系对137Cs γ射线的辐射抗性强于H460细胞系，这种辐射抗性差异可能与两种细胞系内Nrf2蛋白的含量相关。

关键词：肺肿瘤 γ射线辐射耐受性 A549细胞 H460细胞核因子E2相关因子2