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Discovery of novel exceptionally potent and orally active c-MET PROTACs for the treatment of tumors with MET alterations

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药学学报:英文版 2023年第6期13卷 2715-2735页

作者： Pengyun Li Changkai Jia Zhiya Fan xiaotong Hu Wenjuan Zhang Ke Liu Shiyang Sun Haoxin Guo Ning Yang Maoxiang Zhu xiaomei Zhuang junhai xiao Zhibing Zheng Song Li National Engineering Research Center for Strategic Drugs Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology InstitutionBeijing 100850China State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures Beijing Institute of Pharmacology and ToxicologyBeijing 100850China National Center for Protein Sciences(Beijing) Beijing Institute of LifeomicsState Key Laboratory of ProteomicsBeijing Proteome Research CenterBeijing 102206China Beijing Key Laboratory for Radiobiology Beijing Institute of Radiation MedicineBeijing 100850China

Various c-mesenchymal-to-epithelial transition(c-MET) inhibitors are effective in the treatment of non-small cell lung cancer;however, the inevitable drug resistance remains a challenge, limiting their clinical efficacy. Therefore, novel strategies targeting c-MET are urgently required. Herein, through rational structure optimization, we obtained novel exceptionally potent and orally active c-MET proteolysis targeting chimeras(PROTACs) namely D10 and D15 based on thalidomide and tepotinib. D10 and D15 inhibited cell growth with low nanomolar IC_(50) values and achieved picomolar DC_(50) values and>99% of maximum degradation(D_(max)) in EBC-1 and Hs746T cells. Mechanistically, D10 and D15dramatically induced cell apoptosis, G1 cell cycle arrest and inhibited cell migration and invasion.Notably, intraperitoneal administration of D10 and D15 significantly inhibited tumor growth in the EBC-1 xenograft model and oral administration of D15 induced approximately complete tumor suppression in the Hs746T xenograft model with well-tolerated dose-schedules. Furthermore, D10 and D15 exerted significant anti-tumor effect in cells with c-MET^(Y1230H) and c-MET^(D1228N) mutations, which are resistant to tepotinib in clinic. These findings demonstrated that D10 and D15 could serve as candidates for the treatment of tumors with MET alterations.

关键词： Cancer therapy Drug design c-MET Proteolysis targeting chimeras(PROTACs) Drug resistance

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Design and Synthesis of Tri-substituted Chiral Pyrrolidin-2-one Derivatives as CCR4 Antagonists

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Chinese Journal of Chemistry 2013年第9期31卷 1144-1152页

作者： Wei Sun Linjie Tian Hui Qi Dan Jiang Ying Wang Song Li junhai xiao xiaohong Yang School of Pharmaceutical Sciences Jilin University Changchun Jilin 130021 China Laboratory of Computer-Aided Drug Design & Discovery Beijing Institute of Pharmacology & Toxicology Beij'ing 100850 China Center for Human Disease Genomics Peking University Beijing 100083 China

A series of tri-substituted chiral pyrrolidin-2-one derivatives have been designed and synthesized as CC chemokine receptor 4 （CCR4） antagonists. The structure of CCR4 was built by homology modeling. Asymmetric synthesis was applied to synthesize the R,R configuration chiral pyrrolidin-2-one scaffold. The stereoisomeric con- figurations of the compounds were identified by 2D I H-~H COSY spectroscopy and 1D NOESY spectroscopy. This method was more economical and convenient than traditional X-ray single crystal diffraction. In addition, the inter- actions between these compounds and the N-terminal extracellular tail of CCR4 were studied using capillary zone electrophoresis. The CCR4 chemotaxis inhibition effect was tested in CCR4-transfected HEK293 cells. Several compounds showed potent activities as CCR4 antagonists. Among these compounds, lc is the most active one. Its apparent binding constant of CZE experiment result is （1.569±0.11）× 10s L·mol ^-1, and its percentage inhibition of the HEK293/CCR4 cells migration with the concentration of I gmol·L ^-1 in DMSO is 59%. And compound If has slightly higher affinity to N-terminal of CCR4 according to its apparent binding constant than lb because of the in- troduced ester linkage. Further studies on the mechanism of these compounds are in progress.

关键词： CCR4 antagonists tri-substituted chiral pyrrolidin-2-one derivatives synthesis

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Protective effect of 4-methyl-2-{[4-(toluene-4-sulfonyl)-thiomorpholine-3-carbonyl]-amino}-pentanoic acid isopropyl ester against cerebral ischemia

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Asian Journal of Traditional Medicines 2021年第3期16卷 139-152页

作者： Tinghui Zhang Yihan Wang Xin Li Jinwei Dai Quankun Zhuang Xirui Song junhai xiao Lili Wang Yuyang Zhang School of Life Science and Biopharmaceutics Shenyang Pharmaceutical UniversityShenyang 110016China Laboratory of Computer-Aided Drug Design&Discovery State Key Laboratory of Toxicology and Medical CountermeasuresInstitute of Pharmacology and ToxicologyAcademy of Military Medial SciencesBeijing 100850China Laboratory of the drug screening Institute of Pharmacology and ToxicologyAcademy of Military Medial SciencesBeijing 100850China

To investigate the effects of 4-methyl-2-{[4-(toluene-4-sulfonyl)-thiomorpholine-3-carbonyl]-amino}-pentanoic acid isopropyl ester(HD5-6)against cerebral ischemia in rodents,the models with global and focal ischemia were induced by bilateral common carotid artery occlusion plus hypotension(BCAOH)and permanent cerebral artery occlusion(p-MCAO)in mice(n=10–12 per group in BCAOH;n=8 per group in p-MCAO)and rats(n=10-11 in each group).HD5-6 prolonged lifetime and improved neurological function.Neurological deficits score in HD5-6(30 mg/kg)decreased significantly.Malonaldehyde(MDA)in HD5-6-treated mice with ischemia considerably dropped.The infarction volume of the HD5-6-treated rats with MCAO-induced ischemia decreased significantly in the high dose group(P<0.05,i.***.and P<0.01,i.v.).Immunohistochemistry showed that Brain derived neurotrophic factor(BDNF)in the ipsilateral hemisphere increased and Vascular endothelial growth factor(VEGF)decreased with HD5-6 treatment.HD5-6 has protective effects against experimental cerebral ischemia in rodents and the action mechanism may involve anti-oxidation and neurogenesis.

关键词： HD5-6 global ischemia focal ischemia MDA BDNF VEGF

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Drug discovery based on the structure of FKBP12: Design, synthesis and evaluation of L-1,4-thiazane-3-carboxylic acid derivatives as neuroimmunophilin ligands

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Science China Chemistry 2007年第3期50卷 405-417页

作者： NIE AiHua xiao junhai WANG LiLi LIAO GuoChao LIU HongYing REN Shen LI Song Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical SciencesBeijing 100850China

By choosing neuroimmunophilin FKBP12 as a therapeutical target, we have attempted to discover a new structural drug for treating neurodegenerative disease. This drug should possess neurotrophic activity and not affect the immune system. Based on the crystal structure of FKBP12, FK506 and Calcineurin complex, a series of small organic molecules were designed. These molecules were to have the ability of binding to FKBP12 in a virtual screening. By using a solution parallel synthetic method, these compounds were synthesized. The neuroprotective and neuroregenerative activities of these compounds were evaluated by binding assays, PC12 cells survival and neurite outgrowth model, chick dorsal root ganglion cultures (DRG) and 6-OHDA lesioned mice sympathetic nerve endings model. The evaluation results of these compounds showed that compound N308 has great promise as a candidate for a neuroprotective and neuroregenerative agent.

关键词： FKBP12 L-1 4-thiazane-3-carboxylic acid derivatives design synthesis neurotrophic activity

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超深储层白云岩力学行为及宏细观破裂特征试验研究

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工程地质学报 2024年第2期32卷 503-512页

作者：陈军海周忠鸣李守定李晓毛天桥国家能源碳酸盐岩油气重点实验室北京102206 中国石化超深井钻井工程技术重点实验室北京102206 中石化石油工程技术研究院有限公司北京102206 中国科学院地质与地球物理研究所中国科学院页岩气与地质工程重点实验室北京100029 中国科学院大学行星与地球科学学院北京100049

超深层海相碳酸盐岩储层油气资源丰富,是我国油气“增储上产”的重要领域。超深层油气储层受高应力和高温共同影响,此时岩石的力学特性发生明显变化,这增大了破岩难度,增加钻井事故概率,制约着超深层油气资源勘探进程与效益开发。本文... 详细信息

超深层海相碳酸盐岩储层油气资源丰富,是我国油气“增储上产”的重要领域。超深层油气储层受高应力和高温共同影响,此时岩石的力学特性发生明显变化,这增大了破岩难度,增加钻井事故概率,制约着超深层油气资源勘探进程与效益开发。本文采用三轴压缩试验和工业CT扫描重构相结合的手段对超深层海相碳酸盐岩储层岩石进行了不同围压下的力学试验,并对试验后试样的细观破裂形态进行了重构研究。研究表明,围压对岩石的强度、变形特性以及破裂特征有重要的影响;随着围压的增大,岩石的峰值强度、弹性模量、峰值应变以及残余强度均增大;单轴条件下岩石主要以轴向劈裂为主,随着围压的增大,逐渐转为剪切破坏;单轴压缩条件下岩石的裂缝数量、裂缝体积以及平均裂缝宽度均高于三轴压缩条件下,表明围压的存在抑制了裂缝的扩展。研究成果对于深层油气资源勘探开发具有重要意义。

关键词：超深层储层白云岩围压效应破裂特征 CT扫描

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甲磺酸伊马替尼的合成

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中国医药工业杂志 2013年第7期44卷 644-647页

作者：郭家林杨艺虹肖军海武汉工程大学绿色化工过程省部共建教育部重点实验室湖北武汉430073 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

用3-乙酰吡啶(2)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3)反应得3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(4),4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐(6)经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与N-甲基哌嗪反应,所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收... 详细信息

用3-乙酰吡啶(2)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3)反应得3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(4),4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐(6)经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与N-甲基哌嗪反应,所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约58%(以2计)。

关键词：甲磺酸伊马替尼酪氨酸激酶抑制剂合成

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河道堤防工程维修养护存在的问题及对策

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城市建筑 2019年第23期16卷 195-196页

作者：肖军海河南省鹤壁市工农渠灌区管理处

伴随着市场经济的持续性发展,堤防工程领域也在随之发展,目前其已经成为我国国民经济的重要支柱之一。随着堤防工程数量的不断增多,堤防工程维修养护问题也显得愈发突出。在堤防工程建成后,如果不采取行之有效的维修养护措施,不仅会严... 详细信息

伴随着市场经济的持续性发展,堤防工程领域也在随之发展,目前其已经成为我国国民经济的重要支柱之一。随着堤防工程数量的不断增多,堤防工程维修养护问题也显得愈发突出。在堤防工程建成后,如果不采取行之有效的维修养护措施,不仅会严重影响堤防工程企业的经济效益,同时还会形成比较恶劣的社会负面影响。对此,为了更好地推动堤防工程行业的长远发展,本文简要分析了河道堤防工程维修养护存在的问题及对策,希望可以为相关工作者提供理论性帮助。

关键词：堤防工程维修养护相关问题改进对策

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基于文献数据的我国关键基础设施研究现状分析与思考

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河南科技 2024年第6期51卷 150-153页

作者：郑先军肖智强张俊海陆军工程大学江苏徐州221004 61578部队湖北十堰442100 32580部队湖南郴州423000

【目的】准确掌握我国关键基础设施研究现状,为我国关键基础设施学术研究和理论创新提供有益参考。【方法】以中国知网为数据源,以“关键基础设施”为查询词,构建样本库,采用Excel、Python等工具,运用数据分析、逻辑推理等方法,对文献... 详细信息

【目的】准确掌握我国关键基础设施研究现状,为我国关键基础设施学术研究和理论创新提供有益参考。【方法】以中国知网为数据源,以“关键基础设施”为查询词,构建样本库,采用Excel、Python等工具,运用数据分析、逻辑推理等方法,对文献检索要素逐一分析,对主要热词进行解读,全面掌握文献研究现状。【结果】反思了我国关键基础设施建设、运维和安全保障等现实问题,破解了我国关键基础设施在思想认识、法律法规和技术创新等方面的难题。【结论】系统深入地对关键基础设施文献进行分析,揭示了我国关键基础设施研究发展规律和机理,为我国关键基础设施高质量发展提供建议。

关键词：关键基础设施知网文献数据分析发展思考

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瑞德西韦对感染肠道病毒71型的人横纹肌瘤细胞和ICR乳鼠的抗病毒活性

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吉林大学学报（医学版） 2021年第6期47卷 1446-1454页

作者：任晓风闫赟政李微李月香肖军海曹瑞源李永刚锦州医科大学基础医学院病原生物学教研室辽宁锦州121000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

目的:探讨瑞德西韦(RDV)在细胞与动物水平对肠道病毒71型(EV71)的抗病毒活性,并阐明其抗病毒作用机制。方法:基于人横纹肌瘤(RD)细胞进行RDV抗肠道病毒活性评价,检测RDV对EV71、柯萨奇病毒A6型(CA6)、肠道病毒D68型(EVD68)和柯萨奇病毒1... 详细信息

目的:探讨瑞德西韦(RDV)在细胞与动物水平对肠道病毒71型(EV71)的抗病毒活性,并阐明其抗病毒作用机制。方法:基于人横纹肌瘤(RD)细胞进行RDV抗肠道病毒活性评价,检测RDV对EV71、柯萨奇病毒A6型(CA6)、肠道病毒D68型(EVD68)和柯萨奇病毒16型(CA16)的半数毒性浓度(CC50)和半数有效浓度(EC50),计算选择指数(SI)。将RD细胞分为细胞对照组(不处理)、病毒对照组和给药组。病毒对照组RD细胞给予EV71病毒液,给药组RD细胞再给予不同浓度(0.005、0.015、0.046、0.137、0.410、1.230、3.700、11.110、33.330和100.000μmol·L^(-1))RDV。72 h后,采用CellTiter-Glo?Luminescent检测试剂盒测定各组RD细胞活性。在抗EV71细胞活性评价实验中,将RD细胞分为给药组和病毒对照组,给药组RD细胞给予不同浓度(0.03、0.10、0.30、0.80和2.50μmol·L^(-1))RDV。30 h后,采用实时荧光定量PCR(RTqPCR)法检测各组RD细胞中EV71 RNA表达水平,采用Western blotting法和免疫荧光法检测各组RD细胞中EV71结构蛋白VP1表达量。采用加药时序实验验证RDV的抗病毒作用阶段。在抗EV71动物药效学实验中,将35只ICR乳鼠随机分为安慰剂组(给予2%Tween 80,n=12)、3.0 mg·kg^(-1)RDV组(给予3.0 mg·kg^(-1)RDV,n=12)和1.5 mg·kg^(-1)组RDV组(给予1.5 mg·kg^(-1)RDV,n=11),每只乳鼠经腹腔攻毒5×103PFU。4 h后进行第1次给药,连续给药2周,观察并记录乳鼠生存率。在攻毒后第3天采用RT-qPCR法检测各组乳鼠各种组织中病毒载量(即EV71 RNA拷贝数)。结果:RDV对EV71、CA6、EVD68和CA16的EC50分别为(0.05±0.01)、(0.14±0.06)、(0.02±0.01)和(0.10±0.03)μmol·L^(-1)。与病毒对照组比较,0.10、0.30、0.80和2.50μmol·L^(-1)RDV组RD细胞中EV71 RNA表达水平降低(P0.05),但有一定的保护趋势。与安慰剂组比较,3.0 mg·kg^(-1)RDV组乳鼠肺和肌肉组织中病毒载量明显降低(P<0.05或P<0.01)。结论:RDV对以EV71为代表的肠道病毒具有良好的细胞水平抗病毒活性,并主要作用于病毒感染后的复制阶段。RDV能明显降低小鼠肺和肌肉组织中病毒载量,提示其在动物水平有一定的治疗潜力。

关键词：瑞德西韦肠道病毒71型人横纹肌瘤细胞 ICR乳鼠

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Bidirectional regulation of fragile X mental retardation protein phosphorylation controls rhodopsin hornoeostasis

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Journal of Molecular Cell Biology 2017年第2期9卷 104-116页

作者： xiao Wang Yawen Mu Mengshi Sun junhai Han Institute of Life Sciences The Key Laboratory of Developmental Genes and Human Disease Southeast University Nanjing 210096 China Co-innovation Center of Neuroregeneration Nantong University Nantong 226001 China

Homoeostatic regulation of the light sensor, rhodopsin, is critical for the maintenance of light sensitivity and survival of photoreceptors. The major fly rhodopsin, Rh1, undergoes light-induced endocytosis and degradation, but its protein and mRNA levels remain constant during light/dark cycles. It is not clear how translation of Rh1 is regulated. Here, we show that adult photoreceptors maintain a constant, abundant quantity ofninaEmRNA, which encodes Rh1. We demonstrate that the Fmr1 protein associates withninaEmRNA and represses its translation. Further, light exposure triggers a calcium-dependent dephosphorylation of Fmr1, which relieves suppression of Rh1 translation. We demonstrate that Mts, the catalytic subunit of protein phosphatase 2A (PP2A), mediates light-induced Fmr1 dephosphorylation in a regulatory B subunit of PP2A (CKa)-dependent manner. Finally, we show that blocking light-induced Rh1 translation results in reduced light sensitivity. Our results reveal the molecular mechanism of Rh1 homoeostasis and physiological consequence of Rh1 dysregulation.

关键词：蛋白磷酸化视紫红质调节控制智力低下 mRNA水平脆性钙依赖性 PP2A

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