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HDAC3-Nrf2信号调控GDF11表达在TMJ OA软骨异常脂肪化中的作用研究

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HDAC3-Nrf2信号调控GDF11表达在TMJ OA软骨异常脂肪化中的作用研究

作者：师瑜倩延安大学

学位级别：硕士

颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorder,TMD)是全球最常见的口颌面部疾病之一,常累及咀嚼肌、颞下颌关节等部位,表现为下颌运动受限、关节弹响、头痛等症状。颞下颌关节骨关节炎(temporomandibular joint osteoarthritis,TMJ OA)... 详细信息

颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorder,TMD)是全球最常见的口颌面部疾病之一,常累及咀嚼肌、颞下颌关节等部位,表现为下颌运动受限、关节弹响、头痛等症状。颞下颌关节骨关节炎(temporomandibular joint osteoarthritis,TMJ OA)是TMD的重症表现,其发病率较高,可以达到TMD患者的8%-35%。髁突软骨退变是TMJ OA的典型病理改变之一,而TMJ异常负荷是导致软骨发生退变乃至OA的重要原因,但其具体发病机制目前尚不明确。脂质代谢与OA的发展有着密切的关系,脂质的异常积聚会损害软骨,除此之外,异常的脂质代谢会也引起炎性因子的表达,加剧OA软骨损伤和退变。生长分化因子11(growth differentiation factor 11,GDF11)在脂质代谢和炎症中发挥着重要的调控作用,对骨髓间充质干细胞、轻氧化型低密度脂蛋白诱导的单核细胞等多种细胞具有抑制其向脂肪细胞分化的能力,同样也可以抑制小鼠TMJ髁突软骨细胞脂肪化。但目前,TMJ OA退变软骨中GDF11的表达变化是如何被调控的仍尚未明确。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDACs)类广泛参与OA的发展,其中组蛋白去乙酰化酶3(Histone deacetylase 3,HDAC3)属于力学信号调控蛋白,可以对组蛋白进行去乙酰基修饰,调控组蛋白结构和基因转录的活性。核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)是一种关键转录因子,入核后调控众多靶基因的表达,其表达可被HDAC3抑制。但是HDAC3-Nrf2信号能否调控GDF11的表达,并影响髁突软骨细胞脂肪化至今尚未报道,值得探究。本研究围绕GDF11与TMJ髁突软骨细胞脂肪化的关系,来探究HDAC3-Nrf2信号能否调控GDF11的表达,进而导致脂肪化相关分子表达升高,促进髁突软骨细胞出现脂肪化,加速TMJ OA软骨退变。主要研究结果如下:*** OA髁突软骨细胞中HDAC3-Nrf2信号、GDF11表达紊乱,同时脂肪化加剧。相比于对照组,单侧前牙反牙合(Unilateral anterior crossbite,UAC)刺激所致的TMJ OA大鼠髁突软骨细胞中脂肪化标志分子Adiponectin的免疫组化阳性细胞数显著增多,m RNA和蛋白水平检测结果也表明Adiponectin的表达显著升高。同时透射电镜观察到UAC连续刺激8w、12w后TMJ OA大鼠髁突软骨细胞内存在典型的脂滴;此外,TMJ OA大鼠髁突软骨细胞中GDF11和Nrf2的免疫组化阳性细胞数显著减少,m RNA和蛋白水平检测结果也表明GDF11和Nrf2的表达显著降低;而HDAC3的表达与之相反,即髁突软骨细胞中HDAC3的免疫组化阳性细胞数显著增多,m RNA和蛋白水平检测结果也表明HDAC3的表达显著升高。2.施加拉力刺激的ATDC5软骨细胞呈OA样变,其中HDAC3-Nrf2信号、GDF11表达紊乱,同时脂肪化加剧。相比于不施加拉力刺激的对照组,OA软骨细胞中脂肪化标志分子Adiponectin荧光阳性细胞数显著增多,m RNA和蛋白水平检测结果也表明Adiponectin的表达显著升高,脂肪化相关的其他分子FABP4、CEBPα和Perilipin-1的m RNA水平也都升高。此外,通过透射电镜和油红O染色观察到OA软骨细胞中形成脂滴;OA软骨细胞中GDF11和Nrf2荧光阳性细胞数显著减少,m RNA和蛋白水平检测结果也表明GDF11和Nrf2的表达均显著降低,其中Nrf2的核转位降低;而HDAC3的表达与之相反,即OA软骨细胞中HDAC3荧光阳性细胞数显著增多,m RNA和蛋白水平检测结果也表明HDAC3的表达显著升高。***3-Nrf2信号调控GDF11表达参与OA软骨细胞脂肪化。对施加拉力刺激的软骨细胞进行6 h RGFP966和Bardoxlone药物预处理后,OA软骨细胞中脂肪化标志分子Adiponectin荧光阳性细胞数显著减少,蛋白水平检测结果也表明Adiponectin的表达显著降低。此外,通过透射电镜和油红O染色观察到药物处理后可以逆转OA软骨细胞中脂滴的形成;同时可以逆转HDAC3-Nrf2信号和GDF11在OA软骨细胞中的异常表达,免疫荧光染色和western blot的结果表明HDAC3的表达显著下降,而Nrf2和GDF11的表达显著升高。同时干预GDF11和HDAC3-Nrf2信号后发现软骨细胞中异常形成的脂滴并未解聚。4.在体干预HDAC3-Nrf2信号可通过调控GDF11表达抑制TMJ OA髁突软骨细

关键词：颞下颌关节骨关节炎组蛋白去乙酰化酶3 核因子红细胞-2相关因子2 生长分化因子11 脂肪化

住院患者CRO感染与临床结局影响因素分析及治疗方案研究

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住院患者CRO感染与临床结局影响因素分析及治疗方案研究

作者：申师弋电子科技大学

学位级别：硕士

mPEG-PMet水凝胶-PLGA微球复合材料增强肺癌骨转移的分子靶向免疫治疗

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mPEG-PMet水凝胶-PLGA微球复合材料增强肺癌骨转移的分子靶向免疫...

作者：刘师贤吉林大学

学位级别：硕士

背景:肺癌是骨转移瘤的常见原发肿瘤之一。肺癌骨转移会导致一系列骨相关事件,包括骨痛、病理性骨折等,给患者带来了极大的痛苦。目前对肺癌骨转移的治疗通常是姑息性的,传统的治疗手段,包括放疗和化疗等均存在很大的副作用,且易产生耐... 详细信息

背景:肺癌是骨转移瘤的常见原发肿瘤之一。肺癌骨转移会导致一系列骨相关事件,包括骨痛、病理性骨折等,给患者带来了极大的痛苦。目前对肺癌骨转移的治疗通常是姑息性的,传统的治疗手段,包括放疗和化疗等均存在很大的副作用,且易产生耐药性。使用分子靶向药物是治疗骨转移瘤更有效的方式,因为它们可以实现系统和特异性的肿瘤杀伤。安罗替尼（ANLO）是治疗肺癌骨转移的临床三线药物,它靶向肿瘤的表皮生长因子受体（EGFR）等靶点,精准杀伤肿瘤细胞;此外,它还可以激活抗肿瘤免疫,如增加肿瘤浸润CD8+T细胞的比例。然而,在使用ANLO治疗5.4个月后,肿瘤可能会再次进展。根据文献报道,分子靶向药物的使用会引起转化生长因子-β（TGF-β）高表达,增强肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）能力,并引起免疫逃逸,从而导致肿瘤再次进展。因此,迫切需要制定策略解决ANLO的这一问题,以充分激发其分子靶向免疫治疗能力。但如果同时服用ANLO和TGF-β抑制剂,两者均为小分子药物,很快被机体代谢,存在生物利用度低,起效顺序难以控制的问题。若TGF-β抑制剂代谢较快,则难以抑制后期ANLO引起的TGF-β水平升高和肿瘤再次进展。幸运的是,各种生物材料,特别是聚氨基酸和聚乳酸型生物材料,已经被开发为药物载体,通过其独特的物化性质实现药物的持续释放和顺序释放。方法:本研究拟联用ANLO和TGF-β抑制剂,借助生物材料实现两者的顺序释放,先使用释放较快的ANLO抑制肿瘤生长,再通过释放较慢的TGF-β抑制剂对抗升高的TGF-β,以阻止肿瘤细胞EMT,激活抗肿瘤免疫反应,阻止肿瘤再次进展。在这项工作中,我们开发了一种由聚乙二醇单甲醚引发的聚甲硫氨酸（mPEG-PMet）水凝胶和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球组成的复合材料。我们将TGF-β抑制剂SB525334（SB）包裹在PLGA微球中,与分子靶向药物ANLO均匀混合在温度敏感型水凝胶mPEG-PMet中。局部给药后,小分子ANLO优先从水凝胶中释放,抑制肿瘤生长。然后SB随着水凝胶和微球的降解逐渐释放,阻止TGF-β升高引起的免疫逃逸和EMT。我们通过建立小鼠肺癌骨转移模型,来验证该水凝胶-微球复合体系的免疫激活能力和治疗效果。结果:在肺癌骨转移小鼠模型中,水凝胶-微球复合材料抑制了肺癌细胞的迁移,肺苏木素-伊红（H&E）染色未见转移灶。与PBS组相比,水凝胶-微球复合材料组肿瘤中调节性T细胞（Treg细胞）的比例减少了28.8%,自然杀伤细胞（NK细胞）的比例增高了2.0倍,M1型巨噬细胞/M2型巨噬细胞的比值增高了7.6倍。最终,水凝胶-微球复合材料治疗后肿瘤体积比PBS组减小了31.4%。结论:mPEG-PMet水凝胶和PLGA微球组成的复合材料能够成功实现分子靶向药物和TGF-β抑制剂的顺序释放,抑制癌细胞的EMT,并激活抗肿瘤免疫,显著抑制了肺癌骨转移肿瘤的生长。这种水凝胶-微球复合体系增强了传统的分子靶向治疗,为肺癌骨转移的治疗提供了一种新思路。

关键词：水凝胶 PLGA微球分子靶向治疗免疫治疗肺癌骨转移

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红外与雷达兼容隐身超表面的设计与理论研究

红外与雷达兼容隐身超表面的设计与理论研究

作者：梁师日长江大学

学位级别：硕士

混合式空中加油系统多体动力学仿真分析与控制方法

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混合式空中加油系统多体动力学仿真分析与控制方法

作者：师琨琨北方工业大学

学位级别：硕士

空中加油技术作为广泛运用于现代战争的关键技术,一直受到国内外学者的密切关注。但软式空中加油容易受到软管柔性材料形变、大气紊流/阵风扰动等内外干扰因素的影响,硬式空中加油通用性差、人员成本高、实现难度大。为了减小软式空中... 详细信息

空中加油技术作为广泛运用于现代战争的关键技术,一直受到国内外学者的密切关注。但软式空中加油容易受到软管柔性材料形变、大气紊流/阵风扰动等内外干扰因素的影响,硬式空中加油通用性差、人员成本高、实现难度大。为了减小软式空中加油受到外部因素的影响,提高空中加油作业的安全性,本文提出了一种将软式加油与硬式加油进行结合并利用收放索控制的混合式空中加油系统概念,并针对该系统的动力学建模、稳定性分析与主动控制问题进行了深入研究。1.对混合式加油系统进行了初步的结构设计。该系统利用可固定相对位置的硬伸缩管、连接在伸缩管尾端的加油软管以及软管末端的锥套来实现空中加油作业;基于柔性多体动力学,利用浮动坐标系方法对硬伸缩管、软管及锥套建立了系统动力学模型,利用CFD仿真与数值拟合的方法分析锥套所受气动力,对混合式空中加油系统进行了动力学仿真与分析。2.研究分析了影响混合式加油系统稳定性的因素,通过移动窗分析方法分析系统阻尼比,利用不同条件下的系统阻尼比评估系统稳定性,研究了硬管抗弯刚度、频率、杨氏模量以及软管杨氏模量、厚度以及密度的参数变化对系统稳定性的影响。通过分析仿真结果得到了不同条件对系统稳定性的影响规律:硬管的抗弯刚度、频率、杨氏模量及软管的杨氏模量变化时,系统阻尼比均出现峰值,软管的密度变化与系统阻尼比呈正相关。3.设计了基于收放索的PID控制律,通过控制锥套的空间姿态来控制锥套所受气动力,进而控制锥套的空间位置;对控制效果进行了仿真验证,并引入大气紊流与突风模型,模拟控制系统对空中加油作业时会遇到的外部干扰因素的控制效果。结果表明,基于收放索的PID控制可以有效提高系统稳定性,对大气紊流和突风的控制效果也较为明显。

关键词：多体动力学空中加油阻尼辨识振动抑制动力学仿真

数字化领导力对创新绩效的影响研究 ——来自装备制造业上市公司的经验证据

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数字化领导力对创新绩效的影响研究 ——来自装备制造业上市公司...

作者：师梦媛西安理工大学

学位级别：硕士

装备制造业是我国国民经济的支柱性和基础性产业,是国家综合实力与国际竞争力的重要体现,其创新发展高度依赖知识和技术等创新资源的深度整合与高效利用。在当前“云大物移智”等数字技术迅猛发展的时代背景下,装备制造业的服务化转型... 详细信息

装备制造业是我国国民经济的支柱性和基础性产业,是国家综合实力与国际竞争力的重要体现,其创新发展高度依赖知识和技术等创新资源的深度整合与高效利用。在当前“云大物移智”等数字技术迅猛发展的时代背景下,装备制造业的服务化转型在数字技术的赋能下也已进入了数字服务化的新阶段。然而,数字服务化发展的同时也给装备制造企业带来了前所未有的挑战。要应对和迅速适应不稳定的、动态的和快速变化的商业环境,实现企业的创新发展,企业领导者的数字领导力的作用日益凸显。然而,当前学术界鲜有对于数字化领导力与企业创新绩效之间关系及作用机理的研究。与此同时,不同企业在治理机制等方面的差异会显著影响其治理结构有效性,而高管激励作为企业内部治理的关键因素,在数字化领导力影响创新绩效过程中的作用也尚未清晰。因此,亟需要对此展开研究。本文以高层梯队理论和委托代理理论为基石,从装备制造企业服务化战略变革视角探究数字化领导力对企业创新绩效的作用路径以及高管激励在其中的影响。首先,本文在文献分析的基础上,以数字服务化水平为中介变量,高管激励为调节变量,搭建了数字化领导力影响企业创新绩效的理论模型,并提出了相关假设;其次,本文以2016～2022年我国A股装备制造业上市公司为研究样本,确定了各主要变量的衡量方式。其中通过DEA-Tobit两阶段模型对数字化领导力进行了测度、通过对上市公司年报内容的文本分析,构建了装备制造企业数字服务化关键词表,量化测度了企业的数字服务化水平。进一步地,本文还从产权性质以及地理区域分布两个方面,分析了不同情境下数字化领导力对企业创新绩效的异质性影响;最后,通过实证检验,本文得到以下结论:(1)我国装备制造企业的数字化领导力正向影响企业创新绩效;(2)数字服务化水平在数字化领导力与创新绩效之间起着部分中介作用;(3)高管激励(货币薪酬激励和股权激励)在数字化领导力与企业创新绩效的关系中具有积极的调节作用;(4)数字化领导力对企业创新绩效的提升作用在不同股权、不同的地理区域中都存在异质性,且对非国有企业及东、中部地区企业的作用效果更为明显。本文通过研究我国装备制造企业数字化领导力影响创新绩效的内在机理以及边界条件,验证了数字化领导力的经济效应,揭示了数字服务化水平的中介作用以及不同高管激励机制的调节作用。研究结论丰富了数字化领导力与创新绩效关系的理论研究。同时对于推动企业数字化领导力的培养和提升、调动数字服务化转型的积极性以及构建合适的激励机制提供了管理实践启示。

关键词：装备制造企业数字化领导力数字服务化水平高管激励创新绩效

塔式起重机结构参数化设计理论研究与系统开发

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塔式起重机结构参数化设计理论研究与系统开发

作者：师泽宁太原科技大学

学位级别：硕士

具有抗植物病毒的苯并[b]噻吩类衍生物的设计合成及生物活性研究

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具有抗植物病毒的苯并[b]噻吩类衍生物的设计合成及生物活性研究

作者：师少杰贵州大学

学位级别：硕士

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长安汽车新媒体营销策略研究

长安汽车新媒体营销策略研究

作者：师建强河北大学

学位级别：硕士

基于数字化、互联网等技术、设备的新媒体,其应用范围,从最初的网站展示,到社交属性形成,再到基于内容和形式的营销活动,逐步深入影响着消费者,而且随着技术的发展,新媒体营销也在不断地进化和创新。新媒体营销渗透进了各行各业。中国... 详细信息

基于数字化、互联网等技术、设备的新媒体,其应用范围,从最初的网站展示,到社交属性形成,再到基于内容和形式的营销活动,逐步深入影响着消费者,而且随着技术的发展,新媒体营销也在不断地进化和创新。新媒体营销渗透进了各行各业。中国的汽车零售额占社会消费品零售额的10%左右,汽车产业在国民经济发展中起着举足轻重的作用,但同时汽车销售结束了持续高速增长的态势,进入了竞争加剧、利润下降的阶段,车企同样需要拓展营销渠道,线下门店销售的同时,积极开拓新媒体营销等线上途径。长安汽车近几年销量在中国自主品牌排名前列,虽然是国企性质,但也在新媒体营销上积极探索。同时,当前社会上研究汽车这种大宗商品新媒体的案例并不多。因此,本文选择长安汽车作为新媒体营销的研究对象。本文采用文献研究法与访谈法,在营销理论、新媒体概念、新媒体营销研究的基础上,对长安汽车新媒体营销进行研究,同时与主要竞争车企进行对比。通过查阅资料、问卷调研等方法,对其新媒体营销途径、产生的效果进行总结,结合消费者喜好,对其现状进行评价。当前长安汽车的新媒体营销在趣味性、客户利益性、互动性、个性化方面存在不同程度的问题,对客户利益的把握和应对不够精准,新媒体营销过程中互动性、话题性不足,互动有缺失,与消费者群体的个性化喜好匹配度待提升。结合现状和调研结果,对长安汽车新媒体营销策略提出发展建议,一是做客户感兴趣的内容,推荐感兴趣的产品;二是主动打造新媒体营销的客户利益点,并打通接触节点;增强新媒体营销的精准性、互动性,根据客户偏好的抖音等媒介重点进行新媒体营销资源投放;多利用事件进行新媒体营销;做跨界合作,创新新媒体营销形式;三是应用SICAS模型,建立新媒体营销矩阵,找准需求,精准互动;四是提出差异化的个性策略。本文在研究长安汽车新媒体营销策略的同时,对汽车新媒体营销的途径、内容进行了一些梳理,对其他车企的新媒体营销策略具有一定的借鉴意义。

关键词：新媒体营销策略长安汽车