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Arsenic trioxide induces regulatory functions of plasmacytoid dendritic cells through interferon-α inhibition

Acta Pharmaceutica Sinica B 2020年第6期10卷 1061-1072页

作者： Yishan Ye Laure Ricard Lama Siblany Nicolas Stocker Frédéric De Vassoigne eolia brissot Baptiste Lamarthée Arsène Mekinian Mohamad Mohty Béatrice Gaugler Florent Malard Sorbonne Université INSERMCentre de Recherche Saint-Antoine(CRSA)Paris F-75012France Bone Marrow Transplantation Center the First Affiliated HospitalSchool of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310003China AP-HP Hôpital Saint-AntoineService d’Hématologie Clinique et Thérapie CellulaireParis F-75012France AP-HP Hôpital Saint-AntoineService de Médecine Interne et de l'Inflammation-(DHU i2B)Paris F-75012France

Arsenic trioxide(As2O3)is recently found to have therapeutic potential in systemic sclerosis(SSc),a life-threatening multi-system fibrosing autoimmune disease with type I interferon(IFN-I)*** activated plasmacytoid dendritic cells(pDCs)are responsible for IFN-I secretion and are closely related with fibrosis establishment in *** this study,we showed that high concentrations of As2O3 induced apoptosis of pDCs via mitochondrial pathway with increased BAX/BCL-2 ratio,while independent of reactive oxygen species ***,at clinical relevant concentrations,As2O3 preferentially inhibited IFN-αsecretion as compared to other cytokines such as TNF-α,probably due to potent down-regulation of the total protein and mRNA expression,as well as phosphorylation of the interferon regulatory factor7(IRF7).In addition,As2O3 induced a suppressive phenotype,and in combination with cytokine inhibition,it down-regulated pDCs’capacity to induce CD4+T cell proliferation,Thl/Th22 polarization,and B cell differentiation towards ***,chronically activated pDCs from SSc patients were not resistant to the selective IFN-αinhibition,and regulatory phenotype induced by ***,our data suggest that As2O3 could target pDCs and exert its treatment efficacy in SSc,and more autoimmune disorders with IFN-I signature.

关键词： Arsenic trioxide Plasmacytoid dendritic cell Immunotherapy Systemic sclerosis IFN-I

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