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二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型晚期NSCLC的疗效及获得性耐药机制研究

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二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型晚期NSCLC的疗效及获得性耐药机制研...

作者：魏雪武华南理工大学

学位级别：硕士

目的在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,HER2酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain,TKD)突变特别是20号外显子插入突变已被广泛报道。在临床实践中,随着二代测序的可及性提高,越来越多发生于非酪氨酸激酶结构域(n... 详细信息

目的在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,HER2酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain,TKD)突变特别是20号外显子插入突变已被广泛报道。在临床实践中,随着二代测序的可及性提高,越来越多发生于非酪氨酸激酶结构域(non-tyrosine kinase domain,non-TKD)的HER2突变可以被检测出来。然而,这些non-TKD突变的发生率及临床意义尚不清楚。在早期临床试验和回顾性研究中,二代EGFR-TKIs在部分携带HER2突变的NSCLC患者有效,但获得性耐药机制尚不清楚。因此,本课题研究目的是:第一,通过二代测序,大样本研究HER2在NSCLC中的突变谱及突变特征;第二,从二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型晚期NSCLC耐药后的基因变异角度探究潜在的耐药机制;第三,对潜在的二代EGFR-TKIs耐药相关基因变异进行体外功能验证。方法本文包含三部分。第一部分通过收集cbioportal数据库中的1934例NSCLC患者和广东省肺癌研究所1895例NSCLC患者的二代测序数据,分析HER2在NSCLC中的突变谱及突变特征。第二部分通过收集2016至2019年于广东省肺癌研究所接受二代EGFR-TKIs治疗的HER2突变型晚期NSCLC患者,分析二代EGFR-TKIs治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效;并且,通过分析二代EGFR-TKIs治疗患者治疗前及进展后的二代测序数据,探究潜在的耐药相关的基因变异。第三部分通过细胞实验,对二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型晚期NSCLC的耐药相关基因变异进行体外功能验证。结果第一部分:HER2在中国人群的突变发生率为4.0%,与西方人群突变率相似(cbioportal队列,4.3%)。HER2突变类型多达81种,其中20号外显子插入突变最为常见。发生在TKD和non-TKD的HER2突变分别占54.2%和45.8%。在致癌性突变类型中,64.9%的HER2致癌突变类型发生于non-TKD。共存突变分析显示,TP53是HER2突变最常见的共突变基因,发生在non-TKD的HER2突变的EGFR共突变频率显著高于TKD突变组。第二部分:二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型晚期NSCLC的客观缓解率为21.4%,疾病控制率达到75%,中位疾病无进展时间为169天。Non-TKD突变患者接受二代EGFR-TKIs治疗的客观缓解率为20%,中位疾病无进展时间为113天。Non-TKD突变的中位PFS短于TKD突变患者(113天vs.169天),但差异无统计学意义(P=0.115)。耐药后新出现的肿瘤相关基因变异包括HER2扩增、MTOR变异、NRAS突变、MYC扩增、CDK12扩增、RICTOR扩增、CDKN2A拷贝数缺失和PTEN无义突变等。第三部分:本部分通过慢病毒转染的方式,成功构建HER2过表达细胞株和野生型HER2过表达细胞株。细胞生长抑制实验结果显示,与HER2无过表达细胞株(对照组)相比,野生型HER2过表达和HER2过表达细胞株均对pyrotinib产生耐药性;但是,野生型HER2过表达和HER2过表达细胞株对afatinib的敏感性与对照细胞株相似。结论(1)HER2突变类型多样,以TKD的20号外显子插入突变为主,部分非TKD的HER2突变也有致癌功能;(2)二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型晚期NSCLC有效,发生于非TKD的HER2突变可以作为二代EGFR-TKIs的治疗靶点。耐药后的获得性肿瘤相关基因变异可能与二代EGFR-TKIs治疗HER2突变型NSCLC的耐药相关;(3)体外细胞实验结果显示,HER2过表达可能是pyrotinib而非afatinib治疗HER2突变NSCLC的耐药机制。

关键词： HER2 突变谱非小细胞肺癌酪氨酸酶抑制剂耐药

不同化疗方案治疗EGFR常见突变肺腺癌疗效的回顾性研究

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中国肿瘤临床 2020年第9期47卷 450-453页

作者：魏雪武何韵婷郑明英周清广东省肺癌研究所华南理工大学附属广东省人民医院广州市510080

目的:探究EGFR常见突变的肺腺癌患者最佳化疗方案。方法:回顾性收集2007年6月至2014年6月于广东省肺癌研究所就诊的晚期原发性肺腺癌患者的临床资料,分析不同化疗方案对于携带EGFR常见突变肺癌患者的疗效。结果:205例携带EGFR常见突变... 详细信息

目的:探究EGFR常见突变的肺腺癌患者最佳化疗方案。方法:回顾性收集2007年6月至2014年6月于广东省肺癌研究所就诊的晚期原发性肺腺癌患者的临床资料,分析不同化疗方案对于携带EGFR常见突变肺癌患者的疗效。结果:205例携带EGFR常见突变的肺腺癌患者纳入研究,接受吉西他滨+铂类、培美曲塞+铂类和紫杉醇类+铂类方案治疗的患者分别为119、60和26例,客观缓解率及无进展生存期分别为25.2%、25.0%、30.8%及5.5、5.2、6.2个月,差异均无统计学意义(P=0.979;P=0.811)。结论:以吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇类为基础的含铂化疗方案在携带EGFR常见突变肺腺癌患者中的疗效并无差异。

关键词：肺腺癌 EGFR突变化疗疗效

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射频功率放大器的宽带化理论研究

射频功率放大器的宽带化理论研究

作者：魏雪鹏电子科技大学

学位级别：硕士

基于果实成熟度和贮藏期差异的山楂果胶组成结构与功能性质研究

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基于果实成熟度和贮藏期差异的山楂果胶组成结构与功能性质研究

作者：魏雪妍山东农业大学

学位级别：硕士

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一类具有媒体效应的传染病模型的全局动力学

应用数学 2024年第4期 1173-1179页

作者：魏雪王晓罗颜涛国防科技大学理学院

本文讨论一类受媒体效应影响的具有一般发生率的传染病模型,其发生率函数突破了Korobeinikov等人(2005)的文中对全局凹性的要求,通过构造V函数并结合常微分方程定性理论得到了模型无病平衡点和地方病平衡点的全局渐近稳定性.最后,针对... 详细信息

本文讨论一类受媒体效应影响的具有一般发生率的传染病模型,其发生率函数突破了Korobeinikov等人(2005)的文中对全局凹性的要求,通过构造V函数并结合常微分方程定性理论得到了模型无病平衡点和地方病平衡点的全局渐近稳定性.最后,针对媒体影响给出两个具体例子验证所得理论结果.

关键词：全局凹性 V函数全局渐近稳定性媒体报道

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中国肺癌临床研究的过去、现在和未来

医学研究生学报 2017年第11期30卷 1146-1150页

作者：周清魏雪武高欣广东省人民医院肿瘤中心广东省人民医院/广东省医学科学院/广东省肿瘤研究所广州510080 华南理工大学医学院广州510006 南方医科大学研究生院广州510515

临床试验是指导临床实践的重要依据。自2004年开始,中国肺癌研究者从参加国际多中心临床试验到主导国际多中心临床试验,并建立首个国内多中心临床试验协作组织,推动了新药的发展、新治疗模式的建立以及创新临床试验设计。文中以表皮生... 详细信息

临床试验是指导临床实践的重要依据。自2004年开始,中国肺癌研究者从参加国际多中心临床试验到主导国际多中心临床试验,并建立首个国内多中心临床试验协作组织,推动了新药的发展、新治疗模式的建立以及创新临床试验设计。文中以表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂为例,主要评述了中国肺癌研究者所参与或主导的改变中国乃至世界范围肺癌诊疗实践的临床研究,肺癌临床研究目前面临的挑战以及对未来的展望。

关键词：原发性肺癌临床研究表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂中国胸部肿瘤研究协作组

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面向关键核心技术群落识别与创新态势评估的模型构建——基于全球PCT专利数据的实证研究

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科技进步与对策 2024年

作者：孙明汉魏雪迎朱秀珠南京理工大学知识产权学院南京大学信息管理学院

当前,中国跨越要素驱动发展和资本驱动发展两个阶段,进入创新驱动发展阶段,成为全球技术创新核心参与者。使用专利大数据进行科技管理与知识管理的研究日益丰富,但国内对全球关键核心技术群落识别与创新演化趋势的研究较少。基于全球4 6... 详细信息

当前,中国跨越要素驱动发展和资本驱动发展两个阶段,进入创新驱动发展阶段,成为全球技术创新核心参与者。使用专利大数据进行科技管理与知识管理的研究日益丰富,但国内对全球关键核心技术群落识别与创新演化趋势的研究较少。基于全球4 611 149件PCT专利申请记录、14 887 452条IPC分类号信息和23 961 143条PCT专利引文信息构建RIT指数,对专利技术领域进行沉睡、衰退、新兴和强势4种类别划分;提取所有领域IPC共现关系,构建全局技术融合网络图谱;采用h-strength提取网络图谱核心结构,将网络社群算法识别与技术专家解读相结合,对结果进行细致解读。最终,共识别出全球、全领域两个超大、8个较大、30个中等和34个较小规模的关键核心技术群落。其中,生物医药、数字信息传输与无线通讯网络是当前全球技术创新的两大主要驱动力;光学系统和仪器整体呈现强势特征,半导体器件、新能源汽车与自动驾驶技术群落内部出现4种技术特征更迭。此外,中等规模催化剂、层状产品、增材制造、共聚物及共聚工艺、半透膜及制备、表面液体涂层等技术群落也呈现出强势特征。对全球技术创新演化前沿态势进行有效监测,可为跨国创新态势对比提供参考。

关键词： PCT专利技术融合关键核心技术技术群落识别创新态势评估

中国城市群旅游产业竞争力爬升规律的定量模拟与验证

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重庆大学学报（社会科学版） 2024年第1期30卷 18-32页

作者：杨莎莎魏旭魏雪纯桂林旅游学院商学院广西桂林541006 广西民族大学民族学与社会学学院广西南宁530006 中国农业大学烟台研究院山东烟台264670

在经济发展进入新常态的当下,探究我国城市群的旅游产业发展态势以及旅游产业竞争力爬升规律对我国旅游产业升级和经济可持续发展具有重要意义。城市群的形成发育过程同样伴随着城市群旅游产业的发展过程,表现为随着时间推移和城市间旅... 详细信息

在经济发展进入新常态的当下,探究我国城市群的旅游产业发展态势以及旅游产业竞争力爬升规律对我国旅游产业升级和经济可持续发展具有重要意义。城市群的形成发育过程同样伴随着城市群旅游产业的发展过程,表现为随着时间推移和城市间旅游产业的“竞合博弈”,城市群旅游产业竞争力呈阶梯状攀升的演化态势。作者通过构建数理模型得出城市群旅游产业竞争力演化规律的几何表达式,并基于改进的钻石模型6项准则层构建城市群旅游产业竞争力的评价指标体系,利用CRITIC客观赋权法计算得出中国城市群各城市的旅游产业竞争力得分,使用加权平均的方法计算得出中国十九个城市群的旅游产业竞争力综合得分并进行描述性统计分析和全局时空演化分析;最后使用模拟验证的方法对中国城市群旅游产业竞争力爬升规律进行拟合验证进而探究中国城市群的旅游产业竞争力发展路径。通过上述研究,得出基本结论:中国城市群旅游产业竞争力在时间序列上呈阶梯式攀升态势,城市群中心城市不断与周边城市展开“竞合博弈”形成城市群旅游产业共同体从而促进城市群整体旅游产业竞争力的提升,但这种上升状态并不是严格规律性的,有时会出现不显著提升甚至下降的情况。截至2018年,中国城市群旅游产业竞争力均有不同程度的提高,研究中将城市群旅游产业竞争力划分为五级,随着时间序列变动,城市群旅游产业竞争力级别均有所提升;中国城市群旅游产业竞争力平均攀升速度为4.38%,其中国家级城市群的旅游产业竞争力攀升率最高,地区级城市群次之,区域级城市群旅游产业竞争力攀升率最低;中国城市群中以胡焕庸线周围的城市旅游产业竞争力最强,东部地区城市旅游产业竞争力要稍优于西部城市,基本以国家中心城市、城市群中心城市和省会城市为主的高竞争力城市向周围城市呈“阶梯式”下降。中国城市群旅游产业竞争力爬升函数曲线得到了实践验证,在城市群发展中具有普遍适用性,可采用城市群旅游产业竞争力爬升规律的函数模型分析预测中国城市群未来的旅游产业竞争力。

关键词：城市群旅游产业竞争力爬升规律钻石模型 CRITIC赋权时空演化模拟验证

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