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恶性黑色素瘤的免疫治疗进展

医药导报 2019年第8期38卷 997-1003页

作者：齐忠慧斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善。目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4... 详细信息

恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善。目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开。Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗。该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战。

关键词：恶性黑色素免疫治疗免疫检查点抑制剂免疫联合治疗

精准医疗背景下晚期恶性黑色素瘤治疗的现状与进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2021年第4期28卷 317-324页

作者：张佳冉齐忠慧斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

恶性黑色素瘤过去一直以手术切除和药物化疗为主要治疗手段,预后不佳。随着高通量基因测序技术的发展和对肿瘤分子机制认识的加深,人们发现肿瘤异质性和肿瘤微环境多样性影响了肿瘤的形成、耐药和治疗选择,导致了黑色素瘤患者对同种治... 详细信息

恶性黑色素瘤过去一直以手术切除和药物化疗为主要治疗手段,预后不佳。随着高通量基因测序技术的发展和对肿瘤分子机制认识的加深,人们发现肿瘤异质性和肿瘤微环境多样性影响了肿瘤的形成、耐药和治疗选择,导致了黑色素瘤患者对同种治疗方法的反应和获益不同。靶向治疗和免疫治疗的出现与进展,黑色素瘤患者的生存率显著上升,推动了黑色素瘤治疗的个体化与精准化,促使精准医疗成为研究的热点与趋势。本文旨在总结建立在精准分型和分子水平上的晚期黑色素瘤个体化综合治疗的研究进展,阐述精准医疗时代背景下黑色素瘤患者的生存现状,以及发展多种靶向治疗、免疫治疗或联合疗法的前景与必要性。

关键词：晚期黑色素瘤精准治疗肿瘤异质性靶向治疗免疫治疗

NRAS突变的晚期黑色素瘤患者一线化疗疗效分析

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临床肿瘤学杂志 2022年第9期27卷 794-800页

作者：齐忠慧王轩毛丽丽白雪崔传亮斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤与肉瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的探讨一线化疗在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的疗效与安全性。方法回顾性分析2008年12月至2019年6月就诊于北京大学肿瘤医院的NRAS突变晚期黑色素瘤患者,一线接受单纯化疗,按不同治疗方案分为A组(替莫唑胺/达卡巴嗪+顺铂)和B组(紫... 详细信息

目的探讨一线化疗在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的疗效与安全性。方法回顾性分析2008年12月至2019年6月就诊于北京大学肿瘤医院的NRAS突变晚期黑色素瘤患者,一线接受单纯化疗,按不同治疗方案分为A组(替莫唑胺/达卡巴嗪+顺铂)和B组(紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂),分析其近期疗效及远期生存。结果全组共纳入148例患者,其中A组108例(73.0%),B组40例(27.0%)。全组一线化疗的客观有效率(ORR)为7.4%;B组患者的ORR为12.5%,高于A组的5.6%,但差异无统计学意义(P=0.281)。全组患者的中位PFS为4.0个月(95%CI:3.0~5.0个月);A、B两组的中位PFS分别为3.8个月(95%CI:2.5~5.1个月)和4.0个月(95%CI:2.6~5.4个月),差异无统计学意义(P=0.757);LDH正常组患者的中位PFS优于LDH升高组,差异有统计学意义(P=0.003)。全组患者的中位OS为12.8个月(95%CI:10.2~15.4个月);A、B两组的中位OS分别为14.3个月(95%CI:11.1~17.6个月)和10.9个月(95%CI:8.0~13.8个月),差异无统计学意义(P=0.677)。ECOG评分0级、LDH正常组患者的中位OS均优于ECOG评分≥1级、LDH升高组患者(P<0.05)。结论化疗在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中仍有一定疗效,一线含紫杉醇/白蛋白紫杉醇的化疗疗效可能优于含替莫唑胺/达卡巴嗪化疗组。

关键词：晚期黑色素瘤 NRAS突变化学治疗疗效

特瑞普利单抗致转移性恶性黑色素瘤超进展的临床分析

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药物不良反应杂志 2020年第10期22卷 553-558页

作者：段荣唐碧霞李思明鄢谢桥盛锡楠崔传亮斯璐周莉毛丽丽连斌王轩白雪许华艳齐忠慧李彩莉郭军迟志宏北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转移研究教育部重点实验室北京100142

目的探讨特瑞普利单抗(JS001)致转移性恶性黑色素瘤超进展的发生情况和临床特点。方法收集2018年2月至2019年9月在北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科接受JS001单药或联合其他抗肿瘤药物治疗的转移性恶性黑色素瘤患者,从中筛选出发生超... 详细信息

目的探讨特瑞普利单抗(JS001)致转移性恶性黑色素瘤超进展的发生情况和临床特点。方法收集2018年2月至2019年9月在北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科接受JS001单药或联合其他抗肿瘤药物治疗的转移性恶性黑色素瘤患者,从中筛选出发生超进展的患者作为病例组,并根据病例组患者的基线年龄、性别、美国东部肿瘤协作组评分、原发灶位置、乳酸脱氢酶(LDH)升高水平等按1∶4的比例匹配无超进展证据者作为对照组。比较2组患者的临床特点及预后,并对病例组的超进展情况进行描述性分析。结果共收集到130例接受JS001单药或联合其他抗肿瘤药物治疗的转移性恶性黑色素瘤患者,其中8例(男性5例,女性3例,年龄41~68岁)发生肿瘤超进展(病例组),肿瘤超进展发生率为6.15%。根据病例组患者基线特征匹配32例未发生肿瘤超进展者为对照组。病例组基线时肿瘤转移脏器超过2个者占比明显高于对照组[6/8比21.9%(7/32),P=0.014],LDH水平与治疗前相比明显升高[(965±710)U/L比(264±64)U/L,P=0.025],无疾病进展生存期和总生存期均明显短于对照组[1.7(95%置信区间:1.4~2.0)个月比3.1(95%置信区间:2.7~3.5)个月,P<0.001;4.8(95%置信区间:0~11.2)个月比10.7(95%置信区间:10.4~10.9)个月,P=0.031]。结论转移性恶性黑色素瘤患者在JS001治疗初期可发生肿瘤超进展,治疗前转移脏器超过2个者更易发生;发生肿瘤超进展的患者预后较差。监测血清LDH水平可能有助于及早发现肿瘤超进展。

关键词：黑色素瘤抗肿瘤药物,免疫性程序性细胞死亡1受体超进展

PD-L1表达水平在预测转移性肾细胞癌患者预后中的价值

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中华泌尿外科杂志 2020年第6期41卷 446-453页

作者：李思明段荣唐碧霞毛丽丽连斌王轩鄢谢桥白雪周莉李彩莉许华艳齐忠慧刘毅强迟志宏斯璐崔传亮代杰孔燕郭军盛锡楠北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所病理科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的探讨程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平对转移性肾细胞癌患者预后的预测价值。方法回顾性分析北京肿瘤医院2014年1月至2016年4月收治的61例转移性肾细胞癌患者的临床病理资料和生存资料。男46例,女15例。中位年龄56(29~75)岁,其中≤60... 详细信息

目的探讨程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平对转移性肾细胞癌患者预后的预测价值。方法回顾性分析北京肿瘤医院2014年1月至2016年4月收治的61例转移性肾细胞癌患者的临床病理资料和生存资料。男46例,女15例。中位年龄56(29~75)岁,其中≤60岁41例,>60岁20例。患者行系统治疗前,单个器官转移36例(59.0%),≥2个器官转移25例(41.0%);肺转移17例(27.9%),肝转移54例(88.5%)。乳酸脱氢酶(LDH)正常52例,异常4例。MSKCC危险分层(共57例)低危组34例(59.6%),中危组23例(40.4%)。6例(9.8%)初诊时即存在远处转移,其中4例接受原发灶减瘤术;余55例接受根治性肾切除术。采用免疫组化染色方法检测患者肿瘤组织的PD-L1表达水平,将肿瘤细胞膜检测到PD-L1染色≥1%定义为PD-L1阳性表达。分析PD-L1表达水平与临床病理特点的相关性,采用Kaplan-Meier法和log-rank检验比较不同临床病理特点亚组的无病生存时间(DFS)和总生存时间(OS)的差异。采用Cox比例风险回归模型进行生存数据的多因素分析。结果本组61例术后病理诊断为透明细胞癌53例、乳头状肾细胞癌3例、集合管癌1例、易位相关性肾细胞癌2例、未分类2例。WHO/ISUP核分级(共52例)为1~4级分别为4例、20例、19例、9例。T1期、T2期、T3期、T4期(共60例)分别为26例、12例、20例、2例。淋巴结阳性5例,阴性56例。TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为20例、11例、21例、8例。61例的PD-L1阳性表达率为24.6%(15/61)。WHO/ISUP核分级1~4级的PD-L1阳性表达率分别为0、5.0%(1/20)、31.6%(6/19)、44.4%(4/9),差异有统计学意义(P=0.029);随WHO/ISUP核分级的增加,PD-L1阳性表达率升高,两者间存在线性相关(P=0.006)。基线LDH水平正常组和异常组的PD-L1阳性表达率分别为19.2%(10/52)和75.0%(3/4),差异有统计学意义(P=0.035)。DFS的单因素分析结果显示,PD-L1(P=0.045)、年龄(P=0.014)、WHO/ISUP核分级(P<0.001)、T分期(P=0.015)、N分期(P=0.026)、TNM分期(P=0.005)与DFS相关;多因素分析结果显示仅WHO/ISUP核分级为DFS的独立预后因素(HR=1.8,95%CI 1.1~2.9,P=0.018)。单因素(P=0.154)和多因素(P=0.902)分析结果均显示,PD-L1不是转移性肾细胞癌患者OS的预后因素。OS的独立预后因素包括:WHO/ISUP核分级(HR=3.0,95%CI 1.1~8.0,P=0.033)和MSKCC危险分层(HR=5.9,95%CI 1.2~29.7,P=0.03)。结论转移性肾细胞癌患者WHO/ISUP核分级越高,PD-L1阳性表达率越高。PD-L1阳性表达并不是转移性肾细胞癌患者DFS和OS的独立预后因素。

关键词：癌,肾细胞程序性死亡配体1 预后因素

黑色素瘤患者种系抗原及核抗原Ki-67的表达水平及其与预后的关系

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中国肿瘤生物治疗杂志 2021年第2期28卷 157-164页

作者：白雪李彩莉毛丽丽魏晓婷齐忠慧盛锡楠崔传亮迟志宏连斌王轩鄢谢桥唐碧霞周莉李思明段荣许华艳郭军斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤内科北京100142

目的:明确黑色素瘤组织中种系抗原及核抗原Ki-67的表达情况并分析其与患者生存预后的关系。方法:回顾性分析2008年2月至2020年8月期间就诊于北京大学肿瘤医院黑色素瘤内科的黑色素瘤患者的病理资料[主要关注黑色素瘤种系抗原(包括S-100... 详细信息

目的:明确黑色素瘤组织中种系抗原及核抗原Ki-67的表达情况并分析其与患者生存预后的关系。方法:回顾性分析2008年2月至2020年8月期间就诊于北京大学肿瘤医院黑色素瘤内科的黑色素瘤患者的病理资料[主要关注黑色素瘤种系抗原(包括S-100、HMB-45、Melan-A)和Ki-67的表达情况]以及人口统计学、临床特点及生存数据。对黑色素瘤种系抗原及Ki-67表达情况与黑色素瘤特异性生存时间(melanoma-specific survival,MSS)进行相关性分析。结果:共纳入603例患者,中位随访时间47.4个月。其中S-100的阳性率为92.8%、HMB-45为92.1%、Melan-A为90.0%。患者黑色素瘤种系抗原评分(S-100,HMB-45和Melan-A三者纳入计分,阳性者各计1分,阴性计0分)为0、1、2和3分的患者分别占0.5%、5.0%、15.6%和78.8%,Ki-67评分为0、1、2和3的患者分别占43.0%、36.3%、16.3%和4.5%。Ki-67在黏膜及进展期黑色素瘤中呈高表达。在多因素分析中,Ki-67的表达水平是较差MSS的独立预后因素,Ki-67每升高25%,出现MSS终点事件的几率增加约50%(HR=1.506,95%CI:1.248-1.818,P<0.001);而黑色素瘤种系抗原表达评分与MSS无统计学意义上的相关性(HR=0.991,95%CI:0.759-1.293,P=0.94)。结论:黑色素瘤组织中存在黑色素瘤种系抗原的高表达,Ki-67为黑色素瘤特异性生存的独立预后因素。

关键词：黑色素瘤种系抗原 Ki-67 预后生存

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黑色素瘤脑转移的临床特点及预后因素分析

中华转移性肿瘤杂志 2020年第2期03卷 83-86页

作者：毛丽丽白雪齐忠慧李彩莉盛锡楠崔传亮迟志宏唐碧霞王轩连斌鄢谢桥周莉斯璐郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室100142

目的旨在探索黑色素瘤脑转移的临床特点及其对生存期的影响。方法回顾性地分析2009—2019年间北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科收治的黑色素瘤脑转移患者临床资料,分析临床特点和生存情况。脑转移的局部治疗包括手术、立体定向放疗和... 详细信息

目的旨在探索黑色素瘤脑转移的临床特点及其对生存期的影响。方法回顾性地分析2009—2019年间北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科收治的黑色素瘤脑转移患者临床资料,分析临床特点和生存情况。脑转移的局部治疗包括手术、立体定向放疗和全脑放疗。全身治疗手段则分为化疗、靶向治疗(BRAF抑制剂)及免疫治疗(免疫检查点抑制剂)。Kaplan-Meier法计算患者生存率和生存时间并log-rank检验和单因素预后分析,Cox模型多因素预后分析。结果共计271例患者被纳入本项分析中,其中男占55.4%,全组患者中位年龄52岁(范围16~82岁)。有50.2%患者发现脑转移时乳酸脱氢酶水平高于正常,25.5%的患者颅外转移器官数≥3,24.7%的患者并发肝转移。诊断时有50.2%的患者伴有中枢神经系统症状。随访至2020年4月,脑转移患者的中位生存时间9.1个月(95%CI为7.7~10.5个月),1、2年总生存率分别为38.0%(95%CI为36.0%~44.0%)、11.0%(95%CI为9.0%~15.0%)。与脑转移生存期相关的危险因素包括有中枢神经系统症状的脑转移、乳酸脱氢酶大于正常上限以及并发肝转移(均P<0.05)。结论黑色素瘤脑转移预后差,发现脑转移后中位总生存期短。有症状的脑转移、乳酸脱氢酶大于正常上限以及并发肝转移是黑色素瘤脑转移总生存的不良预后因素。

关键词：脑转移,黑色素瘤/化学疗法脑转移,黑色素瘤/靶向疗法脑转移,黑色素瘤/免疫疗法预后

NF1基因突变在黑色素瘤中的研究现状与进展

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肿瘤综合治疗电子杂志 2022年第1期8卷 8-13页

作者：李彩莉张佳冉白雪毛丽丽齐忠慧魏晓婷崔传亮迟志宏王轩连斌唐碧霞段荣郭军斯璐北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤与肉瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

黑色素瘤是一种具有侵袭性转移和高突变负荷的紫外线驱动的疾病,NF1基因作为抑癌基因负向调控RAS基因的活性,在黑色素瘤中具有较高的突变频率。研究NF1基因改变情况有助于指导黑色素瘤的预防和早期发现,同时对于阐明黑色素瘤发生的分子... 详细信息

黑色素瘤是一种具有侵袭性转移和高突变负荷的紫外线驱动的疾病,NF1基因作为抑癌基因负向调控RAS基因的活性,在黑色素瘤中具有较高的突变频率。研究NF1基因改变情况有助于指导黑色素瘤的预防和早期发现,同时对于阐明黑色素瘤发生的分子机制、寻找有效的治疗手段以及判断预后也有重要的参考意义。

关键词： NF1基因突变黑色素瘤靶向治疗免疫治疗

Ki-67表达在早期皮肤黑色素瘤的预后分析

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中华转移性肿瘤杂志 2020年第2期3卷 87-91页

作者：李彩莉白雪毛丽丽齐忠慧盛锡楠崔传亮迟志宏连斌王轩鄢谢桥唐碧霞周莉段荣许华艳斯璐郭军北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌与黑色素瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室100142

目的探索Ki-67表达水平对早期皮肤黑色素瘤患者的生存预后是否有影响。方法回顾分析北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科收治的Ⅰ~Ⅲ期皮肤黑色素瘤患者,将Ki-67以25%表达水平分为4组,分别用0(0~24%)、1(25%~49%)、2(50%~74%)和3(≥75%)... 详细信息

目的探索Ki-67表达水平对早期皮肤黑色素瘤患者的生存预后是否有影响。方法回顾分析北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科收治的Ⅰ~Ⅲ期皮肤黑色素瘤患者,将Ki-67以25%表达水平分为4组,分别用0(0~24%)、1(25%~49%)、2(50%~74%)和3(≥75%)表示。同时收集患者临床资料(包括患者年龄、性别、原发灶部位、肿瘤厚度、溃疡,Clark分级、基因突变、AJCC第8版分期、乳酸脱氢酶水平、ECOG分级,是否干扰素辅助治疗等)及其生存信息。对不同Ki-67水平与预后进行相关性分析。结果共计306例患者被纳入分析中,全组患者中位年龄48岁,中位随访时间41个月。Ki-67表达0~3组患者比例分别为53.9%、29.4%、14.1%和2.6%;4个组的无复发生存时间(RFS)分别为42、33、18、4个月(P<0.001);4个组总生存(OS)期分别为NA、72、35、19个月(P<0.001)。Ki-67表达水平以25%为连续变量进行多因素回归分析,RFS的HR=1.43(95%CI为1.13~1.80,P=0.002);OS的HR=1.61(95%CI为1.20~2.15,P=0.001)。结论Ki-67表达与早期皮肤黑色素瘤的预后相关。Ki-67表达水平越高预后越差,Ki-67有可能成为中国早期皮肤黑色素瘤独立预后因素。

关键词：早期皮肤黑色素瘤 Ki-67表达水平生存分析