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Remodeling Tumor Immune microenvironment by Using Polymer-Lipid-manganese Dioxide Nanoparticles with Radiation Therapy to Boost Immune Response of Castration-Resistant Prostate Cancer

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Research 2024年第3期2023卷 83-96页

作者： Abdulmottaleb E.Zetrini HoYin Lip Azhar Z.Abbasi Ibrahim Alradwan Taksim Ahmed Chunsheng He Jeffrey T.Henderson andre. m.rauth Xiao Yu Wu Advanced Pharmaceutics and Drug Delivery Laboratory Leslie Dan Faculty of PharmacyUniversity of TorontoM5S 3M2TorontoONCanada. Departments of medical Biophysics and Radiation Oncology University of TorontoM5G 1L7TorontoONCanada.

Despite substantial progress in the treatment of castration-resistant prostate cancer (CRPC), including radiation therapy and immunotherapy alone or in combination, the response to treatment remains poor due to the hypoxic and immunosuppressive nature of the tumor microenvironment. Herein, we exploited the bioreactivity of novel polymer–lipid manganese dioxide nanoparticles (PLmDs) to remodel the tumor immune microenvironment (TImE) by increasing the local oxygen levels and extracellular pH and enhancing radiation-induced immunogenic cell death. This study demonstrated that PLmD treatment sensitized hypoxic human and murine CRPC cells to radiation, significantly increasing radiation-induced DNA double-strand breaks and ultimately cell death, which enhanced the secretion of damage-associated molecular patterns, attributable to the induction of autophagy and endoplasmic reticulum stress. Reoxygenation via PLmDs also polarized hypoxic murine RAW264.7 macrophages toward the m1 phenotype, enhancing tumor necrosis factor alpha release, and thus reducing the viability of murine CRPC TRAmP-C2 cells. In a syngeneic TRAmP-C2 tumor model, intravenous injection of PLmDs suppressed, while radiation alone enhanced recruitment of regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells. Pretreatment with PLmDs followed by radiation down-regulated programmed death-ligand 1 and promoted the infiltration of antitumor CD8+ T cells and m1 macrophages to tumor sites. Taken together, TImE modulation by PLmDs plus radiation profoundly delayed tumor growth and prolonged median survival compared with radiation alone. These results suggest that PLmDs plus radiation is a promising treatment modality for improving therapeutic efficacy in radioresistant and immunosuppressive solid tumors.

关键词： RAW264.7 alone treatment

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第七届全国核化学与放射化学学术讨论会

作者：苏自奋 James R．Ballinger A．m.rauth Alfred Pollack 四川大学原子核科学与技术研究所辐射物理及技击术教育部重点实验室 Department of medical Biophysics and Pharmaceuticals Sciences University of Toronto610 University AvenueTorontoON M5G 2M9Canada Resolution Pharmaceuticals Inc． 6850 Goreway DriveMississaugaON L4V 1V7Canada

肿瘤生长需要营养和氧气。如果肿瘤细胞得不到足够的氧气就会处于乏氧状态简称为乏氧细胞。乏氧细胞不但能够抵抗放射和药物治疗,造成治疗效果降低或者使得病人要承受更大的治疗副作用,它还可能诱导新生血管的生长并使之延伸到其周围成...

肿瘤生长需要营养和氧气。如果肿瘤细胞得不到足够的氧气就会处于乏氧状态简称为乏氧细胞。乏氧细胞不但能够抵抗放射和药物治疗,造成治疗效果降低或者使得病人要承受更大的治疗副作用,它还可能诱导新生血管的生长并使之延伸到其周围成为获取营养与氧气以及转移扩散的途径。因此,研究开发性能优越的检验乏氧癌细胞的放射药物具有重要的学术意义和应用价值。

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