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肾脏联合睾丸支持细胞共同移植减轻肾移植术后免疫排斥反应的研究

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肾脏联合睾丸支持细胞共同移植减轻肾移植术后免疫排斥反应的研究

作者：麦海星第四军医大学

学位级别：硕士

肾移植的试验研究开创于本世纪初,1936年前苏联Voronoy首次开展了人类同种肾移植,国内从1956年开展了肾移植的动物试验,1960年吴阶平等首先开展尸肾移植。现今肾移植动物模型已完善,全国肾移植临床技术已较成熟,在器官移植中手术例数最... 详细信息

肾移植的试验研究开创于本世纪初,1936年前苏联Voronoy首次开展了人类同种肾移植,国内从1956年开展了肾移植的动物试验,1960年吴阶平等首先开展尸肾移植。现今肾移植动物模型已完善,全国肾移植临床技术已较成熟,在器官移植中手术例数最多,死亡率最低。但术后病人仍需使用全身免疫抑制剂来控制免疫排斥反应。这些治疗方案存在以下缺点:1)全身毒副作用大;2)剂量难以掌握;3)费用昂贵等。近年来研究发现睾丸支持细胞通过Fas/Fas-L途径而具有免疫豁免作用,将睾丸支持细胞与肾脏共同移植以观察其免疫豁免作用研究是一个新的设想和尝试。文献检索结果显示:目前尚无睾丸支持细胞与肾脏共同移植的动物实验报道。本实验利用睾丸支持细胞的免疫豁免机制,在移植肾的包膜下同时植入睾丸组织及体外原代培养的同供体睾丸支持细胞,用组织切片法观察移植物的存活情况。从而观察睾丸支持细胞降低肾移植术后免疫排斥反应的作用。本实验可为降低临床肾移植免疫排斥反应的发生提供新的思路。目前肾移植术后免疫排斥反应机制已较明确,主要为T细胞及抗体介导的排斥反应,并以前者为主。杀伤性T细胞(CTL)主要通过两种途径来攻击靶细胞,其一是通过释放Fas-L诱导表面有Fas的靶细胞进入凋亡,另一种是依赖于穿孔素传递杀伤因子。Oliver等人用肾移植病人活检肾标本对以上两种途径进行研究,发现在速发排斥、迟发排斥、不排斥病例中,穿孔素-颗粒酶途径主要在急性期反应发现,Fas/Fas-L急慢性都有作用,且以Fas/Fas-L为主要途径。有研究表明T细胞自身的调亡也是通过Fas/Fas-L途径实现的。自从在1989和1993年分别发现Fas受体(Fas,即APO-1,又称CD95)﹑Fas配体(Fas-L)后,国内外学者进行了大量有关该方面的研究。1)Fas-L与Fas分别属于肿瘤坏死因子(TNF)及TNF受体(TNFR)家族,是以膜分子或可溶性分子形式存在于哺乳类机体细胞表面的介导凋亡的蛋白质分子。2)Fas的分布较广泛,许多组织和细胞系低表达Fas,而活性成熟淋巴细胞及鼠睾丸生精细胞等是高表达。Fas-L以往研究认为在各种细胞系中,只有活性T细胞表达Fas-L,而鼠睾丸细胞中意外发现大量Fas-L。3)Fas/Fas-L的免疫下调作用:有研究表明T细胞自身的调亡也是通过Fas/Fas-L途径实现的。4)Fas-L免疫耐受机制:一些肿瘤细胞表达Fas-L,Fas-L可作用于周围Fas阳性T细胞,使之凋亡而使瘤细胞产生免疫逃避。有研究表明Fas-L还可杀伤B细胞和清除中性粒细胞﹑单核细胞。Fas-L免疫耐受机制的认识不但对肿瘤免疫研究扩展了视野,同时对器官移植也有重大作用。由于Fas-L的免疫逃避作用及睾丸的天然持续高表达,使睾丸的免疫豁免作用成为近年的研究热点。大量研究表明:1)鼠(除gld小鼠)睾丸支持细胞(sertoli细胞)高表达Fas-L,生精细胞高表达Fas。睾丸组织是由生精细胞(germ细胞)﹑支持细胞(sertoli细胞)及间质细胞(leydig细胞)构成。在睾丸的正常发育过程中,sertoli细胞是通过Fas/Fas-L途径来限制germ细胞的数量以便其发挥正常的营养支持功能。近年来,国外研究者把大鼠的睾丸细胞分离培养,发现sertoli细胞对germ细胞仍有强烈的杀伤抑制作用,结论睾丸免疫耐受的产生不依赖于睾丸的解剖结构,而是通过Fas/Fas-L的分子介导。2)sertoli细胞主要是通过可溶态的Fas-L(sFas-L)来发挥其功能的,即说明sertoli细胞对远处靶细胞有作用。而且sertoli细胞的作用强烈,在实验中一个sertoli细胞可引起大量的germ细胞死亡,该现象再次说明sertoli细胞主要是通过sFas-L发挥远处杀伤作用。3) sertoli细胞能吸引炎性细胞浸润,并且可杀伤T细胞﹑B细胞及中性粒细胞﹑单核细胞。4)在动物实验中,鼠类的睾丸移植可生存很长时间。90年代中期开始有学者把富含sertoli细胞的睾丸组织块移植到普通部位存活60天以上,证明sertoli细胞确实有免疫豁免作用。近年来对睾丸sertoli细胞的免疫豁免作用机制的研究简单总结如下:1)通过释放sFas-L杀伤淋巴细胞及中性细胞;2)通过细胞间接触经Fas/Fas-L途径杀伤淋巴细胞;3)sertoli细胞吸引炎性细胞浸润,可使联合移植物免受攻击。本实验主要是利用sertoli细胞的免疫豁免机制,首次尝试在大鼠移植肾的包膜下植入睾丸组织及体外原代培养的同供体的sertoli细胞,以观察其免疫豁免作用。目的:通过睾丸支持细胞的共同移植使肾移植的免疫排斥反应降低,利用动物试验进一步证实该细胞的免疫豁免作用,从而为降低临床肾移植免疫排斥反应的发生提供新的思路。方法:

关键词：睾丸支持细胞 Fas-L 大鼠肾移植免疫耐受

STAT3在肿瘤放化疗不敏感和免疫耐受中的作用

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中国肿瘤生物治疗杂志 2015年第4期22卷 519-523页

作者：丁超麦海星陈立军张斌安徽医科大学解放军第307医院临床学院泌尿外科北京100071 军事医学科学院附属医院泌尿外科北京100071 军事医学科学院附属医院细胞与基因治疗中心北京100071

信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是近年来研究肿瘤细胞内异常活化的重要转录因子之一,由多种细胞因子和生长因子等多肽类配体激活。在肿瘤微环境中,STAT3呈持续性活化状态,不仅造... 详细信息

信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是近年来研究肿瘤细胞内异常活化的重要转录因子之一,由多种细胞因子和生长因子等多肽类配体激活。在肿瘤微环境中,STAT3呈持续性活化状态,不仅造成肿瘤对放、化疗的不敏感,降低了临床疗效,而且也参与了肿瘤免疫耐受现象的形成,削弱了免疫治疗的效果。因此,STAT3有可能成为克服肿瘤治疗障碍的一个理想靶点。

关键词： STAT3 放疗化疗免疫治疗肿瘤微环境

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大鼠肾移植模型建立方法的探讨

第四军医大学学报 2007年第23期28卷 2202-2204页

作者：麦海星第四军医大学西京医院泌尿外科陕西西安710033

0引言大鼠原位肾移植模型是开展肾移植基础研究的重要实验手段．国外Lee等早在20世纪60年代就有关于大鼠肾移植模型的报道．国内陈金芝等B0在20世纪80年代初期建立了大鼠肾移植模型．众多的学者在大鼠肾移植手术方式上进行了探索．对大... 详细信息

0引言大鼠原位肾移植模型是开展肾移植基础研究的重要实验手段．国外Lee等早在20世纪60年代就有关于大鼠肾移植模型的报道．国内陈金芝等B0在20世纪80年代初期建立了大鼠肾移植模型．众多的学者在大鼠肾移植手术方式上进行了探索．对大鼠肾移植模型的建立方法也提出了各种不同的意见，本文对供体，受体手术方式以及在建立模型过程中需要注意的问题进行了探讨．

关键词：肾移植动物模型显微外科手术

舒尼替尼抑制树突状细胞表面共刺激分子配体的表达

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细胞与分子免疫学杂志 2016年第4期32卷 437-441页

作者：丁超麦海星陈立军张斌安徽医科大学解放军307医院临床学院泌尿外科军事医学科学院附属医院泌尿外科北京100071 军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科北京100071

目的研究舒尼替尼(sunitinib)对肾癌患者外周血单核细胞来源的树突状细胞(DC)表面共刺激分子程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及疱疹病毒侵入介体(HVEM)表达的影响。方法体外诱导肾癌患者外周血单核细胞来源的DC,... 详细信息

目的研究舒尼替尼(sunitinib)对肾癌患者外周血单核细胞来源的树突状细胞(DC)表面共刺激分子程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及疱疹病毒侵入介体(HVEM)表达的影响。方法体外诱导肾癌患者外周血单核细胞来源的DC,随机分为sunitinib联合LPS组、LPS组及DMSO组。Sunitinib联合LPS组用200 ng/m L sunitinib预处理DC 12 h,再用1μg/m L脂多糖(LPS)刺激24 h;LPS组用1μL/m L DMSO预处理12 h,再用1μg/m L LPS刺激24 h;DMSO组用1μL/m L DMSO作用36 h。倒置显微镜观察各组形态变化;流式细胞术检测DC表面PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及HVEM表达变化。结果 Sunitinib联合LPS组和LPS组的DC均呈典型的树枝状突起,DMSO组细胞树突不明显;与LPS组相比,sunitinib联合LPS组表达的CD80、PD-L1及B7-H4显著下降;DMSO组的PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H4及HVEM均呈低水平表达。结论 Sunitinib抑制LPS诱导DC表达CD80、PD-L1、B7-H4。

关键词：舒尼替尼树突状细胞共抑制分子

肾透明细胞癌组织中树突状细胞与微血管密度之间的关系

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细胞与分子免疫学杂志 2014年第2期30卷 191-194页

作者：张亮麦海星王亚林赵立陈立军张斌安徽医科大学解放军307医院临床学院军事医学科学院附属医院泌尿外科军事医学科学院细胞与基因治疗中心北京100071

目的探讨树突状细胞(DC)的数量及成熟情况与肾透明细胞癌微血管密度(MVD)的相关性。方法收集解放军307医院2010-07/2013-01期间手术的30例肾透明细胞癌患者术后癌组织及癌旁标本,通过免疫组化检测石蜡切片中DC特异性标志CD11c、DC成熟标... 详细信息

目的探讨树突状细胞(DC)的数量及成熟情况与肾透明细胞癌微血管密度(MVD)的相关性。方法收集解放军307医院2010-07/2013-01期间手术的30例肾透明细胞癌患者术后癌组织及癌旁标本,通过免疫组化检测石蜡切片中DC特异性标志CD11c、DC成熟标志MHC-Ⅱ和MVD标志CD34的表达情况并进行分析。结果 30例肾透明细胞癌患者中,癌组织中CD11c阳性率和MVD分别为(93.08±66.14)‰和26.31±11.05个明显高于癌旁组织(25.91±12.29)‰和12.78±5.49个,癌组织中MHC-Ⅱ阳性率为(9.65±3.61)‰明显低于癌旁组织(17.60±6.26)‰。MVD与MHC-Ⅱ阳性率成负相关关系,而与CD11c则无明显相关性。癌组织中各指标的表达与患者性别、年龄、TNM分期之间未见明显相关性。结论肾透明细胞癌癌组织中的血管密度、DC含量高于癌旁组织,而成熟DC含量低于癌旁组织,肿瘤微血管密度与DC成熟度之间存在负相关关系。

关键词：肾透明细胞癌树突状细胞肿瘤微血管免疫组化

仿真模拟训练模式在输尿管软镜钬激光碎石术教学中的应用

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微创泌尿外科杂志 2022年第1期11卷 12-15页

作者：麦海星陈志强张勇杰张旭中国人民解放军总医院第一医学中心泌尿外科北京100853

目的:探讨仿真模拟训练模式在输尿管软镜钬激光碎石术教学中的应用效果。方法:将来自2021年1月至12月解放军总医院第一医学中心泌尿外科接受住院医师规范化培训的泌尿外科专业学位硕士研究生32例随机分为对照组和研究组,每组16例。对照... 详细信息

目的:探讨仿真模拟训练模式在输尿管软镜钬激光碎石术教学中的应用效果。方法:将来自2021年1月至12月解放军总医院第一医学中心泌尿外科接受住院医师规范化培训的泌尿外科专业学位硕士研究生32例随机分为对照组和研究组,每组16例。对照组接受传统教学模式培训,研究组分别于教学阶段的第1、2和3个月接受不同内容的仿真模拟手术训练。对比两组手术完成时间、组织损伤例数、手术净石率、输尿管软镜手术评分等指标。结果:两组均未出现组织损伤情况,手术净石率为100%。研究组相较对照组手术完成时间明显缩短[(36.8±6.8)min vs(47.2±9.6)min],差异具有统计学意义(P0.05)。研究组相比对照组动作熟练程度[(4.9±0.2)vs(4.5±0.5)分]、视野稳定程度[(5.0±0.1)vs(4.4±0.5)分]、结石定位速度评分[(5.0±0.1)vs(4.8±0.4)分]高,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:仿真模拟训练教学效果明显优于传统教学模式,可明显提高学员对输尿管软镜的熟练和视野稳定程度。

关键词：输尿管镜训练教学效果手术特点

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转移性肾细胞癌免疫治疗多中心真实世界研究

中华泌尿外科杂志 2022年第5期43卷 368-373页

作者：麦海星张瑜马鑫顾良友陈志强董文管维翟炜王龙薛蔚陈立军王少刚黄健张旭解放军总医院第三医学中心泌尿外科医学部北京100039 中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科广州510120 华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科武汉430030 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科上海200127 中南大学湘雅三医院泌尿外科长沙410013

目的评估国内应用程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)单抗治疗晚期转移性肾细胞癌(mRCC)的疗效和不良反应。方法回顾性分析2016年10月至2022年2月解放军总医院第三医学中心、解放军总医院第五医学中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中... 详细信息

目的评估国内应用程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)单抗治疗晚期转移性肾细胞癌(mRCC)的疗效和不良反应。方法回顾性分析2016年10月至2022年2月解放军总医院第三医学中心、解放军总医院第五医学中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中南大学湘雅三医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、中山大学孙逸仙纪念医院共117例应用PD-1单抗治疗的晚期mRCC患者的临床资料。男87例(74.4%),女30例(25.6%);年龄(57.9±10.9)岁,体质指数(23.6±3.4)kg/m^(2);有吸烟史79例(67.5%),高血压病44例(37.6%),糖尿病19例(16.2%)。美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0分70例(59.8%),1分39例(33.3%),2分5例(4.3%),3分3例(2.5%)。101例(86%)既往行肾切除术。病理类型为肾透明细胞癌104例(88.9%),乳头状肾细胞癌8例(6.8%),嫌色细胞癌2例(0.9%),集合管癌2例(0.9%),嗜酸细胞癌1例(0.08%)。患者诊断为mRCC后行PD-1单抗单药或联合靶向药物治疗。分析总体人群和相关亚组的总生存时间(OS)、无进展生存时间(PFS)、客观缓解率(ORR)、治疗相关不良事件(trAE)等。结果117例中40例(34.2%)行PD-1单抗单药治疗,其中信迪利单抗15例,卡瑞丽珠单抗13例,替雷利珠单抗8例,特瑞普利单抗4例。77例(65.8%)选择靶向药物联合PD-1单抗治疗,其中应用阿昔替尼63例,舒尼替尼14例;PD-1单抗为替雷利珠单抗29例,信迪利单抗20例,特瑞普利单抗13例,卡瑞丽珠单抗10例,帕博丽珠单抗5例。初始治疗后23例因疾病进展更换药物,其中PD-1单抗单药治疗者中8例换为另一种PD-1单抗治疗;PD-1单抗联合靶向药物治疗者中15例更换PD-1单抗或靶向药物类型。总体人群的中位OS为35.6(19~60)个月,PFS为12.1(1~60)个月;5例完全缓解,51例部分缓解,20例疾病稳定,总体ORR为47.8%(56/117)。单药PD-1单抗初始治疗的中位PFS为10.5(1~60)个月,初始靶向药物联合PD-1单抗治疗的中位PFS为12.6(1~30)个月。更换治疗方案后,8例PD-1单抗单药治疗的PFS为10.1(4~19)个月,15例PD-1单抗联合靶向药物治疗的PFS为11.7(1~25)个月。PD-1单抗单药治疗均未发生≥2级trAE,PD-1单抗联合靶向药物治疗患者中52例共出现124例次≥2级trAE,最常见者为血压升高(18.5%,23/124),其次是甲状腺功能减退(15.3%%,19/124)、皮疹(14.5%,18/124)、氨基转移酶升高(10.5%,13/124)和骨髓抑制(9.7%,12/124)。11例(9.4%)患者需中断PD-1单抗治疗以减少trAE。结论在国内真实世界人群中应用PD-1单抗治疗mRCC的安全性和有效性较好,不良反应较少;研究结果与国外多个关键临床试验一致。

关键词：癌,肾细胞转移性免疫治疗程序性细胞死亡蛋白1 靶向治疗真实世界研究不良反应

PD-1/PD-L信号通路在免疫细胞中的作用及其阻断抗体在肿瘤治疗中的应用

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细胞与分子免疫学杂志 2015年第5期31卷 701-703页

作者：赵飞龙麦海星李学超陈立军张斌安徽医科大学解放军307医院临床学院泌尿外科北京100071 军事医学科学院附属医院泌尿外科北京100071 军事医学科学院附属医院造血干细胞移植科北京100071 军事医学科学院附属医院细胞与基因治疗中心北京100071

程序性死亡蛋白1(PD-1)为负性共刺激分子,有2个配体,即PD-L1和PD-L2。PD-1与其配体作用时,可起到调节机体免疫反应的作用。随着对PD-1/PD-L通路的深入研究,其在树突状细胞(DC)、T淋巴细胞、B淋巴细胞等中的作用逐渐被揭示,应用抗体阻断P... 详细信息

程序性死亡蛋白1(PD-1)为负性共刺激分子,有2个配体,即PD-L1和PD-L2。PD-1与其配体作用时,可起到调节机体免疫反应的作用。随着对PD-1/PD-L通路的深入研究,其在树突状细胞(DC)、T淋巴细胞、B淋巴细胞等中的作用逐渐被揭示,应用抗体阻断PD-1/PD-L信号通路对肿瘤及慢性病毒感染等疾病进行生物治疗已成为近年研究的热点。本文将对PD-1/PD-L信号通路在DC、T细胞、B细胞中所起的作用及其抗体的临床应用进行综述。

关键词：程序性死亡因子1 程序性死亡因子1配体抗体树突状细胞 T细胞 B细胞综述

BrdU标记在大鼠睾丸支持细胞体外培养中的应用

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细胞与分子免疫学杂志 2008年第5期24卷 517-519页

作者：麦海星王禾于磊武国军刘飞张更王福利第四军医大学西京医院泌尿外科陕西西安710032

目的:探讨大鼠睾丸支持细胞原代培养5-溴-2-脱氧尿苷(BrdU)的最佳标记时间、剂量。方法:大鼠睾丸支持细胞进行体外原代培养;以终浓度分别为5、10、15、20μmol/L的BrdU检测睾丸支持细胞的最佳标记剂量;在细胞培养的12、24、36、48h掺入B... 详细信息

目的:探讨大鼠睾丸支持细胞原代培养5-溴-2-脱氧尿苷(BrdU)的最佳标记时间、剂量。方法:大鼠睾丸支持细胞进行体外原代培养;以终浓度分别为5、10、15、20μmol/L的BrdU检测睾丸支持细胞的最佳标记剂量;在细胞培养的12、24、36、48h掺入BrdU,使终浓度为15μmol/L,测定BrdU的最佳标记时间;免疫细胞化学法跟踪观察大鼠睾丸支持细胞在体外培养中的分化发育情况和BrdU标记率。结果:免疫组化检查提示最终浓度为15μmol/L和孵育36hBrdU标记率均>90%,并且连续传3代均可检测到。结论:终浓度15μmol/L及孵育36h为BrdU标记睾丸支持细胞的最佳剂量及时间,表明BrdU标记可用于睾丸支持细胞体内后的存活、生长的动态观察。

关键词：睾丸支持细胞体外培养 BrdU