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靶向SHP2^(E76A)突变体的小分子降解剂有效抑制野生型和突变体SHP2肿瘤细胞增殖

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化学学报 2023年第9期81卷 1120-1128页

作者：孔娇杜琳李向阳朱继东龙亚秋苏州大学苏州医学院药学院苏州215123 中国科学院生物与化学交叉研究中心上海201203

SHP2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2)是由Ptpn11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,通过RAS (rat sarcoma)-ERK (extracellular regulated protein kinases)信号通路的活化调控细胞生长、分化和凋亡,并参与PD-1 (programmed cell death protein 1)/PD-L1(programmed cell death ligand 1)通路的免疫监控,已成为有突破意义的抗癌药物新靶标.靶向SHP2变构位点的抑制剂通过稳定SHP2非活性构象而抑制磷酸酶催化功能,具有很好的成药性.但是,SHP2功能获得性突变(gainoffunction,简称GOF)导致一系列发育障碍疾病和肿瘤的发生,并对SHP2野生型变构抑制剂产生耐药性.本工作首次以靶向SHP2激活突变体的变构抑制剂为靶头,基于PROTACs(proteolysis-targeting chimeras)技术,设计合成了一系列全新SHP2小分子降解剂.其中先导化合物3f和4d保持了对突变型SHP2^(E76A)的酶抑制活性,而且对于野生型SHP2依赖的人食管鳞癌细胞KYSE-520和突变型SHP2^(N58S)人大细胞肺癌细胞NCI-H661都显示强效抗增殖活性,比相应变构抑制剂的活性提高了5~10倍,为治疗SHP2突变或活化导致的遗传性疾病或肿瘤提供了新的干预策略.

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 PROTAC 小分子降解剂功能获得性突变 SHP2^(E76A)突变体

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蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展

有机化学 2011年第10期31卷 1595-1606页

作者：王勇龙亚秋中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203

酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或调控由于这些信号通路异常产生的疾病已被广泛认为是抗肿瘤药物开发的一个富有前景和有效的研究策略.近年来科学家在蛋白酪氨酸激酶抑制剂这... 详细信息

酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或调控由于这些信号通路异常产生的疾病已被广泛认为是抗肿瘤药物开发的一个富有前景和有效的研究策略.近年来科学家在蛋白酪氨酸激酶抑制剂这一领域进行了大量的工作,合成了数百个受体型或者非受体型酪氨酸激酶抑制剂,其中8个小分子抑制剂被美国食品药品管理局(FDA)批准作为抗肿瘤药物进入临床使用.随着肿瘤多重耐药性的出现,新机理的小分子酪氨酸激酶抑制剂被不断探索.以小分子抑制剂与酪氨酸激酶不同的作用模式来进行分类,系统地阐述了小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展和发展趋势,并对代表性化合物的合成进行了介绍.

关键词：酪氨酸激酶抑制剂肿瘤 DFG motif(天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段) 分子靶向药物

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应用于构建优势杂环骨架的交叉脱氢偶联反应

有机化学 2017年第11期37卷 2850-2858页

作者：胡玮龙亚秋中国科学院上海药物研究所受体结构和功能重点实验室上海201203

交叉脱氢偶联反应(CDC)是一类不需要预先官能团化、两分子C—H键直接偶联的反应,它具有合成简便、原子经济性高和绿色环保等优点.杂环结构存在于多种药物分子及天然产物中,是承载多种药理活性的药物亚结构,因此被称为类药性优势骨架.采... 详细信息

交叉脱氢偶联反应(CDC)是一类不需要预先官能团化、两分子C—H键直接偶联的反应,它具有合成简便、原子经济性高和绿色环保等优点.杂环结构存在于多种药物分子及天然产物中,是承载多种药理活性的药物亚结构,因此被称为类药性优势骨架.采用CDC的策略合成类药性优势骨架具有多种优势,基于优势骨架的类药性化合物库也是发现先导化合物的一种有效途径.按照合成的杂环结构进行分类,对吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、喹唑啉等杂环的CDC合成方法进行介绍,综述了近年来CDC反应在类药性优势骨架合成中的应用和特点.

关键词：交叉脱氢偶联 C—H官能团化类药性优势骨架

结构多样的HIV-1整合酶抑制剂:过去、现在和未来

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有机化学 2004年第11期24卷 1380-1388页

作者：姜晓华龙亚秋中国科学院上海药物研究所合成化学实验室上海201203

HIV 1整合酶是逆转录病毒复制的必需酶 ,它催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合 ,而且在人类细胞中没有类似物 ,因此成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标 .最近十年 ,一大批HIV 1整合酶抑制剂被鉴定出来 ,其中一些化合物显示选择性的... 详细信息

HIV 1整合酶是逆转录病毒复制的必需酶 ,它催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合 ,而且在人类细胞中没有类似物 ,因此成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标 .最近十年 ,一大批HIV 1整合酶抑制剂被鉴定出来 ,其中一些化合物显示选择性的抑制HIV 1整合酶和阻断病毒复制的活性 ,而最有影响的两类抑制剂是含邻苯二酚的多羟基芳环化合物和最近报道的芳基 β 二酮酸类化合物 .全面综述了用于HIV 1整合酶抑制剂研究以发展抗HIV新药的不同种类的化合物 ,包括苯并咪唑类衍生物、核苷类、多肽、羟基取代的芳环化合物及二酮酸类化合物等 ,并阐述了这些化合物中对抑制活性重要的结构特征 .同时也介绍了HIV 1整合酶的结构、功能以及HIV

关键词： HIV-1整合酶抑制剂艾滋病多羟基芳环化合物芳基β-二酮酸类化合物结构功能抗病毒药

靶向整合过程不同步骤的HIV-1整合酶抑制剂的结构类型和研究进展

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有机化学 2009年第4期29卷 536-547页

作者：曾立凡龙亚秋中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203

HIV-1整合酶是病毒复制所必需的三个基本酶之一,为病毒所特有,人体无对应的酶,因此整合酶是理想的抗HIV药物设计的新靶标.HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主染色体的过程涉及到整合酶与前病毒DNA形成整合前复合物、病毒DNA的3'末端切断和... 详细信息

HIV-1整合酶是病毒复制所必需的三个基本酶之一,为病毒所特有,人体无对应的酶,因此整合酶是理想的抗HIV药物设计的新靶标.HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主染色体的过程涉及到整合酶与前病毒DNA形成整合前复合物、病毒DNA的3'末端切断和DNA链转移等步骤,目前研究得最多的HIV-1整合酶抑制剂是抑制链转移反应的芳基二酮酸化合物,其中的电子等排体衍生物Raltegravir(MK-0518)于2007年10月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,而GS-9137处于三期临床试验,此外还有多个处于临床前研究和临床阶段的药物.根据抑制剂的不同作用机理,本综述介绍了近年来所报道的HIV-1整合酶抑制剂的结构类型、药效团模型、研究进展及化学合成,将整合酶抑制剂分为链转移反应抑制剂、整合酶-DNA结合抑制剂、整合酶3'端切除反应抑制剂、非专一性整合酶抑制剂以及多肽类抑制剂等几大类.其中链转移反应抑制剂结构类型最丰富、发展最快.整合酶抑制剂的出现丰富了高效抗逆转录病毒疗法(HAART),为多重抗药性艾滋病患者提供了新的有效的治疗方案.

关键词： HIV-1整合酶抑制剂抗HIV药物 Raltegravir(MK-0518) GS-9137

小分子GPR40激动剂作为抗Ⅱ型糖尿病候选药物的研究进展

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有机化学 2016年第4期36卷 736-743页

作者：李鹤龙亚秋中国科学院上海药物研究所受体结构和功能重点实验室上海201203

目前治疗Ⅱ型糖尿病的主要手段依然是口服或注射降糖药物以达到控制血糖的目的.虽然已有针对不同靶点开发的多种抗Ⅱ型糖尿病药物上市,但是鉴于糖尿病治疗药物长期服用的高安全性要求以及庞大的患病人群,研发新型安全有效的抗糖尿病药... 详细信息

目前治疗Ⅱ型糖尿病的主要手段依然是口服或注射降糖药物以达到控制血糖的目的.虽然已有针对不同靶点开发的多种抗Ⅱ型糖尿病药物上市,但是鉴于糖尿病治疗药物长期服用的高安全性要求以及庞大的患病人群,研发新型安全有效的抗糖尿病药物仍然是当今药物化学研究的热点.GPR40是G-蛋白偶联受体家族中的一员,激动后可以诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌.因为仅在血糖浓度过高时,GPR40激动剂才能促进胰岛素分泌,所以针对该靶点开发降糖药物将极大地降低目前抗糖尿病药物低血糖副作用的风险.因此,GPR40已成为抗Ⅱ型糖尿病药物研发的前沿和热门靶点,本文将围绕小分子GPR40激动剂的药效团模型,即必需的苯丙酸核心骨架及其疏水末端和连接链的结构改造,对近年来各大制药公司及研究机构报道的小分子GPR40激动剂的研发进展进行总结评述.

关键词： Ⅱ型糖尿病 GPR40 激动剂葡萄糖依赖的胰岛素分泌苯丙酸

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艾滋病治疗药物的研究进展

药学服务与研究 2007年第6期7卷 401-407页

作者：龙亚秋中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203

作者全面系统地阐述了近年来抗艾滋病新药的研发策略和研究进展,并根据药物作用靶点分别介绍了新上市的抗艾滋病药物的作用机制和结构特点,如第二代HIV-1逆转录酶抑制剂和HIV-1蛋白酶抑制剂,以及全新作用机制的HIV-1进入抑制剂和HIV-1... 详细信息

作者全面系统地阐述了近年来抗艾滋病新药的研发策略和研究进展,并根据药物作用靶点分别介绍了新上市的抗艾滋病药物的作用机制和结构特点,如第二代HIV-1逆转录酶抑制剂和HIV-1蛋白酶抑制剂,以及全新作用机制的HIV-1进入抑制剂和HIV-1整合酶抑制剂,并对今后抗艾滋病药物的发展方向进行了展望。

关键词：抗HIV药逆转录酶抑制剂 HIV蛋白酶抑制药 HIV整合酶抑制剂 HIV融合抑制剂新作用机制药物新结构药物综述

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人类可溶性环氧化物水解酶抑制剂的研究进展

有机化学 2012年第5期32卷 877-888页

作者：黄少胥王勇龙亚秋中国科学院上海药物研究所合成化学实验室上海201203

高血压是现代人的常见疾病.虽然有很多不同机理的降压药在临床使用,但是由于个体的差异性,高血压的治疗越来越倾向于个体化治疗,因此降压药的使用也不仅仅局限于血压的降低.人类可溶性环氧化物水解酶抑制剂最大的优势在于其在降压的同... 详细信息

高血压是现代人的常见疾病.虽然有很多不同机理的降压药在临床使用,但是由于个体的差异性,高血压的治疗越来越倾向于个体化治疗,因此降压药的使用也不仅仅局限于血压的降低.人类可溶性环氧化物水解酶抑制剂最大的优势在于其在降压的同时还具有显著的抗炎作用.详细地阐述了人类可溶性环氧化物水解酶抑制剂从早期的环氧结构类型到第三代脲类结构的发展过程和近期研究进展.

关键词：可溶性环氧化物水解酶花生四烯酸环氧化物抑制剂 1,3-二取代脲高血压炎症

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灵芝孢子粉对大鼠肝硬化的影响研究

灵芝孢子粉对大鼠肝硬化的影响研究

作者：龙亚秋南方医科大学

学位级别：硕士

目的及意义肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶形成和再生结节形成为特征的慢性肝病。临床上有多系统受累,以肝功能损害和门静脉高压为主要表现,晚期常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。肝硬化是我国常见疾病和... 详细信息

目的及意义肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶形成和再生结节形成为特征的慢性肝病。临床上有多系统受累,以肝功能损害和门静脉高压为主要表现,晚期常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。肝硬化是我国常见疾病和主要死亡病因之一,我国肝硬化占内科总住院人数的4.3%-14.2%,发病高峰在35—48岁,男女比例约为3.6—8:1,严重影响患者健康与生命。治疗上,目前临床尚无特效药,平日可用维生素和消化酶,并针对门脉高压及并发症等给予对症支持处理。近年来对于肝硬化的治疗,一些学者研究制定了防治肝纤维化策略,并且已经开始探索从发病机制入手的基因调控与治疗,但只是在动物实验中有进展,抗肝纤维化、肝硬化的临床治疗尚未有突破,所以进一步探讨抗肝纤维化、肝硬化特别是中药领域有更重要的意义。在我国,灵芝药用已有2000多年的历史,其子实体、孢子粉、菌丝体均可入药,现代药理研究表明,灵芝孢子粉具有许多的药理作用:抗肿瘤、增加免疫调节、保护肝脏、抗病毒、对神经系统的影响、降血糖、降血脂、镇痛、抗缺氧能力、抗炎等。另外,灵芝类产品在大量的动物试验中,无论在急性毒性方面、长期摄入引起对机体的损害方面和致突变及对子代胚胎的发育方面,均未见有毒性表现的报道。可以认为,灵芝是安全无毒并无潜在致突变性及无对子代产生不良影响的。本实验拟初步观察灵芝孢子粉对大鼠肝硬化的影响,为临床上预防和治疗肝硬化提供有意义的基本的实验依据和参考。实验材料与方法1主要药物与仪器灵芝孢子粉由东北长白山红星农场提供;四氯化碳、羧甲基纤维素钠(分析纯)等均购自南方医科大学试剂中心;全自动生化分析仪,型号:ECHOLCO,厂家:乐高特。2分组与给药实验中采用完全随机化的分组方法,将实验动物分成4组,即对照组、模型组,灵芝孢子粉低剂量组、灵芝孢子粉高剂量组。对照组及模型组按10ml/kg体质量每日灌胃灌胃给予0.9%氯化钠溶液(NS),灵芝孢子粉低剂量组按10ml/kg体质量每日灌胃给予0.05%灵芝孢子粉悬浊液,灵芝孢子粉高剂量组按10ml/kg体质量每日灌胃予0.20%灵芝孢子粉悬浊液。3模型需造模组大鼠灌胃同时按0.3ml/100g体质量给予40%四氯化碳菜籽油溶液2周,2周后改为50%四氯化碳菜籽油溶液,应用2周,从第5周改为60%四氯化碳菜籽油溶液,应用4周,腹腔注射,每周2次。第1、2周给予5%乙醇溶液作为饮用水,第3、4周给予10%乙醇溶液作为饮用水,第5～8周给予20%乙醇溶液作为饮用水(乙醇溶液由上述白酒加蒸馏水配制)。共诱导8周,给予普通颗粒饲料及葵花籽喂养,复制大鼠肝硬化动物模型;同时通过监测体重初步估计肝功能有无衰竭的可能,以降低造模造成的死亡率。4观察、检测指标实验至8周末,禁食、不禁水16小时,10%水合氯醛麻醉,开腹经腹主动脉留取动脉血的样本约5 ml,离心取血清以进行血生化等检测;取脏器(肝脏、脾脏),使用1/10000的电子称称量脏器湿重以计算脏器指数;将肝脏取材修剪后放入10%福尔马林中固定,以制作病理切片。5统计方法实验数据均以均数±标准差((?)±S)表示,数据用SPSS13.0统计软件进行处理。血液生化学、脏器湿重和脏器系数等数据,采用One-Way ANOVA;方差齐性时各组之间多重比较采用LSD检验;方差不齐时采用近似方差分析Welch法,各组之间多重比较采用DunnettT3检验。以上检验以P＜0.05为差异有统计学意义。结果与分析1实验至8周末,对照组大鼠营养状况良好,行为、运动状态未见明显异常,摄食、摄水及大便未见明显异常,眼、耳、鼻、口未见异常分泌物,被毛色白,对外界刺激的反应正常,逃跑1只大鼠。模型组大鼠腹部膨隆,毛质粗糙,消瘦,精神萎靡,动作迟钝,易激惹,个别大鼠趾甲易出血,有的大鼠头颈背部、眼眶周围及前肢出现轻度脱毛,毛色光亮,脱毛处皮肤颜色、质地未见异常,死亡5只大鼠,死亡率为25%。灵芝孢子粉低剂量组死亡3只大鼠,死亡率为15%;灵芝孢子粉高剂量组死亡1只大鼠,死亡率为5%。2大鼠体质量方面,随着大鼠肝硬化的加重,大鼠体质量明显减轻,四组的大鼠体质量之间差异有统计学意义,F=58.678,P＜0.001,模型组、灵芝孢子粉低剂量组、灵芝孢子粉高剂量组与对照组之间差异有统计学意义(P值均为P＜0.001),灵芝孢子粉低剂量组、灵芝孢子粉高剂量组与模型组之间差异有统计学意义(P=0.029,P=0.014)。表明造模导致大鼠体质量下降,经灌胃给予灵芝孢子粉后大鼠体质量下降比模型组少。3脏器指数方面,造模后肝指数及脾指数均增大,模型组、灵芝孢子粉低剂量组及灵芝孢子粉高剂量组与对照组相比存在显著

关键词：肝硬化灵芝孢子粉四氯化碳动物模型