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Strategies for generating mouse model resources of human disease

Protein & Cell 2023年第12期14卷 866-870页

作者： Jirong Pan Ling Zhang Zhibing Huang dalu zhao He Li Yanan Fu Meng Wang Borui Chen Fuad A.Iraqi Grant Morahan Chuan Qin National Human Diseases Animal Model Resource Center NHC Key Laboratory of Human Disease Comparative MedicineBeijing Key Laboratory for Animal Models of Emerging and Reemerging Infectious DiseasesBeijing Engineering Research Center for Experimental Animal Models of Human Critical DiseasesInstitute of Laboratory Animal SciencesCAMS&PUMCNational Center of Technology Innovation for Animal ModelChangping National Laboratory(CPNL)Beijing 102206China Department of Clinical Microbiology and Immunology Sackler Faculty of MedicineTel-Aviv UniversityRamat AvivTel Aviv 69978Israel Harry Perkins Institute of Medical Research QEII Medical Centre and Centre for Medical ResearchUniversity of Western AustraliaNedlandsPerthWA 6009Australia

The number of genetically modified mouse models that mimic human disease is growing rapidly,but only a tiny fraction has been commonly used.According to The Knockout Mouse Program(Lloyd,2011),a public resource of mouse embryonic stem cells containing a null mutation in every gene in the mouse genome,8,916 mutant mice lines were phenotyped up to 19 July 2022.Due to the poor correlation between the genomic responses in the mouse models and those responses in human disease,and since humans differ significantly in their genetic vulnerability to common diseases,we still need better mouse models,especially for common and chronic human diseases,including cancer,pulmonary and cardiovascular diseases,obesity and diabetes,behavioral disorders,and neurodegenerative diseases.These new models will be placed into a public repository,The China National Human Disease Animal Model Resource Center(NAMR).This project is funded by Ministry of Science and Technology of China and specializes in the creation,introduction,collection,preservation,and supply of animal model resources forhuman diseases.

关键词： diseases cardiovascular generating

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遗传多样性高血压小鼠模型的建立与基因转录调控分析

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中国实验动物学报 2024年第5期32卷 576-584页

作者：黄智滨潘吉荣张伶燕赵大路王谦魏承志马旭白琳秦川中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所北京100021 国家人类疾病动物模型资源库国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室新发与再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病动物模型工程技术研究中心国家动物模型技术创新中心北京100021 昌平实验室(CPNL) 北京102206 呼吸健康与共病国家重点实验室北京100005

目的探讨13个品系的遗传多样性高血压小鼠的血压表型差异、肾病理变化以及相关致病通路。方法将13个品系的遗传多样性小鼠分别与Cckbr-/-小鼠进行杂交,得到不同遗传背景的Cckbr+/+、Cckbr+/-、Cckbr-/-3种基因型的小鼠。利用BP-2000无... 详细信息

目的探讨13个品系的遗传多样性高血压小鼠的血压表型差异、肾病理变化以及相关致病通路。方法将13个品系的遗传多样性小鼠分别与Cckbr-/-小鼠进行杂交,得到不同遗传背景的Cckbr+/+、Cckbr+/-、Cckbr-/-3种基因型的小鼠。利用BP-2000无创血压分析系统测量小鼠血压,利用Western Blot检测小鼠肾CCKBR蛋白表达变化,利用苏木素-伊红(HE)染色、免疫组化(IHC)检测小鼠肾组织病理学变化,利用转录组测序(RNA-Seq)分析筛选原发性高血压致病相关通路。结果3个特定小鼠品系(A/J、LOT、FIM)中,收缩压(systolic blood pressure,SBP)Cckbr-/-组较Cckbr+/+组具有显著性差异(P<0.05)。HE染色及IHC发现高血压对小鼠造成了一定程度的肾损伤。通过GO与Pathway富集分析,发现差异表达基因富集在新陈代谢与昼夜节律调节等方面。结论遗传多样性高血压小鼠在血压表型、病理特征及基因表达等方面呈现显著性差异,有效模拟了人群的遗传异质性对疾病表型的影响。

关键词：遗传多样性小鼠 Cckbr 原发性高血压动物模型

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神经退行性疾病动物模型的建立与应用

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科学通报 2023年第35期68卷 4754-4763页

作者：潘吉荣张玲王谦赵大路黄智滨魏承志马旭秦川中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心北京100021 国家人类疾病动物模型资源库国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室新发与再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病动物模型工程技术研究中心国家动物模型技术创新中心北京100021 昌平国家实验室(CPNL) 北京102206

神经退行性疾病的日益增长对家庭和社会造成沉重的负担,寻找有效的预防和治疗方法,已经成为全球公共卫生的重要议题.动物模型在研究神经退行性疾病中发挥着至关重要的作用,为深入理解这些疾病的病理机制、开发新的诊疗策略提供了基础数... 详细信息

神经退行性疾病的日益增长对家庭和社会造成沉重的负担,寻找有效的预防和治疗方法,已经成为全球公共卫生的重要议题.动物模型在研究神经退行性疾病中发挥着至关重要的作用,为深入理解这些疾病的病理机制、开发新的诊疗策略提供了基础数据.本文阐述了构建常见神经退行性疾病动物模型的方法,包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等.这些模型的建立考虑了疾病的遗传背景、病理特征以及进程.传统疾病模型构建方法常常缺乏疾病特异性、表型稳定性和与人类疾病病理进程的一致性.得益于基因修饰技术的发展,如CRISPR/Cas9技术,我们能够更精确地模拟人类神经退行性疾病的病理过程,使得动物模型能够为药物开发和疾病预防策略的探索提供重要工具.本文还探讨了新的动物模型开发进展,这对于深入理解疾病的发病机制、研究环境因素和基因-环境相互作用、筛选新的药物和开发新的治疗策略至关重要.虽然目前的模型还无法完全反映人类疾病的复杂性,我们有理由相信,这些限制将会得到改善,并展望了基因编辑技术可能改变神经退行性疾病研究的未来.

关键词：动物模型神经退行性疾病转基因小鼠遗传多样性

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Problems of durability and reinforcement measures for underground structures in China

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Journal of Rock Mechanics and Geotechnical Engineering 2011年第3期3卷 250-259页

作者： Xianming Zeng Zhenyu Wang Junqi Fan Lin zhao dalu Lin Jian zhao Luoyang Institute of Hydrauhc Engineering and Technology Luoyang 471023 China Tongji University Shanghai 200092 China Hunan University Changsha 410082 China

In this paper, the bolt- and cable-supported structures mainly refer to anchored cables, anchored bolts, soil nails and other commonly used reinforcing and supporting structures in geotechnical engineering, as well as reinforced soil structures in permanent works. They are often used in combination, or formed into composite bolt-and cable-supported structures, with other traditional construction methods and relevant measures. Distinct characteristics of such structures are that they are most often invisible, exposed to more severe underground corrosive environments and with strict durability requirements. A number of serious durability problems of underground structures are discussed and major achievements and advances in China and abroad in terms of durability and reinforcement measures for underground structures are reviewed, followed by comprehensive analyses. Some suggestions for those problems are put forward.

关键词： underground structures durability service life reinforcement measures

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Microstructure and Mechanical Properties of Nickel‑Aluminum Bronze Coating on 17‑4PH Stainless Steel by Laser Cladding

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Chinese Journal of Mechanical Engineering 2022年第6期35卷 403-414页

作者： Lu zhao Baorui Du Jun Yao Haitao Chen Ruochen Ding Kailun Li Institute of Engineering Thermophysics Chinese Academy of SciencesBeijing 100190China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Shenyang dalu Laser Advanced Manufacturing Technology Innovation Co.Ltd Shenyang 110000China Institute of Science and Technology China Three Gorges CorporationBeijing 100038China

Bimetallic copper-steel composite could be an effective structural material to improve the performance of traditional nickel-aluminum bronze(NAB)ship propeller due to its high structural strength and corrosion resistance.In this work,the defect-free NAB coatings has been successfully fabricated by laser direct depositing technique on the 17-4PH stainless steel substrate.The phase constitution,microstructure characteristics and hardness properties were investigated in details.The XRD results showed that the coatings mainly consisted ofα-Cu,Fe and intermetallicκphases despite the diffraction peaks shifted more than 0.5°,which may due to the influence of the Ni,Fe and Al atoms dissolved into Cu-matrix.The microstructures of the coatings were affected significantly by laser energy density according to SEM and EDS results.The top region of the coating was more undercooled during solidification,therefore the grains at this region was much finer than that at the bottom region.The higher energy input would lead to coarser grains.Fe-rich dendrites and spherical particles were found in the Cu matrix,which could be a result of liquid separation.The hardness of the coating is in the range of 204 HV0.2–266 HV0.2 which is higher than traditional as-cast NAB.The uneven distribution of Fe-rich phases as well as the hardκphases could be the main reasons for the fluctuations of the hardness value.Tensile fracture occurred at bronze side,not at transition zone,which shows there is a good interfacial bonding between the two metals produced by laser cladding.

关键词： Laser direct depositing Nickel-aluminum bronze Microstructure Hardness Tensile Liquid separation

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喷洒不同除臭剂对育肥羊粪便氨气的去除规律研究

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家畜生态学报 2022年第1期43卷 59-64页

作者：赵娟娟谷晓杨车大璐王超赵寿培刘连超赵娜高玉红河北农业大学动物科技学院河北保定071001 河北农业大学动物医学院河北保定071001

旨在研究喷洒3种除臭剂对育肥羊前期粪便(干粪)和后期粪便(稀粪)的氨气(NH_(3))去除效果。采用摸拟密闭羊舍粪便NH_(3)自然排放的方法,检测7 d喷洒周期两种微生物除臭剂(腐熟发酵剂和污水处理剂)和一种植物提取液对NH_(3)的去除率。对... 详细信息

旨在研究喷洒3种除臭剂对育肥羊前期粪便(干粪)和后期粪便(稀粪)的氨气(NH_(3))去除效果。采用摸拟密闭羊舍粪便NH_(3)自然排放的方法,检测7 d喷洒周期两种微生物除臭剂(腐熟发酵剂和污水处理剂)和一种植物提取液对NH_(3)的去除率。对于育肥后期粪便,与中、高剂量腐熟发酵剂比较,低剂量发酵剂除NH_(3)效果最好,喷洒第3~7天的NH_(3)浓度显著降低(P<0.05),其中第4天NH_(3)去除率最高,达45.25%;喷洒污水处理剂的NH_(3)浓度仅第4天显著降低(P<0.05),去除率仅19.96%。对于育肥前期粪便,低、中和高剂量发酵剂均于第2天除NH_(3)效果最好(P<0.05),去除率分别达43.99%、35.07%和37.23%,随着时间延长,NH_(3)去除率下降;污水处理剂于第3天的除NH_(3)效果最好,去除率达27.82%,于第6天后出现负值。从植物提取液除NH_(3)效果分析,两种粪便均于第1天除NH_(3)效果最好,随着喷洒天数的增加,NH_(3)去除率降低,且从全天不同时间点(09:00、12:00、15:00、18:00和21:00)看,育肥前期和后期粪便分别于15:00和12:00时的除NH_(3)效果最好(P<0.05)。总之,喷洒3种除臭剂均有除NH_(3)作用,但喷洒低剂量的腐熟发酵剂效果最好。

关键词：羊粪除臭剂氨气环境

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重庆市大城市与大农村“双向渗透”发展模式探讨

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地域研究与开发 1999年第2期18卷 45-47页

作者：赵春淦范大路中共重庆市委党校重庆400041 西南农业大学经贸学院重庆400716

重庆市的发展应按照“点轴”式开发模式进行，即以重庆市主城区和万县区为基本的两点组成重庆城区经济圈和三峡库区经济圈；以长江为一轴，通过梯度的逐层逐级传递，走城市辐射农村、农村包围城市的双向渗透发展道路，实现城乡的共同繁... 详细信息

重庆市的发展应按照“点轴”式开发模式进行，即以重庆市主城区和万县区为基本的两点组成重庆城区经济圈和三峡库区经济圈；以长江为一轴，通过梯度的逐层逐级传递，走城市辐射农村、农村包围城市的双向渗透发展道路，实现城乡的共同繁荣和发展。

关键词：大城市大农村重庆市双向渗透发展模式

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冬季不同建筑类型羊舍外围护结构保温隔热性能的评价

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家畜生态学报 2022年第11期43卷 48-53页

作者：赵娟娟车大璐赵寿培王媛郝赞艮张伟涛高玉红[] 河北农业大学动物科技学院河北保定071001 衡水志豪畜牧科技有限公司河北衡水053400 康地饲料添加剂(天津)有限公司天津300270 河北省畜牧总站河北石家庄050035

试验旨在研究冬季不同建筑类型羊舍外围护结构的保温隔热性能。选择4种典型建筑类型羊舍(有窗密闭舍、花砖墙舍、卷帘舍和半开放舍),对舍内温湿度、外围护内表面温度以及各围护结构热阻进行测定,并分析其相关性。结果表明,所有舍墙体的... 详细信息

试验旨在研究冬季不同建筑类型羊舍外围护结构的保温隔热性能。选择4种典型建筑类型羊舍(有窗密闭舍、花砖墙舍、卷帘舍和半开放舍),对舍内温湿度、外围护内表面温度以及各围护结构热阻进行测定,并分析其相关性。结果表明,所有舍墙体的总热阻(R_(0有窗舍)=0.604 W/(m^(2)·K),R_(0其他舍)=0.593W/(m^(2)·K))基本高于冬季低限热阻(R_(min)=0.303 W/(m^(2)·K)),符合保温设计要求。从屋顶热阻值可以看出,复合彩钢板的屋顶热阻(R_(0有窗舍)=3.586,R_(0花砖舍和卷帘舍)=3.015W/(m^(2)·K)高于冬季低限热阻(R_(min)=0.481 W/(m^(2)·K)),但单彩钢板屋顶热阻较低(R_(0半开放舍)=0.160 W/(m^(2)·K),达不到冬季低限热阻的要求。从舍内环境温度和围护结构表面温度看,所测4栋舍中,复合彩钢板有窗舍的环境温度全天24 h均高于其他舍,日均温比其他舍高4.35~6.34℃,单彩钢半开放舍的日平均温度最低,仅-0.32℃。但有窗密闭舍的湿度最高,平均81.95%,每天有16.5 h超过80%;且有窗舍的屋顶、墙体和地面温度均显著高于其他舍(P<0.05),分别高2.22~2.90℃、2.36~4.79℃和3.33~6.00℃,而单彩钢屋顶温度显著低于其他舍(P<0.01)。从舍温与围护结构内表面温度的相关性也可以看出,内表面温度与舍温呈显著相关(P<0.05),尤其是中午,所有舍的各围护(屋顶、墙体和地面)内表温度与舍温的相关系数为0.617~0.952。可见,羊舍的建筑结构及其材料直接影响羊舍的温热环境,该研究结果可为羊舍的环境改善及标准化设计提供依据。

关键词：羊舍温度湿度环境围护结构热阻

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Epidermal growth factor receptor stabilizes programmed death ligand 1 by glycosylation in colorectal cancer with microstatellite instability status

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Journal of Bio-X Research 2019年第1期2卷 1-8页

作者： Xinke Yin Yunlong Wang Shaomei Bai Weixing Feng Lili Feng Wanwen zhao Mingbiao Wei Xiaolin Pang Shuai Liu Haiyang Chen Fang He Yikan Cheng Junxiang Yin dalu Zhang Jian Zheng Lei Wang Xinjuan Fan Xiangbo Wan Guangdong Institute of Gastroenterology Institute Sun Yat-sen University Department of Radiation Oncology the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong Province Department of Pathology the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong Province China National Center for Biotechnology Development BeijingChina

Programmed death ligand-1(PD-L1)is involved in inhibiting of T lymphocyte proliferation,producing cytokine,cytolytic activity,and suppressing of the immune response.Genes with molecular alterations involved in DNA mismatch repair promote cancer initiation and tumor progression.Clinical studies show that colorectal cancer(CRC)patients harboring microsatellite instability(MSI)have a higher anti-programmed cell death protein 1/PD-L1 immunotherapy response ratio compared with microsatellite stable subgroup patients.The underlying mechanism has however remained unclear.Here,we found that compared with microsatellite stable samples,PD-L1 was glycosylated and highly expressed both in MSI CRC cell lines and tissue samples.Specifically,PD-L1 was Nglycosylated at its N35,N192,N200,and N219 sites,and the four glycosylation sites were all responsible for PD-L1 degradation.Additionally,non-glycosylated PD-L1 underwent rapid degradation compared with glycosylated PD-L1 through the 26S proteasome pathway.The faster degradation of the non-glycosylated PD-L1 was ascribed to its binding to glycogen synthase kinase 3b via ubiquitination.This degradation phenotype was,however,not observed for glycosylated PD-L1.Significantly,glycosylated PD-L1 was up-regulated by activated epidermal growth factor receptor in MSI CRC cells.Together,our results indicate that epidermal growth factor receptor stabilized PD-L1 via glycosylation in MSI CRC cells,uncovering a novel role of PD-L1 in MSI CRC immunosuppression and disease progression.The study was approved by the Clinical Ethics Review Committee at the Six Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,China(Approval No.2019ZSLYEC-005).

关键词： epidermal growth factor receptor glycogen synthase kinase 3b glycosylation microsatellite instability microsatellite stability programmed death ligand-1

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垫料床对育肥羔羊生长性能和臭气排放的影响

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中国农业科学 2022年第24期55卷 4943-4956页

作者：车大璐赵俐辰程素彩刘爱瑜李晓宇赵寿培王健诚王媛高玉红孙新胜河北农业大学动物科技学院廊坊市农林科学院河北省畜牧总站河北省羊肉羊产业技术研究院河北农业大学信息与技术学院

【目的】针对近几年肉羊育肥集中区面临臭气面源污染的难题，探讨垫料床对育肥羔羊生长性能及舍内臭气组分的影响，为育肥羊舍的臭气减排提供技术路径。【方法】选择250只体重相近、年龄一致的健康育肥羔羊，随机分为5组，根据垫料床材... 详细信息

【目的】针对近几年肉羊育肥集中区面临臭气面源污染的难题，探讨垫料床对育肥羔羊生长性能及舍内臭气组分的影响，为育肥羊舍的臭气减排提供技术路径。【方法】选择250只体重相近、年龄一致的健康育肥羔羊，随机分为5组，根据垫料床材料不同，分为对照组（素土地面）、A组（全锯末）、B组（糠醛+锯末）、C组（稻壳+锯末）和D组（玉米芯+锯末），试验期90 d（前期1—45 d；后期46—90 d）。采用GC-MS方法，对不同试验期垫料床上部空间和垫料内部空间的臭气组分进行检测，并分析垫料床对育肥羔羊生长性能的影响。【结果】（1）4个垫料组与对照组比较，羔羊的日增重较对照组分别提高7.7%(A组)、8.7%(B组)、12.1%(C组)和7.8%(D组)（P0.05）;(2)整个试验期垫料床上部空间和垫料内部空间分别检测出9大类和8大类臭气组分，包括31种挥发性有机物（VOCs）（醇类4种、烷类10种、胺类3种、酚类1种、酯类7种、酮类4种、醛类2种、酸类3种和硫醇类1种）。垫料组与对照组比较，检测出的臭气组分种类基本一致。（3）从臭气组分含量分析，不同试验期不同检测空间均表现为烷类含量占比最高，达52.0%—77.5%，但各组间差异不显著（P>0.05），而酚类与胺类含量则表现为试验前期和后期4个垫料组2个检测空间显著低于对照组（P<0.05），其中C组降低最明显。比较前、后期的臭气含量，垫料床上部空间和内部空间均表现为前期醇类、胺类和酚类含量显著高于后期（P<0.05），但后期酯类含量显著高于前期（P<0.05）。（4）试验期间垫料床上部和内部空间检测出的主要致臭物质均为4种，即，2-乙基己醇、N,N-二甲基乙酰胺、苯酚和1H-吲哚-3-硫醇。与对照组比较，各垫料组的4种致臭成分含量均表现出降低趋势，且C组降低最明显（P<0.05）。【结论】4种组合垫料不仅改善了育肥羔羊的生长性能，还减少了空气环境中的臭气含量，为羊舍的臭气减排提供技术路径。

关键词：垫料羊生长性能臭气挥发性有机物

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