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Development of a complex scintillation proximity assay for highthroughput screening of PPAR7 modulators

Acta Pharmacologica Sinica 2005年第3期26卷 339-344页

作者： bin wu jie gao ming-wei wang~2 the national center for drug screening,shanghai institute of materia medica,shanghai institutes for biological sciences,chinese academy of sciences Graduate School of chinese academy of sciences,shanghai 201203,China The national center for drug screening Shanghai Institute of Materia Medica Shanghai Institutes for Biological Sciences Chinese Academy of Sciences Graduate School of chinese academy of sciences Shanghai China

Aim:To develop a complex high-throughput screening （HTS） assay based onscintillation proximity assay （SPA） technology for identification of novel peroxi-some proliferator-activated receptor gamma （PPARγ） ***:Full-length PPARγ and retinoid X receptor alpha （RXRα）,biotinylated PPAR responseelement （PPRE）,[3H]BRL49653 and streptavidin-coated FlashPlate or microbeadwere used to develop an HTS assay based on SPA ***‘ABCDE’method was validated against conventional hydroxyapatite （HA） assay and ap-plied to large-scale screening of 16 000 synthetic compounds and natural ***:（1） IC50values of positive control compounds （BRL49653 andtroglitazone） obtained from the‘ABCDE’method and HA assay were compa-rable and consistent with those reported elsewhere;（2） Approximately 178compounds,showing more than 70% competitive inhibition on BRL49653 bind-ing to PPARγ,were identified initially by the‘ABCDE’method （microbead）;（3）Secondary screening using FlashPlate and cross-reactivity studies with RARα,β,γ and RXRα,β,γ confirmed that 12 compounds possessed specific PPARγ bind-ing properties including 2 with IC50values less than 0.5 μmol/L and novel chemi-cal ***:The‘ABCDE’method using either FlashPlate ormicrobead,is a highly efficient,automatable,and robust tool to screen potentialPPARγ modulators in HTS *** application may be expanded to othernuclear receptors that form heterodimers upon activation.

关键词： peroxisome proliferator-activated receptor gamma retinoid X receptor alpha scintillation proximity assay high-throughput screening

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Recent progress in fragment-based drug discovery facilitated by NMR spectroscopy

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Magnetic Resonance Letters 2022年第2期2卷 107-118,I0003页

作者： Lei wang Jia gao Rongsheng Ma Yaqian Liu mingqing Liu Fumei Zhong jie Hu Shuju Li Jihui wu Hualiang Jiang Jiahai Zhang Ke Ruan The First Affiliated Hospital of USTC Division of Life Sciences and MedicineUniversity of Science and Technology of ChinaHefei230001China Ministry of Education Key Laboratory for Membraneless Organelles&Cellular Dynamics Hefei National Laboratory for Physical Sciences at the MicroscaleSchool of Life SciencesDivision of Life Sciences and MedicineUniversity of Science and Technology of ChinaHefei230027China drug Discovery and Design center State Key Laboratory of Drug ResearchShanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of Sciences555 Zuchongzhi RoadShanghai201203China

Considerable developments have been observed in fragment-based lead/drug discovery(FBLD/FBDD)recently,with four drugs approved and many others under *** magnetic resonance(NMR)has gained increasing popularity in FBLD due to its intrinsic capability in characterizing protein-ligand interactions in a large dynamic range of affinity,from weak hits to highly potent ***,we summarize NMR applications in fragment-based hit-to-lead evolution,including the construction of a fragment library,screening methods,spectra processing,and the delineation of the protein-ligand binding *** state-of-the-art NMR techniques have been exemplified in the discovery of inhibitors against multiple targets over the past five years,and they are expected to continue to provide new insights in the future.

关键词： Fragment-based lead/drug discovery NMR spectroscopy Protein-ligand interaction Complex structure Hit-to-lead evolution

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High-throughput screening of SARS-CoV-2 main and papain-like protease inhibitors

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Protein & Cell 2023年第1期14卷 17-27页

作者： Yi Zang mingbo Su Qingxing wang Xi Cheng Wenru Zhang Yao Zhao Tong Chen Yingyan Jiang Qiang Shen Juan Du Qiuxiang Tan Peipei wang Lixin gao Zhenming Jin Mengmeng Zhang Cong Li Ya Zhu Bo Feng Bixi Tang Han Xie ming-wei wang mingyue Zheng Xiaoyan Pan Haitao Yang Yechun Xu Beili wu Leike Zhang Zihe Rao Xiuna Yang Hualiang Jiang Gengfu Xiao Qiang Zhao Jia Li The national center for drug screening Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China State Key Laboratory of drug Research and CAS Key Laboratory of Receptor Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China School of Pharmaceutical Science and Technology Hangzhou Institute for Advanced StudyUCASHangzhou 310024China School of chinese materia medica Nanjing University of Chinese MedicineNanjing 210023China University of chinese academy of sciences Beijing 100049China State Key Laboratory of Virology Wuhan Institute of VirologyCenter for Biosafety Mega-ScienceChinese Academy of SciencesWuhan 430071China shanghai institute for Advanced Immunochemical Studies and School of Life Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghai 201210China CAS center for Excellence in Biomacromolecules Chinese Academy of SciencesBeijing 100101China Zhongshan Branch the Institute of Drug Discovery and DevelopmentChinese Academy of SciencesGuangdong 528400China

The global COVID-19 coronavirus pandemic has infected over 109 million people,leading to over 2 million deaths up to date and still lacking of effective drugs for patient ***,we screened about 1.8 million small molecules against the main protease(M^(pro))and papain like protease(PL^(pro)),two major proteases in severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 genome,and identified 1851M^(pro)inhibitors and 205 PL^(pro)inhibitors with low nmol/l activity of the best *** these inhibitors,eight small molecules showed dual inhibition effects on both M^(pro)and PL^(pro),exhibiting potential as better candidates for COVID-19 *** best inhibitors of each protease were tested in antiviral assay,with over 40%of M^(pro)inhibitors and over 20%of PL^(pro)inhibitors showing high potency in viral inhibition with low *** X-ray crystal structure of SARS-CoV-2 M^(pro)in complex with its potent inhibitor 4a was determined at 1.8Å*** with docking assays,our results provide a comprehensive resource for future research on anti-SARS-CoV-2 drug development.

关键词： high-throughput screening SARS CoV-2 main papain-like proteases

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Spectral and biodistributional engineering of deep near-infrared chromophore

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中国化学快报:英文版 2023年第9期34卷 176-182页

作者： Yan Dong Xicun Lu Yi Li weichao Chen Lei Yin jie Zhao Xinru Hu Xinran Li Zuhai Lei Yuyang wu Hao Chen Xiao Luo Xuhong Qian Youjun Yang State Key Laboratory of Bioreactor Engineering Shanghai Key Laboratory of Chemical BiologySchool of PharmacyEast China University of Science and TechnologyShanghai 200237China shanghai Engineering Research center of Molecular Therapeutics and New drug Development School of Chemistry and Molecular EngineeringEast China Normal UniversityShanghai 200241China Molecular Imaging center Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China

Fluorescence-guided surgery calls for development of near-infrared *** the wide-spread application and a safe clinical record of Indocyanine Green(ICG),its maximal absorption wavelength at780 nm is rather short and longer-wavelength dyes are desired to exploit such benefits as low phototoxicity and deep penetration ***,we report ECY,a stable deep near-infrared(NIR)fluorochromic scaffold absorbing/emitting at 836/871 nm with a fluorescence quantum yield of 16%in CH_(2)Cl_(2).ECY was further rationally engineered for biological distribution *** bearing different numbers of sulfonate group or a polyethylene glycol chain were *** screening this focused library upon intravenous injection to BALB/c mice,ECYS2 was identified to be a suitable candidate for bioimaging of organs involved in hepatobiliary excretion,and ECYPEG was found to be a superior candidate for vasculature *** have potentials in intraoperative imaging.

关键词： Near infrared fluorophore In vivo imaging Molecular engineering biological distribution Angiography

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采用确定性筛选设计优化催产素粉末的处方及制备工艺参数

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中国医药工业杂志 2022年第8期53卷 1167-1172页

作者：董子豪高洁唐艺菲张琪吴闻哲中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心上海201203

采用JMP软件(版本13.0 Pro)的确定性筛选设计(DSD)模块对吸入用催产素粉末的喷雾干燥处方工艺进行了初步筛选。分别设定了6个处方或工艺参数(磷酸盐比例、亮氨酸比例、料液pH、进口温度、进料流速、压缩空气流量),进行13次试验,评价指... 详细信息

采用JMP软件(版本13.0 Pro)的确定性筛选设计(DSD)模块对吸入用催产素粉末的喷雾干燥处方工艺进行了初步筛选。分别设定了6个处方或工艺参数(磷酸盐比例、亮氨酸比例、料液pH、进口温度、进料流速、压缩空气流量),进行13次试验,评价指标为微细粒子分数、产率、玻璃化转变温度、水分含量、几何中位径、催产素含量。结果表明,磷酸盐比例和亮氨酸比例显著影响微细粒子分数,亮氨酸比例显著影响产率,磷酸盐比例和进料流速显著影响水分含量。最后,以微细粒子分数、催产素含量为关键评价指标,通过联合建模获得了优化处方工艺参数。优化处方工艺的验证试验结果显示,所得喷雾干燥粉末的微细粒子分数89.14%、水分含量0.67%、催产素含量94.63%、几何中位径1.36μm、产率68.50%,基本符合催产素干粉吸入剂要求。因此,在多肽类药物干粉吸入剂研发早期,确定性筛选设计可快速衡量各处方或工艺参数对粉末性质的影响。

关键词：催产素确定性筛选设计喷雾干燥玻璃化转变温度吸入多肽类药物

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3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物合成、表征及生物活性

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有机化学 2015年第1期35卷 191-199页

作者：李英俊史相玲高立信靳焜盛丽吴疆红彭立娜李佳辽宁师范大学化学化工学院大连116029 中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心药物研究国家重点实验室上海201203 大连理工大学精细化工国家重点实验室大连116012

在NH4OAc/HOAc存在下,利用微波辅助,将联苯甲酰/茴香偶酰与2-芳氧甲基苯并咪唑-1-乙酰肼(3)缩合,合成出了30个新的含苯并咪唑环的3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物5和6.利用元素分析,IR,1H NMR及单晶X射线衍射进行了结构表征.评价了目标... 详细信息

在NH4OAc/HOAc存在下,利用微波辅助,将联苯甲酰/茴香偶酰与2-芳氧甲基苯并咪唑-1-乙酰肼(3)缩合,合成出了30个新的含苯并咪唑环的3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物5和6.利用元素分析,IR,1H NMR及单晶X射线衍射进行了结构表征.评价了目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果表明,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B具有良好的抑制活性,其中6o对Cdc25B的抑制活性[IC50=(0.84±0.22)μg/m L]最高.目标化合物5i,5m,5n,6h,6j,6m,6n和6o对PTP1B的抑制活性[IC50=(0.46±0.10)^(0.87±0.19)μg/m L]均高于阳性对照药物齐墩果酸[IC50=(0.97±0.15)μg/m L].值得注意的是,化合物5h,5m,6n和6o对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂.

关键词： 3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪苯并咪唑微波辐射合成晶体结构 Cdc25B和PTP1B抑制剂

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新思路·新技术——中药复方新药研发相关重大科学和技术问题

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第4期34卷 241-260页

作者：蒋宁杜保民杜冠华段大跃方坚松高兴华高秀梅顾金辉郭彦飞侯悦黄晏李琦林志彬刘建勋陆茵吕圭源聂红庞晓斌齐晓甜秦雪梅任巧任远任周新茹祥斌申竹芳石京山孙建宁孙蓉孙晓波王陈王梅王同兴吴春福谢宗杰徐惠波薛云丽杨宝学杨奎余林中张丹参张兰张林张永鹤张永祥赵勤实周玉枝朱焰周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 北京北大维信生物科技有限公司北京100094 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050 西南医科大学附属中医医院中医药表型组学中心四川泸州646000 广州中医药大学科技创新中心广东广州510006 中国药科大学江苏南京210009 天津中医药大学天津301617 国家卫生健康委员会科技教育司重大专项处北京100044 东北大学辽宁沈阳110819 中国中医科学院中药研究所北京100700 北京大学基础医学院北京100191 中国中医科学院西苑医院北京100091 南京中医药大学药学院江苏南京210023 浙江中医药大学现代中药与健康产品研究所浙江杭州310053 广东省药效物质基础和创新药物研究重点实验室广东广州510632 河南大学药学院河南开封475004 山东大学高等医学研究院山东济南250012 山西大学中医药现代研究中心山西太原030006 甘肃中医药大学甘肃兰州730000 河南中医药大学河南郑州450046 遵义医科大学贵州遵义563003 北京中医药大学北京100029 中国医学科学院药用植物研究所北京100193 莱顿大学-欧洲中医药和天然化合物中心荷兰莱顿天士力国际基因网络药物创新中心有限公司天津300410 沈阳药科大学辽宁沈阳110016 吉林省中医药科学院吉林长春130012 山东绿叶制药有限公司山东烟台264003 成都中医药大学四川成都611137 南方医科大学广东广州510515 河北科技大学河北石家庄050018 首都医科大学宣武医院北京100053 中国科学院昆明植物研究所云南昆明650201 复旦大学上海200433

"第十二届全国中药与天然药物药理学术会议"于2019年10月11-13日在天津市社会山国际会议中心酒店举行。会议期间,中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会召开了"中药复方新药研发相关重大科学和技术问题"专题研讨会。研讨会分为主题... 详细信息

"第十二届全国中药与天然药物药理学术会议"于2019年10月11-13日在天津市社会山国际会议中心酒店举行。会议期间,中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会召开了"中药复方新药研发相关重大科学和技术问题"专题研讨会。研讨会分为主题报告和综合讨论2部分。主题报告由中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会副主任委员吴春福教授主持,刘建勋、孙晓波、段大跃和吕圭源教授作主题报告。中国药理学会理事长兼中药与天然药物药理专业委员会主任委员张永祥研究员主持综合讨论,国家卫生健康委员会科技教育司重大专项处顾金辉处长全程参加。与会专家围绕中药复方新药研发相关重大科学和技术问题进行了广泛、深入的讨论。本文整理了专家们的主要观点和建议,希望能为中药复方新药研发提供新思路和新技术,为提高我国中药复方新药的研发水平发挥积极的推动作用。

关键词：中药复方新药研发新思路新技术

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