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Osteopontin splice variants expressed by breast tumors regulate monocyte activation via MCP-1 and TGF-β1

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Cellular & Molecular Immunology 2013年第2期10卷 176-182页

作者： Jintang Sun alei feng Songyu Chen Yun Zhang Qi Xie Meixiang Yang Qianqian Shao Jia Liu Qifeng Yang Beihua Kong Xun Qu Institute of Basic Medical Sciences Jinan China Department of Obstetrics and Gynecology Jinan China Key Laboratory of Cardiovascular Proteomics of Shandong Province Qilu Hospital Shandong University Jinan China

Osteopontin （OPN）, a multifunctional glycoprotein, has three transcripts that have distinct roles in tumors in vitro. Whether OPN transcripts have different functions in tumor processes in vivo is unclear. It has been reported that immune cell-derived OPN can promote tumor formation. We propose a hypothesis that tumor-derived OPN may facilitate tumor immune escape by affecting immune cell differentiation and function. In this study, we constructed lentiviral expression vectors of OPN transcripts and transfected them into the MCF-7 cell line. MCF-7 cells transfected with OPN transcripts were injected into the armpit of nude mice, and tumor growth was monitored. The results showed that all OPN transcripts promoted local tumor formation, but that there was no significant difference among transcripts. We also investigated the effect of the OPN expressed by tumor cells on monocyte differentiation by coculturing monocytes with tumor supernatant. We found OPN-c upregulated CD163 levels compared with OPN-a and OPN-b; however, none of the transcripts affected HLA-DR and CD206 levels. All OPN transcripts significantly inhibited TNF-α and enhanced IL-10 production by monocytes. Furthermore, we found that the overexpression of OPN transcripts significantly upregulated TGF-β1 and MCP-1 production by tumor cells. Using neutralizing antibody and recombinant cytokines, we found that OPN overexpressed by tumor cells regulates the production of TNF-α and IL-10 by monocytes partly via MCP-1 and TGF-β1, respectively. Collectively, our results show that OPN transcripts have no distinct role in breast cancer formation in vivo. We also demonstrate that OPN regulates the alternative activation of monocytes via TGF-β1 and MCP-1, which may represent an additional mechanism for tumor immune escape.

关键词： alternative activation of monocytes immune escape OPN transcripts MCP-1 TGF-I31

放疗调控肿瘤免疫及联合PD-1/PD-L1抑制剂:从基础到临床

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中华肿瘤防治杂志 2024年第20期31卷 1276-1284页

作者：占想周凤格冯阿磊杨哲山东大学齐鲁医学院山东济南250012 山东省立医院肿瘤研究治疗中心山东济南250021

目的介绍放射治疗(RT)对肿瘤免疫治疗调控机制,总结RT联合抗程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡受体-配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)在基础和临床中的研究。方法以“programmed cell death protein 1、PD-1 ligand 1、radi... 详细信息

目的介绍放射治疗(RT)对肿瘤免疫治疗调控机制,总结RT联合抗程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡受体-配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)在基础和临床中的研究。方法以“programmed cell death protein 1、PD-1 ligand 1、radiation therapy”为关键词,检索PubMed数据库2013-01-31-2024-01-31发表的相关文献。纳入标准:(1)RT调控肿瘤免疫治疗的基础研究;(2)RT联合抗PD-1/PD-L1治疗肿瘤的相关基础研究和临床试验;(3)联合治疗相关不良反应临床试验。排除标准:(1)研究机制模糊文献;(2)数据陈旧或会议、评论文献;(3)内容相似或重复文章。最终纳入61篇文献。结果多项临床前研究和临床试验已证实,RT对肿瘤免疫治疗具有双向调控作用。RT可增强全身抗肿瘤免疫反应,使免疫“冷”肿瘤对PD-1/PD-L1阻断疗法更加敏感。研究表明,PD-1/PD-L1阻断疗法与RT联合,可能比传统的RT或单独的免疫治疗更具优势。但是,临床应用中二者联合的最佳顺序和时机仍存在较大争议。同时,RT因剂量和分割模式的不同,其联合免疫治疗将会带来不同的疗效。因此,为了产生有效的抗肿瘤免疫反应,RT联合PD-1/PD-L1抑制剂组合的最佳方案还有待深入研究。结论RT调控肿瘤免疫微环境改变的机制较为复杂,对RT联合PD-1/PD-L1阻断疗法相关基础和临床研究的总结将为选择和优化此联合治疗方案并克服癌症免疫疗法的耐药性提供新思路和新策略。

关键词：放射治疗调控机制 PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗综述文献

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BIM在晚期非小细胞肺癌治疗中的作用

中国肿瘤临床 2017年第21期44卷 1095-1099页

作者：周凤格冯阿磊戴洪海韩俊庆杨哲山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心济南市250021

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型。随着对肺癌发病机制、生物学行为的深入研究及基因检测水平的提高,以表皮生长因子受体(epidermal growth f... 详细信息

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型。随着对肺癌发病机制、生物学行为的深入研究及基因检测水平的提高,以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)为靶点药物的发现,在晚期NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑式的意义。BIM(Bcl-2 interaction mediator of cell death)是Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一员,参与细胞凋亡的重要介质。近年来,有研究证实BIM的表达水平及多态性会影响晚期NSCLC靶向治疗及化疗的疗效。本文就BIM及其在晚期NSCLC靶向治疗及化疗中的作用进行综述。

关键词： BIM EGFR ALK 非小细胞肺癌靶向治疗

分子标志物指导同步放化疗不能手术食管癌前瞻性非随机对照临床研究

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中华放射肿瘤学杂志 2016年第8期25卷 807-812页

作者：杨哲戴洪海冯阿磊李强吕东晓韩俊庆山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心济南250021

目的：探讨依据分子标志物筛选药物同步放化疗不能手术食管鳞癌的疗效。方法2010—2013年间54例进入研究，实验组26例，对照组28例。放疗均采用常规分割IMRT，剂量60～66 Gy，化疗在放疗第1、5周给予。实验组化疗药物根据ERCC1、TYMS、R... 详细信息

目的：探讨依据分子标志物筛选药物同步放化疗不能手术食管鳞癌的疗效。方法2010—2013年间54例进入研究，实验组26例，对照组28例。放疗均采用常规分割IMRT，剂量60～66 Gy，化疗在放疗第1、5周给予。实验组化疗药物根据ERCC1、TYMS、RRM1、TUBB3基因mRNA表达水平选择，对照组化疗采用顺铂＋氟尿嘧啶。主要观察两组客观有效率和OS情况。 Kaplan-Meier方法计算OS率并Logrank检验，余用χ2检验。结果实验组随访率100％，对照组随访率96％。实验组和对照组患者有效率分别为85％和86％（ P＝0.483），中位OS期分别为35.5个月和25.8个月，1、2、3年OS率分别为84％、68％、46％和71％、59％、28％（ P＝0.047），不良反应发生率相近。结论根据分子标志物筛选药物同步放化疗，可提高不能手术食管癌患者OS率，值得进一步研究。

关键词：食管肿瘤/放化疗法放化疗法,同期分子标志物预后

奥希替尼超剂量致血小板减少症1例并文献分析

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中国药业 2024年第10期33卷 124-127页

作者：纪文冯阿磊杨哲张文山东第一医科大学附属省立医院山东济南250021 山东省青岛市胶州中心医院山东青岛266300

目的为临床安全使用奥希替尼提供参考。方法回顾性分析山东第一医科大学附属省立医院收治的1例左肺腺癌伴表皮生长因子受体(EGFR)p.L858R基因突变患者超剂量使用奥希替尼致血小板减少的治疗过程。检索PubMed、中国知网、万方、维普等数... 详细信息

目的为临床安全使用奥希替尼提供参考。方法回顾性分析山东第一医科大学附属省立医院收治的1例左肺腺癌伴表皮生长因子受体(EGFR)p.L858R基因突变患者超剂量使用奥希替尼致血小板减少的治疗过程。检索PubMed、中国知网、万方、维普等数据库(自建库起至2023年4月25日)相关文献探讨其发生机制及临床治疗对策。结果患者服用奥希替尼80 mg/d 2年余,发生脑膜转移后加量至160 mg/d,24 d后发生血小板减少症(3级)。考虑“很可能”为奥希替尼超量所致(诺氏不良反应评估量表评分为7分),遂停用奥希替尼,16 d后血小板计数恢复正常。分析文献可知,奥希替尼致血小板减少症可能的机制包括干扰血小板生成或激活过程,受到抑制的肿瘤细胞与血小板之间可能存在致病反馈通路,以及影响内源性血小板生成素水平。该药品不良反应发生时,需暂停或减量相关药物,推荐给予重组人白细胞介素11或重组人血小板生成素等治疗。结论对于脑膜转移患者,高剂量奥希替尼能有效提高血脑屏障通透率,最大限度地抑制肿瘤生长,但超剂量使用过程中,临床医务人员需更加关注血小板减少症的发生,增强安全用药意识,结合患者病情及时对症处理。

关键词：酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼超剂量血小板减少症表皮生长因子受体基因突变药学监护

基于二代测序技术探究食管鳞癌分子生物学特征及临床意义

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山东大学学报（医学版） 2019年第7期57卷 80-85,91页

作者：冯阿磊董青逄娇慧殷嘉妮李强韩俊庆杨哲山东大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心山东济南250021 南京世和基因生物技术有限公司江苏南京210032

目的利用二代测序技术(NGS)对基因突变频率进行分析,探究食管鳞癌(ESCC)基因突变特征,寻找潜在的靶向治疗和免疫治疗靶点。方法随机收集49例山东省立医院确诊的ESCC患者的石蜡肿瘤组织样本,进行DNA提取,采用Illumina HiSeq4000测序平台... 详细信息

目的利用二代测序技术(NGS)对基因突变频率进行分析,探究食管鳞癌(ESCC)基因突变特征,寻找潜在的靶向治疗和免疫治疗靶点。方法随机收集49例山东省立医院确诊的ESCC患者的石蜡肿瘤组织样本,进行DNA提取,采用Illumina HiSeq4000测序平台对416个肿瘤相关基因进行捕获测序,测序结果进行生物信息学分析。结果发现TP53基因突变频率最高,并发现了多个ESCC潜在治疗靶点。EGFR 19del突变率和扩增率均为4.08%,未见EGFR L858R突变及KRAS突变;HER2和MET基因扩增发生率均为2.04%;BRCA1/2基因失活突变率约为8.06%;另外,MSI阳性率约为4.76%。提示携带相关靶点突变的患者可能是靶向治疗或免疫治疗的潜在获益人群。结论通过高通量检测技术发现ESCC多个潜在治疗靶点,对患者临床治疗方案的制定有重要意义。

关键词：食管鳞癌二代测序基因变异靶向治疗

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实施无陪护护理模式临床现状的质性研究

临床医学工程 2012年第9期19卷 1589-1590,1593页

作者：何凤王阿蕾川北医学院附属医院小儿外科四川南充637000

目的深入了解医院开展无陪护护理模式的实际困难,为无陪护病房的顺利实施提供依据。方法对30名临床护理人员进行深度访谈,并采用现象学分析法分析资料。结果将开展无陪护护理模式困难的原因归纳为3个主题:护理人力资源短缺;医院保障体... 详细信息

目的深入了解医院开展无陪护护理模式的实际困难,为无陪护病房的顺利实施提供依据。方法对30名临床护理人员进行深度访谈,并采用现象学分析法分析资料。结果将开展无陪护护理模式困难的原因归纳为3个主题:护理人力资源短缺;医院保障体系不够健全;医院管理体制存在缺陷。结论医院应采取增加人员编制,完善医院保障体系,改革医院管理体制等有效措施促进无陪护病房的顺利实施。

关键词：无陪护护理模式临床现状质性研究

低周反复荷载作用下圆钢管约束钢筋自应力钢渣混凝土柱弯矩-曲率全过程分析

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混凝土 2024年第9期 53-60,66页

作者：董阿雷于峰陈太遥秦尹方圆安徽工业大学建筑工程学院安徽马鞍山243002

开展10根圆钢管约束钢筋自应力钢渣混凝土柱和4根圆钢管约束钢筋钢渣混凝土柱低周反复加载试验,分析轴压比、剪跨比、径厚比和钢渣混凝土膨胀率对试件弯矩-曲率骨架曲线的影响规律,结果表明:试件发生弯曲破坏,且随着轴压比和径厚比增大... 详细信息

开展10根圆钢管约束钢筋自应力钢渣混凝土柱和4根圆钢管约束钢筋钢渣混凝土柱低周反复加载试验,分析轴压比、剪跨比、径厚比和钢渣混凝土膨胀率对试件弯矩-曲率骨架曲线的影响规律,结果表明:试件发生弯曲破坏,且随着轴压比和径厚比增大或剪跨比减小,试件抗弯承载力增大但截面曲率减小,试件弯矩-曲率骨架曲线上升段斜率增大;随着钢渣混凝土膨胀率增加,试件抗弯承载力截面曲率均增大,试件弯矩-曲率骨架曲线上升段斜率增大。在试验研究的基础上,选择核心自应力混凝土和钢材本构关系,利用MATLAB软件,编制非线性有限元程序。通过参数分析,进一步探讨了核心混凝土强度、轴压比、剪跨比、径厚比、核心混凝土初始自应力和预留缝宽度等参数,对试件弯矩-曲率骨架曲线的影响规律,结果表明:圆钢管约束钢筋自应力钢渣混凝土柱弯矩-曲率骨架曲线计算值与试验值吻合较好,轴压比、剪跨比和径厚比对试件弯矩-曲率骨架曲线影响规律与试验结果基本一致,且随着核心混凝土强度和初始自应力逐渐增大,试件抗弯承载力逐渐增大,随着核心混凝土强度增大,试件截面曲率均逐渐减小。

关键词：钢管混凝土钢渣混凝土自应力混凝土承载力抗震性能滞回性能骨架曲线全过程分析

大兴安岭北段东坡小莫尔可地区中生代火山岩成因及其地质意义:元素、Hf同位素地球化学与锆石U-Pb同位素定年

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吉林大学学报（地球科学版） 2017年第4期47卷 1138-1158页

作者：刘晨孙景贵邱殿明古阿雷韩吉龙孙凡婷杨梅冯洋洋吉林大学地球科学学院长春130061 吉林大学学报编辑部长春130026 中国地质调查局天津地质矿产研究所天津300170 吉林有色地质勘查局研究所长春130000

大兴安岭是中国东北部陆相火山岩发育的地区之一,其不仅分布广泛,而且空间岩相组合变化较大、成因复杂。笔者对大杨树火山盆地西缘喷发就位在花岗岩带的小莫尔可地区中生代火山岩的地质、岩相学、年代学、元素和Hf同位素地球化学进行了... 详细信息

大兴安岭是中国东北部陆相火山岩发育的地区之一,其不仅分布广泛,而且空间岩相组合变化较大、成因复杂。笔者对大杨树火山盆地西缘喷发就位在花岗岩带的小莫尔可地区中生代火山岩的地质、岩相学、年代学、元素和Hf同位素地球化学进行了研究。结果表明,该区出露火山岩可划分3个阶段,第一阶段主要为英安质火山碎屑岩夹英安岩组合,呈爆发式火山喷发特征;第二阶段为玄武质粗面安山岩、粗面安山岩组合,呈溢流式火山喷发特征;第三阶段是玄武粗面安山质熔结火山碎屑岩(部分含角砾)。各阶段代表性火山熔岩以及熔结火山碎屑岩的元素地球化学特征揭示:均为富碱(w(Na_2O+K_2O)=4.88%~7.12%),属高钾钙碱性系列;具有相似的痕量元素地球化学分馏特征,即明显富集Ba、K、LRRE等大离子亲石元素,亏损Nb、Ta、Ti、HREE等高场强元素;稀土元素分馏程度中等(LREE/HREE=8.4~8.5)、Eu负异常不明显(δEu为0.91~1.02)。这些特征表明它们是同源岩浆房结晶分异演化的产物,岩浆源区性质呈现地幔与壳幔混合过渡类型的属性,或呈现E-MORB性质的源区或交代洋壳性质的源区。鉴于获得的英安质岩屑晶屑凝灰岩(HSY-1)和玄武粗面安山质岩屑晶屑熔结凝灰岩(P2121)单颗粒锆石U-Pb同位素定年分别为(124.8±1.0)、(123.3±1.3)Ma,ε_(Hf)(t)为1.7~9.7、T_(DM)=705~407 Ma、T_(DM)~C=1 464~748Ma,并结合区域地球动力学研究进展,可进一步得出:火山作用背景应属于中生代古太平洋板块向中国东部大陆俯冲的大陆边缘岩浆弧环境,适值东北地区大规模岩浆底侵、岩石圈拆沉作用的峰期(约120 Ma),初始岩浆应是古太平洋板块深俯冲作用过程形成的埃达克质岩浆,而呈现埃达克质岩浆与岛弧性质的过渡岩石学、地球化学特征,可能是在岩浆底侵、岩石圈拆沉过程与地壳物质发生一定程度的混染作用;并从成矿元素的相容性角度确认该期岩浆作用具有提供Mo、Cu和Ag成矿流体的可能。

关键词：年代学地球化学 Hf同位素岩石成因小莫尔可地区火山岩大兴安岭北段东坡