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8-Hydroxyquinolylnitrones as multifunctional ligan.s for the therapy of neurodegenerative diseases

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第5期13卷 2152-2175页

作者： Damijan.Kn.z Dan.el Diez-Iriepa Mourad Chioua an.rea Gottinger Milica Denic Fabien Chan.egreil Florian.nachon Xavier Brazzolotto an.a Skrzypczak-Wiercioch an. Meden an.a Pilar Jan.o Kos Simon akelj Jure Stojan.Kinga Saat Julia Serran. an. Patricia Fernández Aitan. Sánchez-García Ricardo martín.z-Murillo Claudia Binda Fran.isco López-Muoz Stan.slav Gobec JoséMarco-Contelles University of Ljubljan. Faculty of PharmacyLjubljana 1000Slovenia Laboratory of Medicinal Chemistry(Institute of Organ.c Chemistry CSIC)Madrid 28006Spain Departamento de Química Orgánicay Química Inorgánica Alcaláde HenaresMadrid 28871Spain Department of Biology an. Biotechnology University of PaviaPavia 27100Italy Département de Toxicologie et Risques Chimiques Institut de Recherche Biomédicale des ArméesParis 91220France Department of an.mal an.tomy an. Preclinical Sciences University Centre of Veterinary Medicine JU-UAUniversity of Agriculture in KrakowKrakow 30-059Poland Institute of Biochemistry Faculty of MedicineUniversity of LjubljanaLjubljana 1000Slovenia Department of Pharmacodynamics Chair of PharmacodynamicsFaculty of PharmacyJagiellonian University Medical CollegeKrakow 30-688Poland Department of Tran.lational neurobiology Neurovascular Research GroupCajal Institute(CSIC)Madrid 28002Spain Biotechnology an. Vegetal Biology Department Escuela Técnica Superior de Ingeniería AgronómicaAlimentaria y de BiosistemasUniversidad Politécnica de MadridMadrid 28040Spain Faculty of Health Camilo JoséCela University of Madrid(UCJC)Neuropsychopharmacology Unit“Hospital 12 de Octubre”Research InstituteMadrid 28692Spain

We describe the development of quinolylnitrones(Qns)as multifunctional ligan.s inhibiting cholinesterases(Ches:acetylcholinesterase an. butyrylcholinesterase—h BChE)an. monoamine oxidases(hMAO-A/B)for the therapy of neurodegenerative *** identified Qn 19,a simple,low molecular weight nitrone,that is readily synthesized from commercially available *** 19 has no typical pharmacophoric element to suggest ChE or MAO inhibition,yet unexpectedly showed potent inhibition of h BChE(IC50=1.06±0.31 nmol/L)an. h MAO-B(IC_(50)=4.46±0.18μmol/L).The crystal structures of 19 with hBChE an. hMAO-B provided the structural basis for potent binding,which was further studied by enzyme *** 19 acted as a free radical scavenger an. biometal chelator,crossed the blood—brain barrier,was not cytotoxic,an. showed neuroprotective properties in a 6-hydroxydopamine cell model of Parkinson's *** addition,in vivo studies showed the an.i-amnesic effect of 19 in the scopolamine-induced mouse model of AD without adverse effects on motoric function an. ***,chronic treatment of double tran.genic APPswe-PS1δE9 mice with 19 reduced amyloid plaque load in the hippocampus an. cortex of female mice,underscoring the disease-modifying effect of Qn 19.

关键词： Quinolylnitrone Butyrylcholinesterase Monoamine oxidase B Alzheimer's disease Multifunctional ligan.s 6-Hydroxydopamine model Passive avoidan.e task novel object recognition

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