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The First-in-Human Whole-Body Dynamic Pharmacokinetics Study of Aptamer

Research 2024年第1期2023卷 119-130页

作者： Ding Ding Haitao Zhao dali Wei Qinglai Yang Cai Yang Ruowen Wang Yumei Chen lianghua li Shuxian An Qian Xia Gang Huang Jianjun liu Zeyu Xiao Weihong Tan Institute of Molecular Medicine(IMM) Renji HospitalState Key Laboratory of Oncogenes and Related GenesShanghai Jiao Tong University School of Medicineand College of Chemistry and Chemical EngineeringShanghai Jiao Tong UniversityShanghai 200240China Department of Nuclear Medicine Renji HospitalSchool of MedicineShanghai Jiao Tong UniversityShanghai 200127China Center for Molecular Imaging Probes Cancer Research InstituteUniversity of South ChinaHengyangHunan 421001China The Key Laboratory of Zhejiang Province for Aptamers and Theranostics Zhejiang Cancer HospitalHangzhou Institute of Medicine(HIM)Chinese Academy of SciencesHangzhouZhejiang 310022China Molecular Science and Biomedicine Laboratory(MBL) State Key Laboratory of Chemo/Biosensing and ChemometricsCollege of Chemistry and Chemical EngineeringHunan UniversityChangshaHunan 410082China Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging Shanghai University of Medicine and Health SciencesShanghai 201318China Department of Pharmacology and Chemical Biology Shanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai200127China

Serving as targeting ligands,aptamers have shown promise in precision ***,the lack of knowledge of the biosafety and metabolism patterns in the human body largely impeded aptamers’clinical *** bridge this gap,here we report the first-in-human pharmacokinetics study of protein tyrosine kinase 7 targeted SGC8 aptamer via in vivo PET tracking of gallium-68(^(68)Ga)radiolabeled *** specificity and binding affinity of a radiolabeled aptamer,named ^(68)Ga[Ga]-NOTA-SGC8,were maintained as proven in *** preclinical biosafety and biodistribution evaluation confirmed that aptamers have no biotoxicity,potential mutation risks,or genotoxicity at high dosage(40 mg/kg).Based on this result,a first-in-human clinical trial was approved and carried out to evaluate the circulation and metabolism profiles,as well as biosafety,of the radiolabeled SGC8 aptamer in the human *** advantage of the cutting-edge total-body PET,the aptamers’distribution pattern in the human body was acquired in a dynamic fashion.

关键词： metabolism dosage Whole

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基因治疗在临床应用中的研究进展

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生物工程学报 2019年第12期35卷 2295-2307页

作者：陈曦陈亮李大力华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室

20世纪60年代,科学家首次提出利用基因治疗治愈遗传疾病的概念。这一全新的概念性策略旨在通过将外源性遗传物质引入患者体内来获得长期的治疗效果。五十年的风雨沉浮,21世纪取得的里程碑式突破为基因治疗开启了新的篇章。文中回顾和总... 详细信息

20世纪60年代,科学家首次提出利用基因治疗治愈遗传疾病的概念。这一全新的概念性策略旨在通过将外源性遗传物质引入患者体内来获得长期的治疗效果。五十年的风雨沉浮,21世纪取得的里程碑式突破为基因治疗开启了新的篇章。文中回顾和总结了基因治疗的发展历程和重大突破,包括一些重要的临床试验和已批准上市的基因疗法,以及新兴的基因编辑技术。相对于传统疗法的独特优势,基因疗法将会成为治疗遗传疾病的重要手段,必将造福全人类。

关键词：基因治疗遗传罕见病临床试验上市药物基因组编辑技术 CRISPR/Cas9系统

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Appropriate Supply of Ammonium Nitrogen and Ammonium Nitrate Reduces Cadmium Content in Rice Seedlings by Inhibiting Cadmium Uptake and Transport

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Rice science 2024年第5期31卷 587-602,I0062-I0064页

作者： HU Yunchao YAN Tiancai GAO Zhenyu WANG Tiankang LU Xueli YANG Long SHEN Lan ZHANG Qiang HU Jiang REN Deyong ZHANG Guangheng ZHU li li li ZENG dali QIAN Qian li Qing State Key Laboratory for Rice Biology and Breeding China National Rice Research InstituteChinese Academy of Agricultural SciencesHangzhou 311401China State Key Laboratory of Hybrid Rice Hunan Hybrid Rice Research CenterHunan Academy of Agricultural SciencesChangsha 410125China The Key Laboratory for Quality Improvement of Agricultural Products of Zhejiang Province College of Advanced Agricultural SciencesZhejiang A&F UniversityHangzhou 311300China

Reasonable nitrogen(N) application is a promising strategy for reducing crop cadmium(Cd) toxicity. However, the specific form of N and the required amount that affect Cd tolerance and accumulation in rice remain unclear. This study explored the influence of different N-fertilizer forms(NH_(4)NO_(3), NH_4Cl, and KNO_(3)) and dosages on Cd tolerance and uptake in Cd-stressed N-sensitive and N-insensitive indica rice accessions. The results indicated that the Cd tolerance of N-sensitive indica accessions is more robust than that of N-insensitive ones. Furthermore, the shoot Cd content and Cd translocation rate in both N-sensitive and N-insensitive indica accessions decreased with an appropriate supply of NH_(4)NO_(3) and NH_4Cl, whereas they were comparable or slightly increased with increased KNO_(3). Unfortunately, we did not find significant and regular differences in Cd accumulation or translocation between N-sensitive and N-insensitive rice accessions. Consistent with the reduction of shoot Cd content, the addition of NH_(4)NO_(3) and NH_4Cl also inhibited the instantaneous root Cd^(2+) uptake. The expression changes of Cd transport-related genes under different N forms and dosages suggested that the decreased shoot Cd content, caused by the increased supply of NH_(4)NO_(3) and NH_4Cl, is likely achieved by reducing the transcription of OsNRAMP1 and OsIRT1. In summary, our findings reveal that an appropriate supply of NH_(4)NO_(3) and NH_4Cl could reduce Cd uptake and transport in rice seedlings, suggesting that rational N management could reduce the Cd risk in rice production.

关键词： Oryza sativa cadmium nitrogen ammonium nitrate ammonium chloride

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航空发动机叶片进排气边缘形状自动评价方法

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航空动力学报 2023年第4期38卷 986-993页

作者：陈雷李大力王婧雯张旭中国航发沈阳黎明航空发动机有限责任公司沈阳110043 华中科技大学无锡研究院江苏无锡214174 上海大学机电工程与自动化学院上海200444

针对目前对航空发动机叶片进排气边缘形状的评价主要依赖人工目测,主观性强、效率低等问题。提出一种叶片进排气边缘形状自动评价方法,通过非均匀有理B样条(NURBS)曲线拟合、最小二乘椭圆拟合、等半径法等算法拟合叶型并提取相关型面参... 详细信息

针对目前对航空发动机叶片进排气边缘形状的评价主要依赖人工目测,主观性强、效率低等问题。提出一种叶片进排气边缘形状自动评价方法,通过非均匀有理B样条(NURBS)曲线拟合、最小二乘椭圆拟合、等半径法等算法拟合叶型并提取相关型面参数,针对5类叶片进排气边缘不合格形状给出了定性的定义,根据叶片进排气边缘在不同形状时的曲率特征以及偏差值变化特征对其形状做出评价。通过实例验证表明:该方法能够实现对尖头、钝头、歪头、缩颈及大小大/小大小(LSL/SLS)5类叶片进排气边缘形状的自动判读,对于不同叶片型号和验收标准的应用场景具有较好的通用性,有效提高了叶片进排气边缘形状评价的效率。

关键词：进排气边缘形状评价叶型参数特征提取等半径法

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Increasing targeting scope of adenosine base editors in mouse and rat embryos through fusion of TadA deaminase with Cas9 variants

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Protein & Cell 2018年第9期9卷 814-819页

作者： Lei Yang Xiaohui Zhang liren Wang Shuming Yin Biyun Zhu ling Xie Qiuhui Duan Huiqiong Hu Rui Zheng Yu Wei liangyue Peng Honghui Han Jiqin Zhang Wenjuan Qiu Hongquan Geng Stefan Siwko Xueli Zhang Mingyao liu dali li East China Normal University and Shanghai Fengxian DistrictCentral Hospital Joint Center for Translational Medicine ShanghaiKey Laboratory of Regulatory Biology School of Life SciencesEast China Normal University Shanghai 200241 China Fengxian Hospital Affiliated to Southern Medical University Shanghai 201499 China Xinhua Hospital Shanghai Jiao Tong University School ofMedicine Shanghai 200092 China School of life Sciences Hunan Normal University Changsha 410081 China Bioray Laboratories Inc. Shanghai 200241 China Department of Molecular and Cellular Medicine The Institute of Biosciences and Technology Texas AM University Health Science Center Houston TX 77030 USA

Dear Editor, The clustered regularly interspaced short palindromic repeat （CRISPR） system has been widely adapted to genome editing to either introduce or correct genetic mutations （Wang et al., 2016）. However, due to competition with the dominant non-homologous end-joining （NHEJ） pathway, precise genome modifications through Cas9-stimulated homologous recombination （HR） is inefficient. Through fusion of cytidine deaminases, APOBEC1 （apolipoprotein B editing complex 1） or AID （activation-induced deaminase）, with Cas9 variants, several groups have developed the cytidine base editor （BE） systems （Komor et al., 2016; li et al., 2018; Nishida et al., 2016）. The BE system achieves programmable conversion of C-G base pairs to T.A without double-stranded DNA cleavage （Zhou et al., 2017）. More recently, adenine base editors （ABEs）, which efficiently convert A-T base pairs to G-C in genomic DNA, have been developed via fusion of an engineered tRNA adenosine deaminase （ecTadA from Escherichia coh） with nCas9 （Gaudelli et al., 2017）. The ABE system has quickly been adapted to generate disease models and correction of genetic disease in mice （Ryu et al., 2017; liu et al, 2018）. However, whether the editing efficiency and the targeting scope of ABE could be improved is largely unexplored. In this study, we describe the efficient generation of base-edi- ted mice and rats modeling human diseases through ABEs with highest efficiency up to 100%. We also demonstrate an increase of ABE activity through injection of chemically modified tracrRNA and crRNA in mouse zygotes, and the expansion of editing scope by fusion of an ecTadA mutant to SaCas9n-KKH and Casgn-VQR variants in both cells and embryos. Our study suggests that the ABE system is a powerful and convenient tool to introduce precise base conversions in rodents.

关键词： GENOMIC DNA CRISPR-CAS9

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Decay dynamics of excited CS_2 and NH_3 investigated by femtosecond laser

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Chinese Science Bulletin 2002年第18期47卷 1523-1528页

作者： ZHANG Jianyang liU Hongping, YING Shuhui, JIANG Bo, XU dali, WANG li & LOU NanquanState Key Laboratory of Molecular Reaction Dynamics, dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, dalian 116023, China Department of Physics, liaoning State Key Laboratory of Molecular Reaction Dynamics. dalian institute of Chemical Physics Chinese Academy of Sciences Dalian China Department of Physics Liaoning Normal University Dalian China

By using the home-made femtosecond laser system and the time-of-flight mass spectrometer, the decay dynamics of excited carbon disulfide (CS2) and ammonia (NH3) are investigated in real time by pump-probe mul-tiphoton ionization detection. The estimated lifetime constantof the NH3 A1A2 state (51±4 fs) agreed quite well with the literature report. For the first time, the decay lifetime constants of the NH3 E’1A’1, state (937±93 fs), the CS2 a3A2 state (153±10 fs), and the CS2 Rydberg state[3/2](3IIg) (948±23 fs) are obtained.

关键词： femtosecond lifetime pump-probe.

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碳纤维增强镁基复合材料(C_f/AZ91D)层压板杨氏模量的多尺度模拟及预测（英文）

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稀有金属材料与工程 2019年第7期48卷 2068-2073页

作者：周计明孟海明李大利齐乐华鞠录岩西北工业大学

根据碳纤维增强镁基复合材料层压板的真实微观结构特点建立了其多尺度微观力学模型,包括微观尺度下的横向及纵向单胞模型以及介观尺度的结构单胞模型。宏观力学性能弹性模量根据介观模型进行计算。介观模型中用到的性能参数通过微观模... 详细信息

根据碳纤维增强镁基复合材料层压板的真实微观结构特点建立了其多尺度微观力学模型,包括微观尺度下的横向及纵向单胞模型以及介观尺度的结构单胞模型。宏观力学性能弹性模量根据介观模型进行计算。介观模型中用到的性能参数通过微观模型计算获得。采用多尺度建模方法预测了不同铺层模式的碳纤维增强镁基复合材料层压板弹性模量,并采用对应的实验方法进行了验证。结果表明,多尺度建模方法可以用于不同铺层方式层压复合材料弹性模量的预测,与实验结果具有相同的变化趋势,但较实验结果偏大。这主要是由于模拟过程中忽略了实验中真实存在的合金、纤维性能退化及界面结合问题而造成的。本文所提出的多尺度建模方法对于复合材料层压板设计具有重要意义。

关键词：多尺度建模层压复合材料镁基复合材料杨氏模量

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自模板法制备硫化镍空心纳米颗粒去除废水中铅离子

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太原理工大学学报 2020年第2期51卷 259-264页

作者：杜鹃李大利王忠德太原理工大学化学化工学院

采用自模板法合成了硫化镍空心纳米颗粒用于选择性去除废水中的铅离子。研究表明,硫化镍空心纳米颗粒对废水中的铅离子具有良好的吸附效果,吸附容量高达695.47 mg/g,10分钟可以将铅离子浓度从10 mg/L降低到3μg/L的痕量水平。该吸附动... 详细信息

采用自模板法合成了硫化镍空心纳米颗粒用于选择性去除废水中的铅离子。研究表明,硫化镍空心纳米颗粒对废水中的铅离子具有良好的吸附效果,吸附容量高达695.47 mg/g,10分钟可以将铅离子浓度从10 mg/L降低到3μg/L的痕量水平。该吸附动力学符合拟二阶模型,表明吸附机理是通过M-S键结合的化学吸附。铅离子的吸附等温线与Langmuir等温模型一致,表明该吸附是单层吸附。在其他离子共存的情况下,硫化镍空心纳米颗粒仍然对铅离子表现出显著的选择性。

关键词：自模板法硫化镍空心纳米颗粒铅离子吸附废水

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面向中文自然语言文档的自动知识抽取方法

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计算机研究与发展 2013年第4期50卷 834-842页

作者：车海燕冯铁张家晨陈伟李大利符号计算与知识工程教育部重点实验室(吉林大学) 长春130012 吉林大学计算机科学与技术学院长春130012

自动知识抽取方法可以自动识别并抽取Web文档中与本体匹配的事实知识。利用这些事实知识既可以构建基于知识的服务,也能够为语义Web的实现提供必要的语义数据。但面向自然语言特别是中文自然语言的自动知识抽取非常困难.提出了基于语义... 详细信息

自动知识抽取方法可以自动识别并抽取Web文档中与本体匹配的事实知识。利用这些事实知识既可以构建基于知识的服务,也能够为语义Web的实现提供必要的语义数据。但面向自然语言特别是中文自然语言的自动知识抽取非常困难.提出了基于语义Web理论和中文自然语言处理(natural language processing,NLP)技术的自动知识抽取新方法AKE,用聚集体知识概念刻画N元关系知识,能够在不使用大规模语言知识库和同义词表的情况下自动识别中文自然语言文档内容中显式和隐含的简单事实知识和N元关系复杂事实知识.实验结果表明该方法优于目前已知的其他方法.

关键词：自动知识抽取中文自然语言文档 AKE 语义Web 聚集体知识概念 N元关系

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基因编辑之“新宠”—单碱基基因组编辑系统

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遗传 2017年第12期39卷 1115-1121页

作者：魏瑜张晓辉李大力上海市调控生物学重点实验室华东师范大学生命科学学院上海200241

近年发展起来的人工核酸酶可通过引起特定位点的DNA双链断裂实现对目的片段的有效编辑。为进一步提高碱基修改的效率和精确度,2016年研究者们利用CRISPR/Cas9识别特定DNA序列的功能,结合胞嘧啶脱氨酶的生化活性发明了将胞嘧啶高效转换... 详细信息

近年发展起来的人工核酸酶可通过引起特定位点的DNA双链断裂实现对目的片段的有效编辑。为进一步提高碱基修改的效率和精确度,2016年研究者们利用CRISPR/Cas9识别特定DNA序列的功能,结合胞嘧啶脱氨酶的生化活性发明了将胞嘧啶高效转换为胸腺嘧啶(C>T)的嘧啶单碱基编辑系统(base editor)。这一系统虽然能精准实现嘧啶直接转换,大大提高精确基因编辑效率,但美中不足的是无法对嘌呤进行修改。近期,Nature报道了将细菌中的t RNA腺嘌呤脱氨酶定向进化形成具有催化DNA腺嘌呤底物的脱氨酶,将其与Cas9系统融合发明了具有高效催化腺嘌呤转换为鸟嘌呤的新工具—腺嘌呤单碱基编辑系统(ABEs,adenine base editors)。本文总结了单碱基编辑工具的发展历程和最新研究进展,着重介绍ABEs的研发过程,并对单碱基编辑工具今后的应用方向和研发方向进行展望。

关键词：单碱基编辑技术胞嘧啶脱氨酶腺苷脱氨酶

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