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慢性HBV感染者是否处于组织学免疫耐受状态的无创诊断研究

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临床肝胆病杂志 2024年

作者：杜欣雨李嘉蒋贝赵坤宇胡月王凤梅鲁凤民 1.郑州大学医学科学院精准医学中心 2.天津市第二人民医院肝病科 3.天津市第二人民医院天津市肝病医学研究 4.北京大学人民医院北京大学肝病研究所 5.天津市第一中心医院肝内科郑州大学医学科学院精准医学中心天津市第二人民医院肝病科天津市第二人民医院天津市肝病医学研究北京大学人民医院北京大学肝病研究所天津市第一中心医院肝内科

目的慢性HBV感染自然史多有组织学意义上的免疫耐受状态。免疫耐受状态一旦打破，需立即启动抗病毒治疗。本研究希望通过对免疫介导的肝损伤与HBV病毒学指标的相关性分析，精准定义肝组织学免疫耐受状态的患者。方法以2010年—2022年解... 详细信息

目的慢性HBV感染自然史多有组织学意义上的免疫耐受状态。免疫耐受状态一旦打破，需立即启动抗病毒治疗。本研究希望通过对免疫介导的肝损伤与HBV病毒学指标的相关性分析，精准定义肝组织学免疫耐受状态的患者。方法以2010年—2022年解放军总医院第五医学中心、天津市第二人民医院、上海瑞金医院和浙江省台州医院收集的577例HBeAg阳性且HBVDNA＞2×106IU/mL未经抗病毒治疗的慢乙肝患者为研究对象。通过肝组织活检确定肝损伤情况，检测血清ALT，AST水平以及病毒学指标。分析现有各大指南无创指标特别是HBV病毒载量的界值下，肝组织免疫耐受状态患者所占比例。并进一步尝试以与肝免疫病理损伤程度相关性消失时的血清HBVDNA为新的阈值，联合多因素指标建立组织学免疫耐受状态的诊断模型。结果1、对符合现有各大指南无创指标综合评估定义的免疫耐受患者，超过半数患者的肝组织存在明确的免疫病理损伤，而真正组织学免疫耐受状态患者所占比例不足50%。2、当将血清HBVDNA阈值升至≥2×108IU/mL时，尽管免疫介导的肝损伤与HBVDNA相关性消失，此时肝组织免疫耐受状态患者所占比例也仅为58.4%。3、进一步的多因素分析显示，此时患者的AST水平是肝组织免疫耐受状态的独立影响因素，并据此建立联合组织学免疫耐受状态的无创诊断模型。结论提出了“组织学免疫耐受状态”的概念，在HBV DNA≥2×108IU/mL的HBeAg阳性慢性HBV感染者中，若AST＞39.3 IU/mL时，提示组织学免疫耐受状态可能被“打破”。

关键词：慢性HBV感染免疫耐受组织学无创诊断

衣壳组装调节剂联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎临床试验中亟待解决的科学问题

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临床肝胆病杂志 2022年第8期38卷 1705-1709页

作者：鲁凤民黄鸿鑫毛天皓陈香梅庄辉北京大学人民医院肝病研究所北京100044 北京大学医学部基础医学院病原生物学系暨北京大学感染病研究中心北京100191

慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因。目前临床应用的核苷(酸)类似物(NUC)和聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)均无法直接靶向共价闭合环状DNA,难以实现慢性乙型肝炎患者(CHB)的临床治愈。因此,33亟需研发靶向HBV复制周... 详细信息

慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因。目前临床应用的核苷(酸)类似物(NUC)和聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)均无法直接靶向共价闭合环状DNA,难以实现慢性乙型肝炎患者(CHB)的临床治愈。因此,33亟需研发靶向HBV复制周期各阶段的直接抗病毒药物。衣壳组装调节剂(CpAM)通过不同机制靶向病毒衣壳的组装,进而发挥直接抗病毒作用,其与NUC联用本应发挥良好的协同抗病毒作用,但现有临床试验结果均表明,接受有限疗程CpAM与NUC联合抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者均发生停药后病毒学反弹。本文根据两类药物的作用机制,对上述临床试验结果进行了合理解释,并提出在未来以安全停药为观察终点的临床试验中,可能需要更长时间的CpAM与NUC联合抗病毒治疗,以耗竭或沉默共价闭合环状DNA池,从而提高CHB患者安全停药的可能性。此外,多靶点的联合抗病毒治疗策略仍需进一步研究。

关键词：乙型肝炎,慢性核苷类核苷酸类衣壳组装调节剂

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细胞周期素D1对HBV转录和复制的影响

临床肝胆病杂志 2023年第2期39卷 316-324页

作者：彭思雯关贵文张婷鲁凤民刘佳陈香梅北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心北京100191

目的探究细胞周期素D1(cyclin D1,基因名CCND1)对HBV复制的影响及其机制。方法利用GSE84044数据集,采用Spearman秩相关分析HBV相关肝纤维化患者肝组织基因表达水平与血清HBV DNA载量之间的相关性。在HBV细胞复制模型中瞬时表达cyclin... 详细信息

目的探究细胞周期素D1(cyclin D1,基因名CCND1)对HBV复制的影响及其机制。方法利用GSE84044数据集,采用Spearman秩相关分析HBV相关肝纤维化患者肝组织基因表达水平与血清HBV DNA载量之间的相关性。在HBV细胞复制模型中瞬时表达cyclin D1及cyclin D1持续激活突变体(T286A)蛋白,使用时间分辨免疫荧光及实时荧光定量PCR实验分别检测细胞培养上清液中的HBsAg、HBeAg及HBV DNA水平,Western blot检测细胞内HBV core蛋白,反转录-实时荧光定量PCR法检测细胞内HBV RNA,双荧光素酶报告基因实验检测cyclin D1对HBV基本核心启动子(BCP)活性的影响。利用GSE83148数据集,分析CCND1与HBV相关调控因子表达的相关性。正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。结果在GSE84044数据中,HBV相关肝纤维化患者的肝组织中有7个细胞周期调控基因与HBV DNA载量呈显著负相关(r值均<-0.3,P值均<0.05),其中包括CCND1基因(r=-0.474,P<0.001)。外源表达cyclin D1及cyclin D1 T286A突变体能降低HBV复制细胞模型培养上清液中的HBsAg、HBeAg及HBV DNA水平,以及细胞内core蛋白和HBV RNA水平;外源表达cyclin D1显著抑制了HBV BCP的转录活性;且慢性乙型肝炎患者肝组织中CCND1表达水平与抑制HBV复制的APOBEC3G(r=0.575,P<0.001)、SMC5(r=0.341,P<0.001)和FOXM1(r=0.333,P<0.001)表达呈显著正相关,而与HBV进入受体NTCP(r=-0.511,P<0.001)和HBV复制正向调控转录因子HNF1α(r=-0.430,P<0.001)表达呈显著负相关。在HepG2细胞中过表达cyclin D1降低HNF1α及NTCP转录水平。结论 cyclin D1抑制HBV的转录和复制,可能与其下调HNF1α及NTCP表达有关。

关键词：乙型肝炎病毒细胞周期蛋白D1 病毒复制基因转录

关于近期不明原因儿童严重急性肝炎可能病因及发病机制与应对策略的探讨

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中华预防医学杂志 2022年第10期56卷 1499-1504页

作者：王雷婕于广鑫吴昱杨心悦高原王麟陈香梅鲁凤民北京大学基础医学院病原生物学系北京大学感染病研究中心北京100191 首都医科大学附属北京佑安医院肝四科北京100069 北京大学人民医院北京大学肝病研究所丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室北京100044

2022年4月以来, 不明原因儿童严重急性肝炎已蔓延全球35个国家和地区, 共计1 010余例病例被相继报道。此次肝炎涉及地域较广且重症率较高, 因此尽早锁定病因并建立有效的预防、诊断和治疗措施至关重要。本文讨论了近期不明原因儿童严重... 详细信息

2022年4月以来, 不明原因儿童严重急性肝炎已蔓延全球35个国家和地区, 共计1 010余例病例被相继报道。此次肝炎涉及地域较广且重症率较高, 因此尽早锁定病因并建立有效的预防、诊断和治疗措施至关重要。本文讨论了近期不明原因儿童严重急性肝炎的可能病因和发病机制, 并推测该病的发生可能与腺病毒、腺相关病毒感染及新型冠状病毒流行有关, 而不同种族间HLA多态性的差异则可能与报告病例多见于欧美国家有关。根据目前的相关证据, 可初步判定我国大规模暴发不明原因儿童严重急性肝炎的风险较低, 但我们仍需提高对该病的认识和警惕, 以积极准备应对策略。

关键词：腺病毒人新型冠状病毒疫苗不明原因儿童严重急性肝炎

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HBVRNA病毒样颗粒的潜在临床意义

中华肝脏病杂志 2016年第9期24卷 641-642页

作者：鲁凤民王杰庄辉北京大学医学部基础医学院病原生物学系 100191

最近的研究结果证实慢性乙型肝炎患者血清中存在的HBVRNA为3．5kb的前基因组RNA（pgRNA），这些pgRNA存在于形态结构类似于丹颗粒的病毒样颗粒中。由于pgRNA只能由位于感染的肝细胞核内的病毒共价闭合环状DNA（cccDNA），且其产生过程... 详细信息

最近的研究结果证实慢性乙型肝炎患者血清中存在的HBVRNA为3．5kb的前基因组RNA（pgRNA），这些pgRNA存在于形态结构类似于丹颗粒的病毒样颗粒中。由于pgRNA只能由位于感染的肝细胞核内的病毒共价闭合环状DNA（cccDNA），且其产生过程不受核苷（酸）类抗病毒药物的影响，因此血清病毒RNA应能够反映接受治疗的患者肝细胞内cccDNA的存在及转录活性。据此推测，血清病毒RNA可作为一个潜在的指导核昔（酸）类似物安全停药的指标。基于小样本停药队列研究的结果显示停药点血清中HBVRNA的确与慢性乙型肝炎患者停药后的病毒学反弹相关．

关键词：肝炎乙型慢性肝炎病毒乙型治疗核苷(酸)类似物

我国2002—2011年病毒性肝炎的流行趋势

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中华肝脏病杂志 2013年第8期21卷 561-564页

作者：王杰鲁凤民庄辉北京大学医学部感染病中心基础医学院病原生物学系 100191

目前，我国法定传染病共有39种，分为甲、乙、丙三类。其中病毒性肝炎、肺结核和艾滋病等属于乙类传染病。我国1959年建立了全国传染病报告系统，2003年后期开始建设以网络为基础的实时网络直报系统。这项工作使我们能对法定病毒性肝炎... 详细信息

目前，我国法定传染病共有39种，分为甲、乙、丙三类。其中病毒性肝炎、肺结核和艾滋病等属于乙类传染病。我国1959年建立了全国传染病报告系统，2003年后期开始建设以网络为基础的实时网络直报系统。这项工作使我们能对法定病毒性肝炎的发病和死亡人数进行统计，进而了解和分析我国病毒性肝炎的流行趋势。本文依据我国近10年（2002—2011年）公布的病毒性肝炎年发病和死亡人数，对我国病毒性肝炎的流行趋势以及相关因素进行分析。

关键词：肝炎病毒性发病人数死亡人数流行趋势

血清高尔基体糖蛋白73在肝硬化诊断中的应用及其相关机制

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中华肝脏病杂志 2018年第5期26卷 321-324页

作者：鲁凤民张芸北京大学基础医学院病原生物学系 100191

肝硬化是各种慢性肝脏疾病的终末期改变，早期诊断对患者的治疗及其预后极为重要。尽管肝活组织检查是诊断肝硬化的金标准，但因其有创性，临床应用受限。传统的无创诊断肝硬化指标如天冬氨酸氨基转移酶／血小板比值指数、FIB-4（Fibros... 详细信息

肝硬化是各种慢性肝脏疾病的终末期改变，早期诊断对患者的治疗及其预后极为重要。尽管肝活组织检查是诊断肝硬化的金标准，但因其有创性，临床应用受限。传统的无创诊断肝硬化指标如天冬氨酸氨基转移酶／血小板比值指数、FIB-4（Fibrosis-4）模型和肝脏弹性指数测定在临床应用上各有其局限性。因此，寻找新的肝硬化血清学指标成为研究热点。根据对既往研究的分析及近期的研究发现，提出了高尔基体糖蛋白73是最有潜力的肝硬化诊断血清标志物的建议。现简要介绍其在肝硬化中的潜在应用价值及其可能的干扰因素，并讨论其相关机制。

关键词：高尔基体糖蛋白73 肝炎肝硬化诊断肝再生

血清高尔基体蛋白73对丙型肝炎肝硬化的诊断价值研究

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中华肝脏病杂志 2022年第8期30卷 879-884页

作者：王鹏飞刘树红钱相君翟相威文夏杰姚明解赵景民鲁凤民郑州大学公共卫生学院流行病学教研室郑州450001 解放军总医院第五医学中心病理诊断与研究中心北京100039 北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心北京100191 北京大学基础医学院人体解剖学与组织学胚胎学系北京100191

目的探究血清高尔基体蛋白73(GP73)及基于其构建的诊断模型对丙型肝炎肝硬化患者的诊断价值。方法回顾性收集2010年1月至2017年12月在解放军总医院第五医学中心就诊的271例慢性丙型肝炎病毒感染者为研究对象,其中肝炎患者126例,肝硬化患... 详细信息

目的探究血清高尔基体蛋白73(GP73)及基于其构建的诊断模型对丙型肝炎肝硬化患者的诊断价值。方法回顾性收集2010年1月至2017年12月在解放军总医院第五医学中心就诊的271例慢性丙型肝炎病毒感染者为研究对象,其中肝炎患者126例,肝硬化患者145例。患者均进行血清GP73检查和基于肝脏瞬时弹性成像的肝脏硬度测定(LSM),并收集血常规、肝功能、凝血功能等相关指标。采用受试者操作特征曲线(ROC)评估GP73对肝硬化的诊断效能,并与天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数(APRI)、FIB-4指数(FIB-4)及LSM的诊断价值进行比较,明确GP73的诊断价值后,通过logistic回归性分析建立基于血清学指标的代偿期丙型肝炎肝硬化诊断模型。结果GP73、LSM、FIB-4和APRI诊断代偿期丙型肝炎肝硬化的受试者操作特征曲线下面积(AUC)依次为0.923、0.839、0.836和0.800,以GP73的诊断效能最优(P<0.001)。LSM、GP73联用可将肝硬化的诊断灵敏度提高到97.24%。多因素logistic回归分析揭示GP73、年龄、血小板是肝硬化的独立预测因素,并据此建立了代偿期丙型肝炎肝硬化诊断模型(GAP):LogitP=1/[1+exp(6.145+0.013×血小板-0.059×年龄-0.059×GP73)],该模型诊断代偿期肝硬化的AUC为0.944,在最佳cut-off值0.56时的灵敏度和特异度分别为84.03%、92.06%,诊断效能也优于APRI、FIB-4、LSM以及GP73单用(P值均<0.05)。结论GP73是诊断丙型肝炎代偿期肝硬化的可靠的血清生物标志物,基于GP73、血小板计数及年龄构建的代偿期丙型肝炎肝硬化的GAP诊断模型可使诊断效能进一步改善,有助于代偿期丙型肝炎肝硬化患者的诊断。

关键词：丙型肝炎病毒高尔基体蛋白肝硬化

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慢性乙型肝炎治愈临床研究进展

肝脏 2022年第9期27卷 947-950页

作者：文夏杰鲁凤民贾继东首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心 100050 北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病研究中心

核苷(酸)类似物及长效干扰素是临床常用的HBV抗病毒治疗药物。由于HBV cccDNA及整合到人体基因组的HBV DNA难以清除,多数患者需要接受长期抗病毒治疗。随着对HBV生命周期及致病机制的深入研究,有关HBV生物标志物及抗病毒新药的研发也进... 详细信息

核苷(酸)类似物及长效干扰素是临床常用的HBV抗病毒治疗药物。由于HBV cccDNA及整合到人体基因组的HBV DNA难以清除,多数患者需要接受长期抗病毒治疗。随着对HBV生命周期及致病机制的深入研究,有关HBV生物标志物及抗病毒新药的研发也进入了活跃期。HBV RNA、核心抗原相关抗原、不同类型乙型肝炎表面抗原是评价抗病毒效果及能否安全停药的潜在指标。肝细胞进入抑制剂、HBV核衣壳抑制剂、RNA干扰、治疗性疫苗、免疫调控等多种乙型肝炎新药的加速研发给乙型肝炎临床治愈带来了希望。

关键词：慢性乙型肝炎抗病毒治疗生物标志物临床治愈