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A genomic association study revealing subphenotypes of childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome in a larger genomic sequencing cohort

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Genes & Diseases 2024年第4期11卷 400-410页

作者： Han Chan fenfen ni Bo Zhao Huimin Jiang Juanjuan Ding Li Wang Xiaowen Wang Jingjing Cui Shipin Feng Xiaojie Gao Xueying Yang Huan Chi Hao Lee Xuelan Chen Xiaoqin Li Jia Jiao Daoqi Wu Gaofu Zhang Mo Wang Yupeng Cun Xiongzhong Ruan Haiping Yang Qiu Li Department of Nephrology Children's Hospital of Chongqing Medical UniversityNational Clinical Research Center for Child Health and DisordersMinistry of Education Key Laboratory of Child Development and DisordersChongqing Key Laboratory of PediatricsChongqing 400014China Department of Nephrology Shenzhen Children's HospitalShenzhenGuangdong 518034China Department of Nephrology Kunming Children's HospitalKunming Medical UniversityKunmingYunnan 650228China Department of Nephrology Wuhan Children's HospitalTongji Medical College of Huazhong University of Science and TechnologyWuhanHubei 430015China Department of Nephrology Chengdu Women and Children Central HospitalChengduSichuan 610073China Pediatric Research Institute Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and DisordersNational Clinical Research Center for Child Health and DisordersChina International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical DisordersChongqing Key Laboratory of Translational Medical Research in Cognitive Development and Learning and Memory DisordersChildren's Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400014China Department of Nephrology John Moorhead Research LaboratoryUniversity College London Medical SchoolRoyal Free CampusUniversity College LondonLondon NW32PFUnited Kingdom

Dissecting the genetic components that contribute to the two main subphenotypes of steroid-sensitive nephrotic syndrome(SSNS)using genome-wide association studies(GWAS)strategy is important for understanding the *** conducted a multicenter cohort study(360 patients and 1835 controls)combined with a GWAS strategy to identify susceptibility var-iants associated with the following two subphenotypes of ssNS:steroid-sensitive nephrotic syn-drome without relapse(SSNswR,181 patients)and steroid-dependent/frequent relapse nephrotic syndrome(SDNS/FRNS,179 patients).The distribution of two single-nucleotide poly-morphisms(SNPs)in ANKRD36 and ALPG was significant between SSNSWR and healthy controls,and that of two SNPs in GAD1 and HLA-DQA1 was significant between SDNS/FRNS and healthy ***,rs1047989 in HLA-DQA1 was a candidate locus for SDNS/FRNS but not for *** significant SNPs were observed between SSNSWR and SDNS/***,chromosome 2:171713702 in GAD1 was associated with a greater steroid dose(>0.75 mg/kg/d)upon relapse to first remission in patients with SDNS/FRNS(odds ratio=3.14;95%confidence interval,0.97-9.87;P=0.034).rs117014418 in APOL4 was significantly associated with a decrease in eGFR of greater than 20%compared with the baseline in SDNS/FRNS patients(P=0.0001).Protein-protein intersection network construction suggested that HLA-DQA1 and HLA-DQB1 function together through ***,SSNSWR belongs to non-HLA region-dependent nephropathy,and the HLA-DQA/DQB region is likely strongly associated with dis-ease relapse,especially in SDNS/*** study provides a novel approach for the GWAS strategy of SsNS and contributes to our understanding of the pathological mechanisms of SSNSWRandSDNS/FRNS.

关键词： Frequentrelapse Genome-wide association study Human leukocyte antigen region Steroid-sensitive nephrotic syndrome

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Whole-exome sequencing of a multicenter cohort identifies genetic changes associated with clinical phenotypes in pediatric nephrotic syndrome

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Genes & Diseases 2022年第6期9卷 1662-1673页

作者： Jia Jiao Li Wang fenfen ni Mo Wang Shipin Feng Xiaojie Gao Han Chan Xueying Yang Hao Lee Huan Chi Xuelan Chen Daoqi Wu Gaofu Zhang Baohui Yang Anshuo Wang Qin Yang Junli Wan Sijie Yu Xiaoqin Li Mei Wang Xiaofeng Chen Xianying Mai Xiongzhong Ruan Haiping Yang Qiu Li Department of Nephrology Children’s Hospital of Chongqing Medical UniversityNational Clinical Research Center for Child Health and DisordersMinistry of Education Key Laboratory of Child Development and DisordersChongqing Key Laboratory of PediatricsChongqing 400015PR China Department of Nephrology Chengdu Women and Children Central HospitalChengduSichuan 610091PR China Department of Nephrology Sheen Children’s HospitalShenzhenGuangdong 518034PR China Centre for Lipid Research&Key Laboratory of Molecular Biology for Infectious Diseases(Ministry of Education) Institute for Viral HepatitisDepartment of Infectious DiseasesThe Second Affiliated Hospital Chongqing Medical UniversityChongqing 400016PR ChinaJohn Moorhead Research LaboratoryCentre for NephrologyUniversity College London Medical SchoolRoyal Free CampusUniversity College LondonLondon WC1E 6BTUnited Kingdom

Understanding the association between the genetic and clinical phenotypes in children with nephrotic syndrome(NS)of different etiologies is critical for early clinical *** employed whole-exome sequencing(WES)to detect monogenic causes of NS in a multicenter cohort of 637 *** this study,a genetic cause was identified in 30.0%of the idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome(SRNS)*** than congenital nephrotic syndrome(CNS),there were no significant differences in the incidence of monogenic diseases based on the age at *** mutations were detected in 39.5%of patients with focal segmental glomerulosclerosis(FSGS)and 9.2%of those with minimal change disease(MCD).In terms of the patterns in patients with different types of steroid resistance,a single gene mutation was identified in 34.8%of patients with primary resistance,2.9%with secondary resistance,and 71.4%of children with multidrug *** the various intensified immunosuppressive therapies,tacrolimus(TAC)showed the highest response rate,with 49.7%of idiopathic SRNS patients achieving complete *** SRNS patients with monogenic disease showed a similar multidrug resistance pattern,and only 31.4%of patients with monogenic disease achieved a partial remission on *** an average 4.1-year follow-up,21.4%of idiopathic SRNS patients with monogenic disease progressed to end-stage renal disease(ESRD).Collectively,this study provides evidence that genetic testing is necessary for presumed steroid-resistant and idiopathic SRNS patients,especially those with primary and/or multidrug resistance.

关键词： Clinical phenotypes Genetic phenotypes Multicenter cohort Nephrotic syndrome Pediatric Whole-exome sequencing

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儿童Alport综合征1例COL4A5基因新发突变分析

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临床儿科杂志 2020年第2期38卷 101-103,109页

作者：贾实磊高晓洁马颐姣刘俐兵倪芬芬李俊深圳市儿童医院肾脏科

目的分析儿童Alport综合征的基因型和临床特点。方法回顾分析1例Alport综合征患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿男性,11岁,7岁出现不明原因的血尿、蛋白尿,肾功能轻度异常,因治疗依从性差而进展至慢性肾脏病尿毒症期。肾穿刺活检... 详细信息

目的分析儿童Alport综合征的基因型和临床特点。方法回顾分析1例Alport综合征患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿男性,11岁,7岁出现不明原因的血尿、蛋白尿,肾功能轻度异常,因治疗依从性差而进展至慢性肾脏病尿毒症期。肾穿刺活检病理显示,慢性硬化性肾小球病变,弥漫性肾小管萎缩(萎缩面积超80%);免疫荧光染色α3、α5(IV)基底膜染色阳性。基因检测显示,COL4A5基因存在的一处半合子突变c.2631dupA(插入突变),导致氨基酸改变p.G 878 Rfs*20(移码突变20位后蛋白翻译提前终止);家系验证其为新发突变,父母均未携带。依据ACMG指南,该突变变异类型为致病性突变。查阅HGMDpro数据库未见报道。结论基因检测有助于确诊Alport综合征,新发现COL4A5基因半合子突变。

关键词：基因突变 COL4A5 Aport综合征

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一例遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症患儿的临床特点及基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第6期37卷 637-640页

作者：刘俐兵高晓洁马颐姣贾实磊李俊倪芬芬深圳市儿童医院肾病科 518000

目的探讨SLC34A3基因变异致遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症的临床特点及遗传学机制。方法总结1例不明原因的佝偻病伴低磷血症患儿的临床特点。提取患儿及父母外周血基因组DNA,应用高通量测序分析可能的致病变异基因,应用Sanger测序... 详细信息

目的探讨SLC34A3基因变异致遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症的临床特点及遗传学机制。方法总结1例不明原因的佝偻病伴低磷血症患儿的临床特点。提取患儿及父母外周血基因组DNA,应用高通量测序分析可能的致病变异基因,应用Sanger测序对患儿父母相关基因进行验证。结果患儿表现为身材矮小、佝偻病、低磷血症、高钙尿;基因测序结果显示患儿SLC34A3基因存在c.532_533delCA(p.Q178Vfs*6)及c.894_925+69del(splice)复合杂合变异,Sanger测序验证患儿父母都是这两个变异之一的无症状杂合变异携带者;根据美国医学遗传学与基因组学学会指南,2个变异均可评为致病性变异。结论SLC34A3基因c.532_533delCA(p.Q178Vfs*6)及c.894_925+69del(splice)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因,两个变异既往均未见报道,丰富了人类遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症的基因变异谱,为家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。

关键词：遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症低磷血症性佝偻病 SLC34A3基因 NPT2c蛋白

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一种新型席夫碱的合成及光谱性质

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浙江教育学院学报 2010年第5期 96-99,112页

作者：林飘飘倪芬芬孔天浩齐德强浙江外国语学院理工学院浙江杭州310012

以1,10-菲罗啉为原料,碱性条件下经氧化生成4,5-二氮杂芴-9-酮,再与2,3-丁二酮双肼腙在醋酸催化下进一步发生反应,生成了一种未见文献报道的氮杂芴酮席夫碱化合物2,3-丁二酮双肼腙双缩(4,5-二氮杂芴-9-酮),通过核磁、红外、元素分析表... 详细信息

以1,10-菲罗啉为原料,碱性条件下经氧化生成4,5-二氮杂芴-9-酮,再与2,3-丁二酮双肼腙在醋酸催化下进一步发生反应,生成了一种未见文献报道的氮杂芴酮席夫碱化合物2,3-丁二酮双肼腙双缩(4,5-二氮杂芴-9-酮),通过核磁、红外、元素分析表征了该化合物的结构,并对其紫外吸收光谱性质进行了研究.

关键词： 4,5-二氮杂芴-9-酮 2,3-丁二酮双肼腙席夫碱紫外吸收光谱

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Effects of weaning on intestinal longitudinal muscle-myenteric plexus function in piglets

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Science China(Life Sciences) 2024年第2期67卷 379-390页

作者： Jing Li fenfen Liu Kaibin Mo Hengjia ni Yulong Yin Key Laboratory of Agro-Ecological Processes in Subtropical Region Hunan Provincial Key Laboratory of Animal Nutritional Physiology and Metabolic ProcessHunan Research Center of Livestock and Poultry SciencesSouth Central Experimental Station of Animal Nutrition and Feed Science in the Ministry of AgricultureInstitute of Subtropical AgricultureChinese Academy of SciencesChangsha 410125China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100008China Guangdong Key Laboratory for Veterinary Drug Development and Safety Evaluation College of Veterinary MedicineSouth China Agricultural UniversityGuangzhou 510642China

Weaning piglets usually suffer from severe diarrhea(commonly known as postweaning diarrhea,PWD)along with intestinal motility *** peristalsis is mainly regulated by the longitudinal muscle-myenteric plexus(LM-MP).To understand the relationship between intestinal LM-MP function and the development of PWD,we compared the intestinal electrical activity,and the transcriptional profile of the LM-MP between 21-day-old piglets(just weaned,n=7)and 24-day-old piglets(suffered the most severe weaning stress,n=7).The results showed that 24-day-old piglets exhibited different degrees of diarrhea.A significant increase in the slow-wave frequency in the ileum and colon was observed in 24-day-old piglets,while c-kit expression in the intestinal LM-MPs was significantly decreased,indicating that PWD caused by elevated slow-wave frequency may be associated with loss of *** real-time quantitative PCR(RT-q PCR)and enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)showed that intestinal LM-MPs in 24-day-old piglets may undergo inflammation and oxidative *** increases in 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine and decreases in thioredoxin suggest that weaning may lead to DNA damage in the LM-MP of 24-day-old *** addition,activating transcription factor 3 was significantly upregulated,indicating nerve damage in the LM-MP of 24-day-old *** transcriptomic results showed that most of the differentially expressed genes in the ileal LM-MP after weaning were downregulated and closely related to the cell cycle *** RT-q PCR analysis showed that the relative expression of p21 was upregulated,while the expression of cyclin A2,cyclin B1,and proliferating cell nuclear antigen was downregulated in the ileal and colonic LM-MP of 24-day-old piglets,suggesting that weaning may inhibit cell proliferation and cause G1/S cell cycle arrest in ileal and colonic *** conclusion,weaning may lead to cell cycle arrest by causing DNA damage in the LM-MP,impairing i

关键词： weaning piglets diarrhea longitudinal muscle-myenteric plexus

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MicroRNAs对儿童原发性肾病综合征Th2/Treg失衡的影响

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热带医学杂志 2023年第8期23卷 1148-1152页

作者：倪芬芬刘光磊贾实磊李成荣高晓洁刘俐兵深圳市儿童医院肾脏科广东深圳518038 遵义医科大学附属第五医院儿科广东珠海519000

目的探讨microRNAs(miRNAs)对儿童原发性肾病综合征(PNS)辅助性T2细胞(Th2)/调节性T细胞(Treg)失衡的影响。方法收集2015年10月-2016年10月在深圳市儿童医院肾脏科就诊的PNS患儿40例,分为激素治疗前的初发组和激素治疗后缓解组,各20例,... 详细信息

目的探讨microRNAs(miRNAs)对儿童原发性肾病综合征(PNS)辅助性T2细胞(Th2)/调节性T细胞(Treg)失衡的影响。方法收集2015年10月-2016年10月在深圳市儿童医院肾脏科就诊的PNS患儿40例,分为激素治疗前的初发组和激素治疗后缓解组,各20例,选取同年龄段健康儿童20名作为正常对照组。应用流式细胞术分析外周血循环中Th2和Treg细胞的比例;Real-time PCR分析Foxp3、GATA3、miR-24、miR-27、miR-155、miR-21及miR-31基因表达;ELISA分析血浆白细胞介素(IL)-4的浓度。结果与正常对照组相比,初发组PNS患儿外周血Th2比例、Th2/Treg细胞比值、相关因子GATA3mRNA的表达及血浆IL-4的浓度,GATA3/Foxp3mRNA表达比值均明显升高,而Treg比例、核心转录因子Foxp3mRNA的表达明显降低,差异均有统计学意义(t=5.64、6.15、10.22、4.37、8.52、9.93、11.01,P均<0.05);糖皮质激素治疗后的缓解组上述指标均出现逆转,差异均有统计学意义(t=5.58、5.93、10.81、3.40、8.24、9.61、8.80,P均<0.05)。与正常对照组相比,初发组miR-24、miR-27、miR-155和miR-21的表达显著降低,而miR-31的表达显著增高,差异均有统计学意义(t=9.08、9.37、5.88、7.25、6.28,P均<0.05);而糖皮质激素治疗后缓解组,上述miRNAs已趋于正常,差异均有统计学意义(t=6.02、6.24、5.71、6.62、5.79,P均<0.05)。结论急性期PNS患儿存在Th2/Treg细胞失衡,可能与miR-24、miR-27低表达所致Th2细胞过度活化及miR-155、miR-21低表达和miR-31高表达所致Treg细胞下调有关,其具体作用机制有待进一步探讨。

关键词：原发性肾病综合征 Th2细胞调节性T细胞 miRNAs 失衡

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儿童原发性肾病综合征并发急性胰腺炎的临床特点及预后

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中国小儿急救医学 2021年第2期28卷 152-155页

作者：董蓓君贾实磊高晓洁程勇卫马颐姣倪芬芬锦州医科大学深圳市儿童医院研究生培养基地深圳518026 深圳市儿童医院肾脏科 518026 深圳市儿童医院消化科 518026

目的探讨儿童原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)并发急性胰腺炎的临床及实验室检查特点,提高对儿童PNS并发急性胰腺炎的认识。方法回顾性分析2017年1月至2019年12月深圳市儿童医院住院的10例PNS并发急性胰腺炎患儿的临... 详细信息

目的探讨儿童原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)并发急性胰腺炎的临床及实验室检查特点,提高对儿童PNS并发急性胰腺炎的认识。方法回顾性分析2017年1月至2019年12月深圳市儿童医院住院的10例PNS并发急性胰腺炎患儿的临床资料,对其临床表现、影像学、实验室检查、治疗及随访结果进行分析,并复习相关文献。结果10例患儿中,男6例,女4例,年龄3.5~12岁。10例患儿均有腹痛症状,均有水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症及高脂血症,7例患儿出现恶心、呕吐等消化道症状。4例为PNS初发患儿,6例为PNS激素敏感、复发患儿。8例轻度急性胰腺炎,2例重度急性胰腺炎(感染伴低血压、循环衰竭)。10例血清白蛋白11.5 mmol/L,血甘油三酯>4.50 mmol/L,血淀粉酶>500 U/L,血脂肪酶>160 U/L,尿淀粉酶1860 U/L。2例重症急性胰腺炎D-二聚体>500 ng/mL,C-反应蛋白>150 mg/L,IL-6>260 pg/mL。3例患儿利尿、消肿等对症治疗1 d后腹痛症状消失,复查胰腺超声提示水肿消退。轻症患儿平均住院时间(15±5)d。2例重症胰腺炎患儿分别住院35 d和40 d,随访1年余,1例痊愈,1例出院3个月后胰腺CT示胰尾形成假性囊肿,临床无症状。结论PNS患儿出现腹痛、恶心呕吐等消化系统症状时,应警惕PNS并发急性胰腺炎的可能,及时完善腹部超声及血脂肪酶、淀粉酶检查有助于早期诊断。D-二聚体、C-反应蛋白和IL-6明显升高时,应高度警惕重度急性胰腺炎的可能。早期诊断和积极治疗PNS并发急性胰腺炎,预后良好。

关键词：原发性肾病综合征急性胰腺炎儿童

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1例儿童Wolfram综合征并新发现的WFS1基因突变位点分析

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儿科药学杂志 2023年第8期29卷 35-37页

作者：贾实磊陈仁典高晓洁陈冉冉倪芬芬南晓娟郭建群深圳市儿童医院广东深圳518026

目的:分析儿童Wolfram综合征(WS)的基因型和临床特点。方法:回顾性总结分析1例WS患儿的临床资料及基因检测结果。结果:患儿,男,16岁,2岁时在当地医院诊断“1型糖尿病”;8岁时因“视力进行性下降”行双眼白内障针吸+人工晶体植入术;11岁... 详细信息

目的:分析儿童Wolfram综合征(WS)的基因型和临床特点。方法:回顾性总结分析1例WS患儿的临床资料及基因检测结果。结果:患儿,男,16岁,2岁时在当地医院诊断“1型糖尿病”;8岁时因“视力进行性下降”行双眼白内障针吸+人工晶体植入术;11岁时诊断“尿崩症、神经源性膀胱、双侧输尿管扩张、肾积水”,予去氨加压片口服及间断导尿治疗,肾功能进行性恶化;15岁时进入终末期肾病,接受血液透析治疗;16岁时行异体肾移植,腹部输尿管造口排尿。现患儿经胰岛素泵给予门冬胰岛素控制血糖,醋酸去氨加压素片缓解多尿症状,他克莫司抗排斥治疗。基因检测显示,患儿WFS1基因纯合移码突变(c.14delC),导致氨基酸移码138位后提前终止(p.T5Mfs*138);父母验证为杂合突变。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南,该突变为致病性突变,人类基因突变数据库(HGMD)未见报道,为新发现的突变位点。结论:WS为多系统受损疾病,进展快,预后差,极易误诊、漏诊。基因检测是确诊WS的重要依据。对于<10岁儿童发现有血糖异常伴视力或听力下降者应考虑此病并积极行基因筛查。本研究新发现1个WFS1基因纯合的移码突变位点,丰富了WFS1基因的突变谱。

关键词：基因突变 WFS1基因 Wolfram综合征

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血液净化联合贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮合并严重感染导致多器官功能障碍综合征一例并文献复习

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中国小儿急救医学 2023年第12期30卷 955-958页

作者：贾实磊高晓洁张蕾熊竹南晓娟倪芬芬陈冉冉陈杰梅邹亿贵深圳市儿童医院肾脏科 518026 深圳市儿童医院重症医学科 518026 深圳市儿童医院骨科 518026

目的探讨血液净化(连续性肾脏替代治疗和双滤过血浆置换)联合贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮(cSLE)合并严重感染导致多器官功能障碍综合征的诊疗经过,提高对cSLE合并严重感染救治的认识。方法回顾性分析深圳市儿童医院2021年9月收治... 详细信息

目的探讨血液净化(连续性肾脏替代治疗和双滤过血浆置换)联合贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮(cSLE)合并严重感染导致多器官功能障碍综合征的诊疗经过,提高对cSLE合并严重感染救治的认识。方法回顾性分析深圳市儿童医院2021年9月收治的1例cSLE合并严重感染诱导的多器官功能障碍综合征患儿的临床资料及15个月的诊疗随访记录,对其临床表现、影像学检查、实验室检查、治疗及随访结果进行分析,并复习国内外相关文献。结果患儿,女,14岁,cSLE合并严重脓毒症诱导的多器官功能障碍综合征,除常规激素及抗感染治疗外,立即予连续性肾脏替代治疗(CRRT)联合双滤过血浆置换(DFPP)进行血液净化,患儿右腿软组织感染形成大面积的坏死性焦痂,病程第45天时开始进行清创(先后5种清创术和2次植皮术)。病程50 d时予第1次贝利尤单抗静滴。患儿无尿状态持续60 d,予隔日血液透析,第61天尿量开始慢慢增加,病程第63天尿量为560 mL/d,病程70 d时>1000 mL/d,水肿消退,肾功能完全恢复正常,抗ds-DNA抗体滴度水平下降、补体C3升高,24 h尿蛋白定量下降。贝利尤单抗用药6次后,患儿SLE疾病活动度评分降至8分,临床症状完全缓解。抗ds-DNA抗体滴度恢复正常。伤口愈合良好,住院130 d顺利出院。现随访1年6个月,贝利尤单抗已静滴13次。患儿自行上学回归校园。结论应用血液净化CRRT联合DFPP治疗成功救治1例cSLE合并严重感染导致多器官功能障碍综合征患儿,联合贝利尤单抗可迅速显著控制SLE活动度,治疗效果及药物安全性良好。

关键词：血液净化系统性红斑狼疮多器官功能障碍综合征贝利尤单抗儿童

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