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CD25单克隆抗体联合低剂量环磷酰胺对新抗原疫苗治疗肺癌疗效的影响及相关机制研究

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CD25单克隆抗体联合低剂量环磷酰胺对新抗原疫苗治疗肺癌疗效的影...

作者：黄锐晨中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景肺癌是目前发病率第二和死亡率第一的恶性肿瘤,严重威胁人民群众的生命健康。新兴的免疫治疗——例如免疫检查点抑制剂（ICI）,过继细胞回输治疗以及癌症疫苗——给传统的肿瘤治疗方式提供了新的策略。多数免疫治疗存在的缺陷... 详细信息

研究背景肺癌是目前发病率第二和死亡率第一的恶性肿瘤,严重威胁人民群众的生命健康。新兴的免疫治疗——例如免疫检查点抑制剂（ICI）,过继细胞回输治疗以及癌症疫苗——给传统的肿瘤治疗方式提供了新的策略。多数免疫治疗存在的缺陷是治疗靶点的单一性,导致免疫治疗对于异质性实体肿瘤治疗的效果有限。新抗原免疫治疗能够诱导机体产生针对肿瘤的、特异性的、多克隆的新抗原反应性T细胞（NRT细胞）,NRT细胞能够在体内对异质性肿瘤进行杀伤,延长宿主的生存期。由于许多预测所得的抗原肽无法诱导有效的免疫应答,许多患者对于新抗原疫苗的应答反应较弱,新抗原疫苗的总体临床治疗效果并不理想,其原因可能是抗原预测的偏差,以及肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结（TDLN）中存在的免疫抑制性因素,影响了宿主体内效应T细胞的正常功能。因此,去除宿主体内免疫抑制性因素能够有效地增强疫苗在体内诱导的免疫反应。研究目的探究使用CD25单克隆抗体（CD25m Ab）和低剂量环磷酰胺（LD-CTX）在耗竭Treg细胞后,是否能够增强新抗原多肽疫苗对肺癌实体肿瘤的控制能力以及诱导的免疫应答,同时探究联合治疗对体内其他免疫细胞群表型及功能的影响。此外,观察该方案对疫苗诱导的肿瘤抗原扩散效应的影响。为提升临床新抗原疫苗的疗效提供新的方案。研究方法构建LLC肺癌小鼠皮下荷瘤模型,通过测序和预测软件获得LLC新抗原多肽序列,制备多肽疫苗。荷瘤小鼠随机分为数量相等的四组:PBS处理组,疫苗单药组（Vac组）,CD25m Ab联合LD-CTX组（CD25m Ab+CTX组）,以及疫苗联合CD25m Ab和LD-CTX组（联合组）,并分别给予相应药物处理。记录小鼠肿瘤体积、肿瘤重量、小鼠体重和小鼠生存时间的变化情况。收集疫苗处理小鼠的脾脏T细胞,使用ELISPOT进行体外疫苗免疫原性检测评价。收集小鼠引流淋巴结进行转录组测序、流式检测以及TCR测序,观察小鼠引流淋巴结中免疫细胞群的变化情况。研究结果本实验通过使用CD25m Ab联合LD-CTX对肿瘤诱导产生的Treg细胞进行耗竭,发现去除Treg的抑制因素后,新抗原疫苗能够在体内更好地控制肿瘤生长(联合组（269.67±67.70 mm3）***组（1496.05±77.51 mm3,P<0.001）,联合组vs.疫苗组（1096.89±71.01 mm3,P<0.001）,联合组***+CD25m Ab（509.34±90.93mm3,P=0.04）)并延长小鼠的生存期（中位生存时间PBS 21天,疫苗组23天,CD25m Ab+CTX组27天以及联合组35天;联合组***:P<0.001;联合组vs.疫苗组:P<0.001;联合组***25m Ab+CTX组:p=0.023）。在对小鼠TDLN中免疫细胞进行基因层面及蛋白层面的比较分析后,发现CD25m Ab+LD-CTX能够有效减少Treg细胞的数量,增加新抗原疫苗诱导的效应记忆性T细胞的数量,增加效应T细胞的数量并提升其功能,上调T细胞效应分子及表面标志基因的表达,并诱导DC细胞成熟。ELISPOT及TCR测序结果显示,CD25m Ab+LD-CTX能够增加新抗原疫苗诱导的NRT细胞的数量,实现免疫原性较弱多肽的“复苏”效应,显著提升多靶点多肽疫苗对于LLC肿瘤治疗疗效;此外,联合组TDLN中新抗原特异性和肿瘤相关抗原特异性（TAA）TCR克隆群的占比有所增加,提示CD25m Ab+LD-CTX能够增强疫苗引起的新抗原反应性T细胞的扩增和抗原扩散效应。研究结论本研究通过使用CD25m Ab联合LD-CTX的Treg耗竭方案,在清除Treg细胞的同时,增强LLC荷瘤小鼠对新抗原疫苗的反应性,使部分免疫原性较弱的多肽得以“复苏”。促进肿瘤内T细胞的浸润,增强疫苗对肿瘤生长的控制能力,延长小鼠的生存期,同时能够促进TDLN中效应记忆性T细胞和效应T细胞扩增,同时促进DC细胞的成熟,通过诱导肿瘤免疫原性死亡引起抗原扩散,促进NRT细胞的扩增,进一步提升疫苗的疗效。

关键词：肺癌免疫治疗新抗原癌症疫苗 Treg细胞

连梁阻尼器在高地震烈度区剪力墙结构中的应用研究

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建筑结构 2024年第4期54卷 149-156,109页

作者：黄锐姚佩歆甘肃省建筑设计研究院有限公司兰州730030

结合某高地震烈度区的实际工程项目,研究连梁阻尼器在剪力墙结构中的受力特点、设计方法,采用ETABS程序进行结构减震性能分析和弹塑性性能评估。连梁阻尼器在地震作用下不但可以成为剪力墙结构可靠的耗能构件,减小地震响应,还可有效地... 详细信息

结合某高地震烈度区的实际工程项目,研究连梁阻尼器在剪力墙结构中的受力特点、设计方法,采用ETABS程序进行结构减震性能分析和弹塑性性能评估。连梁阻尼器在地震作用下不但可以成为剪力墙结构可靠的耗能构件,减小地震响应,还可有效地控制结构损伤模式,防止混凝土连梁的剪切破坏,减少混凝土构件的损伤,实现耗能构件震后的可更换性。建议采用设防烈度评估消能减震结构的性能,以“损伤控制”的概念进行设计。设置连梁阻尼器的剪力墙结构更容易实现结构构件中震少修的损伤控制目标。

关键词：剪力墙结构连梁阻尼器损伤控制附加阻尼比

考虑非均匀表皮效应的单井循环地热系统渗流模型

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工程力学 2024年

作者：杨迪黄锐董勤喜杨伟涛陈征西华大学建筑与土木工程学院海南大学土木建筑工程学院广西大学土木建筑工程学院

单井循环地下换热系统的热交换主要受热传导、热对流及热扩散的影响，此外，井周表皮效应又对地下水的抽灌影响显著，因此分析地下水流动对研究地热系统热交换至关重要。鉴于此，针对非均匀表皮效应建立抽灌同井地下换热系统渗流模型，... 详细信息

单井循环地下换热系统的热交换主要受热传导、热对流及热扩散的影响，此外，井周表皮效应又对地下水的抽灌影响显著，因此分析地下水流动对研究地热系统热交换至关重要。鉴于此，针对非均匀表皮效应建立抽灌同井地下换热系统渗流模型，采用有限Fourier余弦变换和Laplace变换推导了地下水降深的Laplace域内解答，并利用Laplace数值逆变换获取降深时域解答。通过退化分析和数值模拟验证了本文解答的正确性，并提出了不同的径向渗透系数变化模式以表征非均匀表皮效应，探究了相关参数对地下水降深的影响。研究结果表明：表皮效应对表皮区域地下水降深的影响显著，对含水层区域地下水降深的影响可以忽略；相比于均质表皮层，非均质正表皮层引起的地下水降深更小，非均质负表皮层引起的地下水降深更大；抽、回水区长度及回水流量对地下水降深亦有明显影响。新建立的单井循环地热系统渗流模型能够有效地描述表皮层的径向非均质特性，为工程应用提供一种分析方法。

关键词：抽灌同井非均匀表皮效应水位降深渗流模型理论分析

区块链赋能智慧规制:平台算法反垄断的柔性治理模式研究

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经济管理 2024年第8期46卷 26-41页

作者：黄锐陈维政邱虹西华大学国际经济与管理研究院四川成都610039 四川大学商学院四川成都610065 西华大学管理学院四川成都610039

借助“算法黑箱”的平台市场垄断行为具有隐蔽性强、效率高、危害大和多边依赖性强等特点,使当前平台反垄断治理成为世界性难题。传统以政府—企业的原子式单向治理模式和以命令—控制为主要特征的刚性规制方式容易造成“一管就死、一... 详细信息

借助“算法黑箱”的平台市场垄断行为具有隐蔽性强、效率高、危害大和多边依赖性强等特点,使当前平台反垄断治理成为世界性难题。传统以政府—企业的原子式单向治理模式和以命令—控制为主要特征的刚性规制方式容易造成“一管就死、一放就乱”的监管悖论。如何兼顾发展与规范、创新与监管是当前平台经济治理亟需解决的课题。本研究以智慧规制理论为基础,结合社会网络柔性治理理论,运用区块链技术,创新性地提出平台数据与算法反垄断柔性治理模式。首先,通过对平台算法行为解构,利用区块链技术在时间连续性和空间一致性上的优势,建立平台分布式算法行为的状态观测机制;其次,采用网络化协同共治范式和PMA三层委托代理模型,将事前平台自证、事中同行他证和相对交易人举证、事后监管印证的全过程监管体系融入其中;最后,通过建立平台经济多元主体相互监督和制约的协同化行为规范,实现平台自治、同行他治、社会监督和政府监管约束强度逐级释放的治理架构及运行机制。

关键词：区块链反垄断平台算法智慧规制柔性治理模式

有序多孔辅料载体调控中药精油挥发释药的研究进展

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中成药 2024年第4期46卷 1225-1229页

作者：任桂林蒲清荣刘增金黄锐赵剑西南医科大学附属中医医院四川泸州646000

中药精油是芳香中药防病治病的物质基础,理化性质独特,生物活性显著。吸嗅递药是其主流给药形式,但挥发性强,释药不均衡的特性导致临床疗效不持久、不稳定。多孔材料是一种内部呈互相连通或隔断的气相孔隙网状结构,由固相骨架将气相孔... 详细信息

中药精油是芳香中药防病治病的物质基础,理化性质独特,生物活性显著。吸嗅递药是其主流给药形式,但挥发性强,释药不均衡的特性导致临床疗效不持久、不稳定。多孔材料是一种内部呈互相连通或隔断的气相孔隙网状结构,由固相骨架将气相孔隙隔开的新型功能性结构材料,用有序多孔材料吸附固化精油可以提高稳定性,减缓其挥发速率。本文就吸附固化技术的多孔材料调控中药精油挥发释药的研究进行综述,揭示多孔材料调控中药精油释放的作用机制,以期为中药精油的释放控制及应用提供参考与借鉴。

关键词：中药精油有序多孔材料吸附固化技术挥发性调控机制

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中国冰雪旅游安全事故时空格局与组态成因

旅游科学 2024年

作者：赖菲菲谢朝武黄锐张江驰华侨大学旅游学院中国旅游研究院旅游安全研究基地

基于2011-2020年5470起中国冰雪旅游安全事故案例，本文结合核密度分析、标准差椭圆、季节集中强度和泰尔指数等方法对冰雪旅游安全事故的时空分布和区域差异进行分析，并利用模糊集定性比较分析法（fsQCA）深入挖掘事故的组态致因。研... 详细信息

基于2011-2020年5470起中国冰雪旅游安全事故案例，本文结合核密度分析、标准差椭圆、季节集中强度和泰尔指数等方法对冰雪旅游安全事故的时空分布和区域差异进行分析，并利用模糊集定性比较分析法（fsQCA）深入挖掘事故的组态致因。研究发现：（1）2011-2020年中国冰雪旅游安全事故经历了平稳增长期（2011-2014年）、快速增长期（2015-2019年）和急剧锐减期（2019-2020年）三个阶段，全国七大区域季节性差异明显。（2）中国冰雪旅游安全事故集中分布于“胡焕庸线”东侧，并呈现出“三核多极点”的空间结构特征，事故覆盖面积逐渐扩大、重心逐步往西南跃迁。（3）2011-2020年中国冰雪旅游安全事故的总体区域差异呈“先升后降”态势，组间差异是总体差异的主要来源。（4）中国冰雪旅游安全事故具有多重并发性与因果非对称性特征，“综合风险型”、“保障短缺型”、“环境复杂型”和“产业集聚型”以及“保障支持型”和“产业滞后型”分别是引致高、低事故规模的复杂路径模式。

关键词：冰雪旅游安全事故组态分析区域差异引致因素

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常泰长江大桥6号墩沉井下沉施工监控技术

桥梁建设 2024年第05期 7-15页

作者：刘少成黄锐马远刚颜天成谭国宏中铁大桥科学研究院有限公司桥梁智能与绿色建造全国重点实验室中铁大桥勘测设计院集团有限公司

常泰长江大桥主航道桥为主跨1 208 m的公铁两用斜拉桥，大桥6号墩采用平面圆端形、立面台阶型的超大钢壳混凝土沉井基础，沉井基础底平面尺寸为95.0 m×57.8 m,总高72.0 m,下沉穿过黏土、砂交互地层。为有效控制6号墩沉井下沉施工风险... 详细信息

常泰长江大桥主航道桥为主跨1 208 m的公铁两用斜拉桥，大桥6号墩采用平面圆端形、立面台阶型的超大钢壳混凝土沉井基础，沉井基础底平面尺寸为95.0 m×57.8 m,总高72.0 m,下沉穿过黏土、砂交互地层。为有效控制6号墩沉井下沉施工风险，提高下沉效率，提出“一条主线、三个限定”的总体控制原则。在沉井下沉可行性控制方面，将沉井底面支承反力监测点布置在内、外井壁和隔墙的刃脚踏面上，兼顾了沉井下沉阻力计算、地基土失稳破坏风险预警和取土效果评价的功能；提出基于CPT评估砂土层沉井外井壁刃脚踏面反力的经验算法，解决了施工前难以评估沉井下沉端阻力的问题；提出采用分项计算下沉阻力、分状态评估沉井下沉可行性的方法，解决了下沉系数的力学意义不明确、难以准确评估下沉可行性的问题。在地基土稳定性控制方面，提出基于圆弧滑动理论评估地基土稳定性的方法，确定保证地基土稳定需控制外井壁刃脚踏面反力不小于1.0 MPa。在沉井姿态控制方面，提出将下沉侧阻力占下沉总阻力的比重系数作为沉井突沉风险判定指标，根据该指标判断该沉井突沉风险较低。基于上述监控技术，6号墩沉井实现了平稳、高效下沉。

关键词：斜拉桥台阶型沉井基础下沉可行性地基土稳定性姿态安全性施工监控

白雪茶水提物对乙醇诱导的小鼠急性酒精性肝损伤的干预作用

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中国食品学报 2024年第7期24卷 172-181页

作者：韩兴吕静王兴妮秦宇李莉蓉黄锐昆明理工大学食品科学与工程学院昆明650500 中垦华山牧乳业有限公司陕西渭南714019

目的:研究白雪茶水提物(TWA)对急性酒精性肝损伤(AALI)小鼠的保护作用。方法:以12 mL/kg剂量的TWA灌胃56%乙醇诱导的AALI模型,评价小鼠体质量、肝脏指数、肝功能、酒精代谢能力、氧化应激水平、炎症因子、关键蛋白表达的变化以及对肠道... 详细信息

目的:研究白雪茶水提物(TWA)对急性酒精性肝损伤(AALI)小鼠的保护作用。方法:以12 mL/kg剂量的TWA灌胃56%乙醇诱导的AALI模型,评价小鼠体质量、肝脏指数、肝功能、酒精代谢能力、氧化应激水平、炎症因子、关键蛋白表达的变化以及对肠道菌群的影响。结果:TWA显著降低AALI小鼠谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量,提高乙醇脱氢酶(ADH)含量,改善肝功能,加快酒精代谢。TWA通过提高血清和肝脏中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性,降低丙二醛(MDA)含量,降低小鼠机体氧化应激水平。此外,TWA通过抑制肝脏和血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平来减轻机体炎症反应;通过增强Nrf2通路功能和抑制NF-κB通路活化来抑制AALI小鼠肝组织炎症及提高机体抗氧化应激作用;下调酒精代谢关键蛋白CYP2E1的表达来降低肝脏的酒精代谢损伤。同时,TWA促进乳杆菌和双歧杆菌的增殖,减少肠球菌、大肠杆菌和消化球菌的数量,从而改善AALI小鼠肠道微生态环境。结论:TWA能够提高小鼠肝功能和酒精代谢,增强机体抗氧化能力,降低体内炎症因子水平,抑制Nrf2/NF-κB通路关键蛋白表达并维持肠道稳态,改善小鼠AALI。

关键词：白雪茶水提物肝损伤氧化应激炎症酒精

人大电视新闻栏目亲民品牌建构路径——以山西省六市人大电视新闻栏目为例

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全媒体探索 2024年第8期 86-87页

作者：黄锐太原市人大常委会信息中心

本文以山西省六个地级市人大电视新闻栏目为研究对象,探讨如何建构人大电视新闻栏目的亲民品牌,从而持续提升人大新闻的传播力、影响力,更好地展示全过程人民民主的人大实践。

关键词：人民代表大会电视新闻栏目亲民品牌新媒体