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低氧诱导因子-1α抑制剂逆转K562/A02细胞多药耐药机制研究

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中华血液学杂志 2010年第6期31卷 389-393页

作者：陈宝安王飞程坚丁家华高冲孙耘玉王骏赵刚鲍文宋慧慧高峰夏国华单学赟东南大学临床医学院附属中大医院血液科南京210009

目的探讨低氧诱导因子抑制剂3-（5＇-Hydroxymethyl-2＇-furyl）-1-benzylindazoh（YC-1）对人白血病耐阿霉素细胞K562/A02的耐药逆转作用,并探讨逆转机制.方法采用MTT法检测不同浓度YC-1和阿霉素（ADM）单独或联合使用48 h对K562/A0... 详细信息

目的探讨低氧诱导因子抑制剂3-（5＇-Hydroxymethyl-2＇-furyl）-1-benzylindazoh（YC-1）对人白血病耐阿霉素细胞K562/A02的耐药逆转作用,并探讨逆转机制.方法采用MTT法检测不同浓度YC-1和阿霉素（ADM）单独或联合使用48 h对K562/A02细胞和K562细胞增值抑制效应及耐药逆转效应;用流式细胞术检测0、5、10和20 μmol/L YC-1单独或联合1 mg/L阿霉素作用K562/A02细胞48 h后细胞凋亡率及联合应用后细胞内阿霉素浓度;半定量RT-PCR检测各组细胞低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、mdr1基因mRNA表达变化;Western blot方法检测各组细胞HIF-1α、P-糖蛋白（P-gp）表达变化.结果 K562与K562/A02细胞对阿霉素的IC50值分别为（1.56±0.07）mg/L和（42.98±3.15）mg/L,耐药倍数为27.55倍.予5、10和20μmol/L YC-1作用后,K562/A02细胞对阿霉素的耐药倍数分别为24.63、16.38和10.71倍;0、5、10和20μmol/L YC-1单独或联合1 mg/L阿霉素处理K562/A02细胞48 h后,凋亡率分别为（1.9±0.9）%、（4.9±0.9）%、（5.8±1.1）%和（9.3±1.4）%与（2.3±0.7）%、（8.2±1.2）%、（19.0±1.7）%和（34.5 ±2.4）%.0、5、10和20 μmol/L YC1联合1 mg/L阿霉素处理K562/A02细胞48 h后细胞内阿霉素荧光强度分别为232±33、1300±219、1961±240和3342±269;随着YC-1浓度增加,HIF-1α mRNA表达没有明显差异,mdr1 mRNA逐渐下调,HIF-1±和P-gp表达均下调.结论 YC-1可以通过抑制HIF-1α蛋白表达,下调mdr1 mRNA水平和P-gp水平,增加细胞内阿霉素药物浓度,部分逆转K562/A02细胞耐药.

关键词：白血病低氧诱导因子1-α 多药耐药低氧诱导因子抑制剂 YC-1

65例骨髓增生异常综合征的临床及实验室分析

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中国实验血液学杂志 2009年第6期17卷 1472-1476页

作者：陈宝安高冲丁婕丁家华孙耘玉赵刚程坚王骏鲍文宋慧慧夏国华马金龙吴岚岚东南大学中大医院血液科江苏南京210009 东南大学骨髓增生异常综合征研究所江苏南京210009

本研究探讨骨髓增生异常综合征(MDS)的临床及实验室检查特点。对65例MDS临床资料进行回顾性总结。65例MDS患者的FAB分型为:RA27例,RAS1例,RAEB33例,RAEB-T3例,CMML1例;中位年龄66岁(19-89岁),65例MDS中继发性MDS6例。在研究中对患者进... 详细信息

本研究探讨骨髓增生异常综合征(MDS)的临床及实验室检查特点。对65例MDS临床资料进行回顾性总结。65例MDS患者的FAB分型为:RA27例,RAS1例,RAEB33例,RAEB-T3例,CMML1例;中位年龄66岁(19-89岁),65例MDS中继发性MDS6例。在研究中对患者进行了骨髓细胞学检查,骨髓活检和染色体检查。结果表明,经骨髓细胞学检查为病态造血者64例(98.5%),其中3系病态造血者21例(32.3%),2系病态造血33例(50.8%),1系病态造血10例(单纯红系8例占12.3%,单纯粒系2例占3.1%)。骨髓活检38例,其中6例有幼稚前体细胞异常定位(ALIP)。染色体检查49例患者,其中29例检测出有异常核型(59.2%),且以数量异常为主,高危型MDS(RAEB或RAEB-T)的核型异常发生率高于低危型MDS(RA,RAS),继发性MDS高于原发性MDS;在这49例患者中15例转为急性白血病(30.61%),20例染色体正常组中3例(15%)转化为AML,而染色体异常组29例中有12例(41.4%)转化为AML。随访中位时间为35个月(2个月-106个月),染色体核型正常组中位生存期为26.8个月,异常组中位生存期为8个月。结论:我国MDS患者发病年龄较国外略年轻;高危MDS患者染色体异常发生率高于低危MDS,染色体改变与MDS的白血病转化密切相关,核型异常组的白血病转化率较核型正常组高,生存时间短。

关键词：骨髓增生异常综合征实验室检查染色体

维生素K_2对K562细胞生长抑制作用的实验研究

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东南大学学报（医学版） 2005年第5期24卷 310-314页

作者：邵泽叶陈宝安夏国华丁家华朱怀刚东南大学临床医学院江苏南京210009 东南大学附属中大医院血液科江苏南京210009

目的:研究维生素K2(VK2)对慢性粒细胞白血病急性变细胞株K562细胞的生长抑制作用及其机制。方法:采用形态学检测VK2作用后的细胞形态改变,MTT方法检测VK2对K562细胞的生长抑制作用,流式细胞仪Annexin-VFITC/PI分析细胞凋亡,PI染色分析... 详细信息

目的:研究维生素K2(VK2)对慢性粒细胞白血病急性变细胞株K562细胞的生长抑制作用及其机制。方法:采用形态学检测VK2作用后的细胞形态改变,MTT方法检测VK2对K562细胞的生长抑制作用,流式细胞仪Annexin-VFITC/PI分析细胞凋亡,PI染色分析细胞周期变化,RT-PCR技术检测抗凋亡基因bcl-2、促凋亡基因bax的表达。结果:经VK2作用后细胞出现明显的形态学改变:细胞变小,核固缩,核染色质聚集边挤于核膜内侧呈新月形以及典型凋亡小体形成等;MTT结果显示VK2对K562细胞有明显的抑制作用,作用72 h半数抑制浓度为25.1μmol.L-1;流式细胞仪检测结果显示随着VK2浓度的增加凋亡率逐渐增高(P<0.05),随着作用时间的延长凋亡率也逐渐增高(P<0.05);VK2作用72 h,S期细胞逐渐减少(r=-0.99,P<0.05),G0/G1期细胞逐渐增加(r=1.00),细胞被阻滞在G0/G1期;随着VK2浓度的增高抗凋亡基因bcl-2表达明显下调,而促凋亡基因bax表达无明显差异。结论:VK2通过诱导K562细胞凋亡抑制其增殖,并呈浓度和时间依赖性;抗凋亡基因bcl-2下调可能是VK2诱导K562细胞发生凋亡的机制之一。

关键词：维生素K2 K562细胞细胞凋亡细胞周期基因表达抗凋亡基因bcl-2

非清髓异基因外周血造血干细胞移植后嵌合体分析

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中国实验血液学杂志 2006年第2期14卷 313-317页

作者：陈宝安熊辉霞丁家华苏恩本赵刚王骏高冲孙耘玉程坚东南大学附属中大医院血液科南京210009 江苏省人民医院中心实验室南京210006

本研究旨在探讨非清髓异基因外周血造血干细胞移植(NAPBSCT)后造血嵌合体的临床意义。采用FBC(氟达拉宾+白消安+环磷酰胺)±阿糖胞苷(Ara-C)预处理方案,对28例血液病患者进行NAPBSCT,采集供者和受者术前外周血及术后不同时间段的序列血... 详细信息

本研究旨在探讨非清髓异基因外周血造血干细胞移植(NAPBSCT)后造血嵌合体的临床意义。采用FBC(氟达拉宾+白消安+环磷酰胺)±阿糖胞苷(Ara-C)预处理方案,对28例血液病患者进行NAPBSCT,采集供者和受者术前外周血及术后不同时间段的序列血样,用STR-PCR结合聚丙烯酰胺凝胶电泳、银染色和凝胶成像分析技术半定量方法计算供体细胞嵌合率。结果显示:移植后1月,28例患者中1例移植失败,22例形成完全供者造血嵌合体(CC),5例形成混合造血嵌合体(MC);移植后7天时供者细胞即占优势(74.71%),较中性粒细胞(ANC)和血小板(Plt)的平均恢复时间均明显提前;CC组的aGVHD发生率高于MC组(P0.05);1例MC患者发生早期移植排斥;CC组和MC组复发率无显著差异(P>0.05),1例在CC状态下复发。3例MC患者经早期临床干预治疗获得CC和完全缓解。结论:造血嵌合体的动态定量检测对判断早期植入,预测移植物排斥、复发和GVHD,以及指导临床干预治疗具有重要意义。

关键词：非清髓造血干细胞移植非清髓异基因外周血造血干细胞移植 STR-PCR 造血嵌合体

联合应用尼洛替尼和汉防己甲素逆转K562/A02细胞耐药与诱导凋亡的研究

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中国实验血液学杂志 2011年第1期19卷 28-33页

作者：崔婷允陈宝安丁家华高冲程坚鲍文仲悦娇单学赟高峰夏国华 Anita Schmitt Michael Schmitt 东南大学医学院附属中大医院血液科江苏南京210009 Third Department of Internal Medicine University of Rostock

本研究旨在探讨联合应用尼洛替尼(nilotinib)和汉防己甲素(tetrandrine,Tet)逆转K562/A02细胞耐药与诱导凋亡的相关性及其机制。应用MTT法检测细胞敏感性,计算尼洛替尼和Tet干预后的柔红霉素(DNR)的半数抑制浓度(IC50),用流式细胞术(FCM... 详细信息

本研究旨在探讨联合应用尼洛替尼(nilotinib)和汉防己甲素(tetrandrine,Tet)逆转K562/A02细胞耐药与诱导凋亡的相关性及其机制。应用MTT法检测细胞敏感性,计算尼洛替尼和Tet干预后的柔红霉素(DNR)的半数抑制浓度(IC50),用流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡率,RT-PCR检测bax、survivin mRNA的表达及Western blot分析BAX、SURVIVIN蛋白的表达情况。结果表明:5 nmol/L尼洛替尼或1.0μml/L Tet单独作用48小时后,DNR对K562/A02细胞的IC50分别为(5.71±0.72)mg/L和(6.52±0.43)mg/L,两药联合应用时DNR对K562/A02细胞的IC50降为(3.12±0.13)mg/L。单用尼洛替尼或Tet均能增加经DNR作用的K562/A02细胞的凋亡率,两药联合作用时凋亡率增高更明显。单用5 nmol/L尼洛替尼或1.0μml/L Tet 48小时后可上调bax mRNA及其蛋白的表达,且两药联合作用时上调幅度明显。单用5 nmol/L尼洛替尼或1.0μml/LTet48小时后可下调survivin mRNA及其蛋白表达水平,且两药联合作用时下调幅度明显。结论:K562/A02细胞对DNR耐药,单独应用尼洛替尼和Tet均可部分逆转K562/A02细胞对DNR的耐药,并可增加K562/A02细胞的凋亡率,两药联用具有明显的协同作用,其机制可能与上调bax mRNA及其蛋白的表达和下调survivin mRNA及其蛋白的表达有关。

关键词：尼洛替尼汉防己甲素 K562/A02细胞 survivin 耐药逆转

CIK细胞治疗难治复发性非霍奇金淋巴瘤临床观察

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白血病．淋巴瘤 2007年第4期16卷 255-258页

作者：孙耘玉陈宝安高冲丁家华李翠萍东南大学附属中大医院血液科南京210009 江苏省血液中心

目的探讨细胞因子活化杀伤细胞(CIK细胞)用于难治复发性非霍奇金淋巴瘤的安全性及疗效。方法健康供者及淋巴瘤患者的外周血单个核细胞,经过IFN-γ、CD_3单抗和rhIL-2共同作用,体外扩增培养CIK细胞,流式细胞仪检测其免疫表型的改变,MTT... 详细信息

目的探讨细胞因子活化杀伤细胞(CIK细胞)用于难治复发性非霍奇金淋巴瘤的安全性及疗效。方法健康供者及淋巴瘤患者的外周血单个核细胞,经过IFN-γ、CD_3单抗和rhIL-2共同作用,体外扩增培养CIK细胞,流式细胞仪检测其免疫表型的改变,MTT法检测CIK细胞的杀伤活性。取培养15～21d的CIK细胞回输,观察临床疗效及不良反应。结果健康供者及恶性淋巴瘤患者的外周血单个核细胞可以成功培养出CIK细胞。培养第21天,CIK细胞扩增至52.67～64.81倍。培养期内细胞存活率95%以上。流式细胞仪检测其免疫表型有明显的变化,CD_3^+ CD_(56)^+细胞比例由培养第0天的0.52%～3.04%上升至第21天的48.63%～75.82%,而CD_3^+ CD_8^+细胞则由21.2%～33.5%升至82.26%～92.32%。MTT法检测CIK细胞对K562细胞有较高的杀瘤活性,当效靶比为5:1时,在细胞培养的第21天,CIK对K562细胞的杀伤活力为58.1%～70.9%。在4例接受CIK细胞治疗患者中,治疗前后临床症状有明显的改善,T细胞亚群测定显示CD_4/CD_8比值(1.03±0.24～1.26±0.31)及CD_(16)^+ CD__(56)^+细胞(10.91±6.23～15.68±7.42)与治疗前相比明显升高。治疗过程中及治疗后患者无明显不良反应。结论CIK细胞可以成为难治复发性非霍奇金淋巴瘤的有效治疗手段之一。

关键词：淋巴瘤,非霍奇金免疫疗法

丙戊酸钠诱导骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1凋亡的实验研究

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中国实验血液学杂志 2007年第4期15卷 743-747页

作者：赵慧慧陈宝安高冲邵泽叶夏国华丁家华孙耘玉王骏程坚赵刚 Dohner K Donher H 东南大学附属中大医院血液科南京210009 乌尔姆大学医学院内科Ⅲ区

为了探讨丙戊酸钠(sodium valproate,VPA)对骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1的生长抑制及诱导凋亡作用,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测VPA对细胞生长的抑制作用;采用光学显微镜和电子显微镜观察VPA作用后细胞形态的变化;应用流式细... 详细信息

为了探讨丙戊酸钠(sodium valproate,VPA)对骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1的生长抑制及诱导凋亡作用,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测VPA对细胞生长的抑制作用;采用光学显微镜和电子显微镜观察VPA作用后细胞形态的变化;应用流式细胞术(FCM)检测不同浓度VPA作用后细胞凋亡的比例和细胞周期分布的变化。结果显示:VPA对MUTZ-1细胞的生长抑制作用呈现时间和剂量依赖性;经4mmol/LVPA处理MUTZ-1细胞72小时后,细胞呈现典型的凋亡形态特征,光学显微镜下可见凋亡细胞胞体固缩、核固缩、核碎裂及凋亡小体;透射电子显微镜下可见凋亡细胞核染色质边集、胞浆浓缩、密度增加,胞浆内大小不规则的染色质团块;流式细胞术结果表明,细胞凋亡率随着VPA浓度的增加而逐步增高,G0/G1期细胞比例随着VPA浓度的增加而逐渐增多,S期细胞比例逐渐减低,细胞被阻滞在G0/G1期。结论:VPA通过G0/G1期阻滞诱导MUTZ-1细胞凋亡,从而抑制MUTZ-1细胞增殖。

关键词：丙戊酸钠骨髓增生异常综合征 MUTZ-1细胞株细胞凋亡

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造血干细胞移植用于治疗淋巴系统恶性血液病

中国实验血液学杂志 2006年第5期14卷 945-948页

作者：宋慧慧陈宝安丁家华孙雪梅高冲孙耘玉王骏程坚赵刚东南大学附属中大医院血液科南京210009 鼓楼医院血液科南京210008

本研究探讨造血干细胞移植(HSCT)对恶性淋巴系统血液病的疗效。通过8例非霍奇金淋巴瘤(NHL)及3例淋巴细胞白血病患者在前期化疗基础上进行造血干细胞移植,分别观察造血重建、并发症及生存期等指标,以了解造血干细胞移植对该类疾病的疗... 详细信息

本研究探讨造血干细胞移植(HSCT)对恶性淋巴系统血液病的疗效。通过8例非霍奇金淋巴瘤(NHL)及3例淋巴细胞白血病患者在前期化疗基础上进行造血干细胞移植,分别观察造血重建、并发症及生存期等指标,以了解造血干细胞移植对该类疾病的疗效。结果表明:HSCT后11例患者(其中自体移植7例,异基因移植4例)造血顺利恢复,均能达到完全缓解(CR)。随访3年,5例NHL患者无病生存,1例NHL患者于移植后2个月死亡,1例自杀;4例接受异基因造血干细胞移植的患者中,1例非霍奇金淋巴瘤(NK细胞型)移植后79天死亡,1例慢性淋巴细胞白血病患者无病生存,2例急性淋巴细胞白血病患者分别于移植后第54天、第17个月死亡。结论:造血干细胞移植是治疗恶性淋巴系统血液疾病的一个有效手段,但自体HSCT的患者尚有一定的复发率,而异基因HSCT患者有可能因严重的移植相关并发症而死亡。

关键词：造血干细胞移植淋巴瘤淋巴细胞白血病

丙戊酸钠协同阿霉素抑制骨髓增生异常综合征细胞株增殖并诱导其凋亡

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中国实验血液学杂志 2008年第3期16卷 555-560页

作者：俞晨陈宝安高冲丁家华夏国华邵泽叶高峰孙耘玉程坚赵刚王骏宋慧慧马燕鲍文东南大学附属中大医院血液科江苏南京210009 东南大学临床医学院中心实验室江苏南京210009

本研究探讨丙戊酸钠(SVPA)协同阿霉素(ADM)抑制骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1增殖并诱导其凋亡的作用。采用细胞形态学方法观察小剂量SVPA和ADM处理后细胞形态的改变,应用(MTT)比色法检测SVPA及ADM对细胞生长的抑制作用,流式细胞术分... 详细信息

本研究探讨丙戊酸钠(SVPA)协同阿霉素(ADM)抑制骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1增殖并诱导其凋亡的作用。采用细胞形态学方法观察小剂量SVPA和ADM处理后细胞形态的改变,应用(MTT)比色法检测SVPA及ADM对细胞生长的抑制作用,流式细胞术分析细胞凋亡。结果表明:不同浓度的ADM(0.039μg/ml、0·078μg/ml、0.156μg/ml、0.312μg/ml和0.4μg/ml)与0.25mmol/LSVPA联合作用于MUTZ-1细胞72小时后,细胞抑制率分别为(23.46±1.12)%、(49.87±0.84)%、(52.37±1.05)%、(78.43±4.34)%和(82.47±1·04)%,明显高于单用ADM时的(5.08±0.79)%、(12.32±2.39)%、(23.65±1.34)%、(43.33±2.38)%和(47.85±1·46)%(p0.05)。SVPA联合ADM作用细胞株72小时后,细胞呈现典型的凋亡细胞的形态学特征;SVPA和ADM联合作用后细胞的凋亡率比单独使用ADM明显增加,并呈浓度依赖性,与对照组相比有显著的统计学意义,其中以0.078μg/ml浓度ADM为最佳抑制浓度。结论:小剂量的SVPA能增敏ADM诱导骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1发生凋亡。

关键词：丙戊酸钠阿霉素骨髓增生异常综合征 MUTZ-1细胞株细胞凋亡