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Physiological and druggable skipping of immunoglobulin variable exons in plasma cells

Cellular & Molecular Immunology 2019年第10期16卷 810-819页

作者： Mohamad Omar Ashi Nivine Srour Jean-Marie Lambert Anne Marchalot Ophelie Martin Sandrine Le Noir Eric Pinaud Maria Victoria Ayala christophe sirac Jerome Sauliere Jerome Moreaux Michel Cogne Laurent Delpy Unite Mixte de Recherche Centre National de la Recherche Scientifique 7276 INSERM U1262-Controle de la Reponse Immune B et LymphoproliferationsUniversitede LimogesLimogesFrance Institute of Human Genetics CNRS-UM UMR9002Department of Biological HaematologyCHU MontpellierUniversity of MontpellierUFR MedecineMontpellierFrance Institut Universitaire de France Universitede LimogesLimogesFrance Present address:Lady Davis Institute for Medical Research McGill University3755 Cote Ste-Catherine RoadMontrealQC H3T 1E2Canada

The error-prone V(D)J recombination process generates considerable amounts of nonproductive immunoglobulin(Ig)*** recently demonstrated that aberrant Ig chains lacking variable(V)domains can be produced after nonsense-associated altered splicing(NAS)***,the expression of these truncated Ig polypeptides heightens endoplasmic reticulum stress and shortens plasma cell(PC)*** questions remain regarding the molecular mechanisms underlying this new truncated Ig exclusion(TIE-)checkpoint and its restriction to the ultimate stage of B-cell *** address these issues,we evaluated the extent of NAS of Ig pre-mRNAs using an Ig heavy chain(IgH)knock-in model that allows for uncoupling of V exon skipping from TIE-induced *** found high levels of V exon skipping in PCs compared with B cells,and this skipping was correlated with a biallelic boost in IgH transcription during PC *** analysis further revealed that the skipped V exon turned into a ***,we showed that hypertranscription of Ig genes facilitated V exon skipping upon passive administration of splice-switching antisense oligonucleotides(ASOs).Thus,V exon skipping is coupled to transcription and increases as PC differentiation proceeds,likely explaining the late occurrence of the TIE-checkpoint and opening new avenues for ASO-mediated strategies in PC disorders.

关键词： Immunoglobulin Exon skipping Plasma cells Antisense Oligonucleotides Nonsense-associated altered splicing

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