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作者：高锦张安徽医科大学

学位级别：硕士

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为特性的自身免疫性疾病。RA的主要病理特征是滑膜组织的慢性炎症和血管翳的形成,关节软骨和骨骼受到侵蚀,最终导致关节畸形和功能障碍。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)作为... 详细信息

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为特性的自身免疫性疾病。RA的主要病理特征是滑膜组织的慢性炎症和血管翳的形成,关节软骨和骨骼受到侵蚀,最终导致关节畸形和功能障碍。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)作为二氢叶酸还原酶抑制剂,由于其抗炎、抗增殖作用好、成本低,常被用作治疗RA的首选药物。然而,RA患者中对MTX治疗无反应/耐药的发生率估计在30%到50%之间。转运体对药物的转运直接关系到药物的疗效,许多研究发现药物转运蛋白与耐药有关。目前对于ATP结合盒式(ATP binding cassette,ABC)转运蛋白家族与MTX耐药关系的研究较多,已经发现P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白在组织或细胞中过表达能够降低药物疗效,引发药物耐药。与ABC家族转运蛋白相比,关于溶质载体(Solute carrier,SLC)转运蛋白家族与耐药关系的研究较少。有机阴离子转运体3(OAT3)作为SLC转运蛋白家族的一员,参与MTX的吸收,而炎症环境下OAT3表达是减少的,因此我们推测OAT3转运蛋白可能参与MTX耐药。本课题组前期研究发现,胶原性关节炎(Collagen-induced arthritis,CIA)大鼠滑膜中OAT3的表达较正常大鼠滑膜明显降低,PGE2炎症因子刺激正常大鼠滑膜细胞后OAT3的表达也发生降低。为探索OAT3是否参与MTX治疗RA耐药,明确OAT3是改善MTX耐药潜在的治疗靶点,我们使用CIA大鼠模型,通过关节腔注射过表达OAT3慢病毒来增加大鼠膝关节滑膜OAT3的表达,研究其对增加MTX治疗CIA大鼠疗效的影响。同时体外获取大鼠滑膜细胞,通过瞬时转染改变细胞中OAT 3的表达,并检测其对滑膜细胞吸收MTX的能力以及滑膜细胞增殖和迁移能力的变化,从体外和体内两个方面来验证。目的:研究治疗RA药物MTX产生耐药是否与OAT3有关,明确OAT3能否作为提高MTX治疗RA疗效的靶点。方法:1、使用免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)检测非炎症疾病患者和RA患者滑膜组织中OAT3的表达;使用western blot检测从RA患者和骨关节炎(Osteoarthritis,OA)患者滑膜中提取的滑膜细胞中OAT3的表达。2、体外分离培养正常大鼠滑膜细胞,实验分为正常组,NC组,OAT3过表达组,其中NC组和OAT3过表达组使用转染试剂瞬时转染相应质粒。然后给予自带荧光的MTX(100ng/ml),培养半小时,使用激光共聚焦显微镜检测细胞中MTX的吸收情况。将上面细胞另分为对照组,TNF-α(20ng/ml)刺激组,TNF-α+MTX干预组。使用CCK-8和Transwell方法检测各组细胞的增殖活力和迁移能力。3、实验将大鼠滑膜细胞分为正常组,NC组,OAT3沉默组,其中NC组和OAT3沉默组使用si RNA-mate转染试剂瞬时转染相应si RNA。然后给予自带荧光的MTX(100ng/ml),培养半小时,使用激光共聚焦显微镜检测细胞中MTX的吸收情况。将上面细胞另分为对照组,TNF-α(20ng/ml)刺激组,TNF-α+MTX治疗组。使用CCK-8和Transwell方法检测各组细胞的增殖活力和迁移能力。4、建立CIA大鼠模型,将动物随机分成正常组、CIA模型组、MTX治疗组。治疗组给予MTX(0.5 mg/kg/3d)治疗14天,每三天观察关节炎炎症指标(大鼠体重、全身评分、关节炎指数、关节肿胀度和关节肿胀数)。观察CIA对照大鼠的炎症表现自然缓解情况,并计算出95%的置信区间。观察MTX治疗大鼠的炎症症状缓解范围,如若缓解在CIA大鼠缓解95%置信区间范围内或低于95%置换区间最低值,则表明该大鼠炎症症状无明显恢复,如若缓解高于CIA大鼠缓解95%置信区间最高值,则表明该大鼠炎症症状得到有效的恢复。评判疗效分组的指标为前期观察的五个炎症指标;如果超过60%的指标有显著恢复则视为MTX治疗有效(MTX-E),否则为治疗无效(MTX-N),并计算疗效。每组随机选取部分大鼠获取滑膜组织,使用western blot和IHC检测滑膜组织中OAT3的表达,UPLC-MS/MS检测大鼠滑膜组织中MTX的含量。5、将MTX-N组随机分为对照组、NC组和OAT3过表达组。其中NC和OAT3过表达组关节腔注射相应的慢病毒,使用小动物活体成像仪器、western blot和IHC检测慢病毒在关节、外周血和组织器官中的富集情况。根据关节炎评价指标判定疗效改善情况。使用western blot、IHC和UPLC-MS/MS检测大鼠滑膜组织中OAT3的表达和MTX的含量。6、保留各组大鼠的关节,使用Hematoxylin and eosin(H&E)法和X光检测大鼠关节病理变化和骨侵蚀情况。结果:1、IHC结果显示,RA患者滑膜组织中OAT3

关键词：有机阴离子转运体3 甲氨蝶呤类风湿性关节炎耐药

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1060铝板圆台件凸模支撑渐进成形临界成形角的研究

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锻压技术 2022年第6期47卷 99-106页

作者：金志浩高锦张郑璐恺东南大学材料科学与工程学院江苏省先进金属高技术研究重点实验室江苏南京211189 南京工程学院机械工程学院江苏南京211189

基于ANSYS/LS-DYNA分析平台构建凸模支撑单道次渐进成形圆台件的有限元模型,利用数值模拟和实验方法研究凸模支撑渐进成形圆台件的壁厚均匀临界成形角。以高径比为0.5的圆台件为对象,研究不同圆台直径和原始坯料厚度的圆台件的临界成形... 详细信息

基于ANSYS/LS-DYNA分析平台构建凸模支撑单道次渐进成形圆台件的有限元模型,利用数值模拟和实验方法研究凸模支撑渐进成形圆台件的壁厚均匀临界成形角。以高径比为0.5的圆台件为对象,研究不同圆台直径和原始坯料厚度的圆台件的临界成形角,分析了圆台直径和原始坯料厚度对临界成形角的影响。结果表明,随着圆台直径增大,其临界成形角逐渐减小;随着原始坯料厚度增大,其临界成形角逐渐增大。通过多元线性回归求解临界成形角关于原始坯料厚度和圆台直径的推算公式,经实验验证依据该公式可在一定范围内快速获得圆台临界成形角,为实际生产中获得壁厚分布均匀的制件的工艺设计提供依据。

关键词：圆台件渐进成形凸模支撑临界成形角圆台直径

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板料厚度对1060铝板渐进成形外缘翻边变形的影响

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塑性工程学报 2023年第1期30卷 49-54页

作者：刘金杰高锦张郑璐恺东南大学材料科学与工程学院江苏省先进金属材料高技术研究重点实验室江苏南京211189 南京工程学院机械工程学院江苏南京211167

为了研究不同板料厚度的1060铝板在单道次渐进成形外缘翻边过程中的成形规律,基于DYNAFORM有限元分析平台建立了1060铝板数控渐进成形外缘翻边模型,通过数值模拟与实验相结合的研究方法对加工过程进行了分析,研究了5种板料厚度下不同翻... 详细信息

为了研究不同板料厚度的1060铝板在单道次渐进成形外缘翻边过程中的成形规律,基于DYNAFORM有限元分析平台建立了1060铝板数控渐进成形外缘翻边模型,通过数值模拟与实验相结合的研究方法对加工过程进行了分析,研究了5种板料厚度下不同翻边直径所对应的临界翻边直径和翻边高度,结果表明:在一定范围内,成形性能随着板料厚度的增大越来越好,越不容易出现褶皱等成形缺陷。对于特定厚度的1060铝板,其外缘临界翻边直径dm临界与翻边直径dm的数值近似呈线性变化,可将其拟合为参数方程。最后通过实验验证证明了模拟结果的准确性与可信性。

关键词：渐进成形外缘翻边翻边壁厚临界翻边直径翻边高度

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方盒形件多道次凸模支撑渐进成形

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塑性工程学报 2022年第5期29卷 53-60页

作者：施文强高锦张金志浩郑璐恺东南大学材料科学与工程学院江苏省先进金属材料高技术研究重点实验室江苏南京211189 南京工程学院机械工程学院江苏南京211189

以高宽比H/B=1.0、宽径比B/r=4.0的方盒形件为研究对象,提出了3种多道次成形路径,分别为等高平行直线成形路径、变角度直线成形路径和等高变角度成形路径。基于数值模拟和物理实验相结合的方式,以壁厚减薄率标准偏差为判断依据,探究了成... 详细信息

以高宽比H/B=1.0、宽径比B/r=4.0的方盒形件为研究对象,提出了3种多道次成形路径,分别为等高平行直线成形路径、变角度直线成形路径和等高变角度成形路径。基于数值模拟和物理实验相结合的方式,以壁厚减薄率标准偏差为判断依据,探究了成形H/B=1.0、B/r=4.0方盒形件的最佳成形路径。结果表明,等高变角度成形路径最佳。探究了成形H/B=1.0、B/r=4.0方盒形件的最佳道次数目,结果表明7道次成形出的目标方盒形件壁厚分布均匀性最高。依据最佳成形路径和最佳道次数目,进一步探究了可成形B=60 mm的H/B=1.0、B/r=4.0方盒形件原始板料厚度和所对应的壁厚分布情况,证实了最佳成形路径和最佳道次数目选择的可行性和准确性。

关键词：方盒形件渐近成形多道次成形路径凸模支撑

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基于流函数法的铝型材挤压导流模合理设计

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机械工程学报 2002年第11期38卷 92-95页

作者：贾俐俐高锦张南京工程学院材料工程系南京210013 东南大学

采用模拟试验法和理论分析法研究了导流模内型材挤压的流动机理;提出了确定导流腔最小深度的理论依据;用基于流函数的上限分析法确定了实心薄壁铝型材挤压变形的流线方程、动可容速度场、应变速率场及上限功率;讨论了变形程度等参数对... 详细信息

采用模拟试验法和理论分析法研究了导流模内型材挤压的流动机理;提出了确定导流腔最小深度的理论依据;用基于流函数的上限分析法确定了实心薄壁铝型材挤压变形的流线方程、动可容速度场、应变速率场及上限功率;讨论了变形程度等参数对导流模最小理论深度的影响,得出实心薄壁铝型材导流腔深度的理论最小值为导流腔半宽的0.7～0.8倍。理论结果得到了试验证实,为导流模合理设计提供了可靠的依据。

关键词：铝型材挤压模拟试验导流模流函数法设计

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1060铝板两道次渐进成形外缘翻边路径优化

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锻压技术 2023年第3期48卷 80-87页

作者：刘金杰高锦张金志浩郑璐恺东南大学材料科学与工程学院江苏省先进金属材料高技术研究重点实验室江苏南京211189 南京工程学院机械工程学院江苏南京211189

运用数值模拟与实体实验相结合的研究方法,设计并优化出一种两道次渐进成形外缘翻边路径,相较于单道次成形,该路径适用的加工范围更广。研究结果表明,使用圆弧直线两道次渐进成形外缘翻边路径,可以加工单道次无法成形的毛坯直径较大的... 详细信息

运用数值模拟与实体实验相结合的研究方法,设计并优化出一种两道次渐进成形外缘翻边路径,相较于单道次成形,该路径适用的加工范围更广。研究结果表明,使用圆弧直线两道次渐进成形外缘翻边路径,可以加工单道次无法成形的毛坯直径较大的翻边制件,提升制件的壁厚分布状态,在将第1道次的加工直径设置为d_(m)+(D-d_(m))/4时制件的成形质量最好。根据有限元模拟实验,分析制件的壁厚分布曲线和平均壁厚值,拟合出扩孔两道次渐进成形圆孔翻边高度的表达式,并通过实体实验验证,实现了对两道次渐进成形外缘翻边高度的预测。

关键词：渐进成形外缘翻边成形路径翻边高度壁厚分布

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深筒件( H/D =1.0)渐进成形路径参数化

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塑性工程学报 2023年第3期30卷 31-38页

作者：金志浩高锦张郑璐恺陆文婷东南大学材料科学与工程学院江苏省先进金属高技术研究研究重点实验室江苏南京211189 南京工程学院机械工程学院江苏南京211189

以高径比H/D=1.0的深筒件为研究对象,基于ANSYS/LS-DYNA平台建立了金属板料外轮廓支撑渐进成形的有限元模型,采用数值模拟和实验相结合的方法对深筒件的成形路径进行了研究,通过合理布置和优化各道次成形路径及加工方式,将制件的壁厚分... 详细信息

以高径比H/D=1.0的深筒件为研究对象,基于ANSYS/LS-DYNA平台建立了金属板料外轮廓支撑渐进成形的有限元模型,采用数值模拟和实验相结合的方法对深筒件的成形路径进行了研究,通过合理布置和优化各道次成形路径及加工方式,将制件的壁厚分布曲线作为主要判断依据,成功设计出直径为Φ80 mm,高径比为1.0的深筒件渐进成形路径,并且由此发现不同直径同一高径比深筒件的成形路径具有高度相似性,归纳出基准路径,建立了路径变量与目标制件几何参数的关系,用参数化方程将成形路径表达出来,并通过实验验证了参数化路径。基于此参数化路径方程,可以快速成形出高径比为1.0的深筒件。

关键词：深筒件渐进成形基准路径路径参数化

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长轴类零件开式挤压工艺应用及成形极限研究

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塑性工程学报 2007年第1期14卷 53-57页

作者：贾俐俐高锦张刘伟南京工程学院材料工程系南京210013 东南大学材料科学与工程学院南京210096

长轴类零件开式挤压失稳包括弹性失稳和塑性失稳。将压杆失稳原理应用于开式挤压,得到了开式挤压弹性失稳的临界长径比及临界挤压应力的计算方法,建立了开式挤压工艺弹性稳定性校核模型,提出了提高抵抗弹性失稳能力的措施,如降低挤压应... 详细信息

长轴类零件开式挤压失稳包括弹性失稳和塑性失稳。将压杆失稳原理应用于开式挤压,得到了开式挤压弹性失稳的临界长径比及临界挤压应力的计算方法,建立了开式挤压工艺弹性稳定性校核模型,提出了提高抵抗弹性失稳能力的措施,如降低挤压应力、采用夹持器支承等方法。分析塑性失稳的原因,是零件的传力段的应力达到材料的屈服应力,而在入模口处出现局部镦粗。用上限法计算了圆截面件开式挤压应力,并绘制成可方便查阅的线图。提出了挤压变形程度、凹模半锥角、润滑状态及摩擦因子等是影响塑性失稳成形极限的主要因素,并结合计算线图给出了各影响因素的合理范围。以汽车传动花键轴开式挤压为例,应用失稳理论对挤压工艺参数的合理制定进行指导。

关键词：开式挤压成形极限弹性失稳塑性失稳

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长轴类花键挤压成形极限研究

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中国机械工程 2002年第22期13卷 1974-1976页

作者：贾俐俐高锦张南京工程学院材料工程系南京市210013 东南大学机械系南京市210096

建立了长轴类花键无约束正挤压的力学条件 ,采用等挤压比流动模型对矩形花键挤压进行了上限分析 ,讨论了变形程度、凹模型腔尺寸、齿形参数、摩擦因子等对无约束正挤压挤压相对应力及成形极限的影响 ,给出了花键挤压相对应力的经验公式。

关键词：无约束正挤压花键上限分析成形极限相对应力

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扁挤压筒内铝型材挤压的上限研究

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锻压技术 2002年第4期27卷 17-20页

作者：高锦张贾俐俐东南大学机械工程系 210096 南京工程学院材料工程系

应用上限法建立了扁挤压筒内铝型材挤压的等挤压比流动模型 ,得到了 3次多项式表示的流线方程 ,给出了变形区的动可容速度场、应变速率场及上限功率的表达式 ,获得了最优上限挤压应力的数值解 ;分析了挤压比、挤压筒截面及型材截面形状... 详细信息

应用上限法建立了扁挤压筒内铝型材挤压的等挤压比流动模型 ,得到了 3次多项式表示的流线方程 ,给出了变形区的动可容速度场、应变速率场及上限功率的表达式 ,获得了最优上限挤压应力的数值解 ;分析了挤压比、挤压筒截面及型材截面形状等参数对挤压力的影响 ,得到不同长宽比A/B的扁挤压筒内挤压应力的计算线图 ,具有实用价值。理论计算与实验结果吻合很好。

关键词：铝型材挤压扁挤压筒上限法等挤压比

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