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作者：高玉玖湖北医药学院

学位级别：硕士

背景:肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见和最致命的消化道恶性肿瘤之一。HCC具有起病潜伏、恶性程度高、多灶性、侵袭性强、易复发、高转移、预后差等特点。目前,各种治疗手段如肝切除术、肝移植术、消融术、介入栓塞术、放... 详细信息

背景:肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见和最致命的消化道恶性肿瘤之一。HCC具有起病潜伏、恶性程度高、多灶性、侵袭性强、易复发、高转移、预后差等特点。目前,各种治疗手段如肝切除术、肝移植术、消融术、介入栓塞术、放疗、靶向及免疫疗法的综合应用,显著提高了HCC的临床疗效,但终末期患者的疗效并不理想,长期生存率仍然很低。因此,迫切需要探索HCC发生发展过程中新的驱动分子,寻求特异性的诊断、治疗及预后生物标志物,深入研究发病机制,开发更为有效的精准靶向治疗方案,从而更加科学的指导临床治疗决策,提高HCC预后,减少死亡率。血管生成素样蛋白8(angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8)是一种在人肝脏高表达的分泌性蛋白。最近研究表明,ANGPLT8可激活肝星状细胞加速非酒精性脂肪肝(NAFLD)相关肝纤维化,并可通过调节脂质代谢促进HCC肿瘤生长,以及促进二乙基亚硝胺(DEN)或DEN联合四氯化碳(CCL4)诱导的小鼠原发性肝癌形成。然而,在肝癌发病过程中,其发挥作用的具体分子机制尚不明确。HCC与肿瘤免疫微环境之间的相互作用在促进HCC发生中起着至关重要的作用,但HCC细胞与HCC细胞之间、HCC细胞与其他细胞如免疫细胞之间的相互作用及机制尚不完全清楚。本研究揭示了ANGPTL8在促进HCC发生中的作用机制,以及ANGPTL8介导HCC细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间的互作机制。目的:解析ANGPTL8在原发性肝癌形成中的作用机制,为肝癌早期诊断和临床治疗提供潜在的新作用靶点。方法:(1)通过对临床原发性肝癌患者癌组织及癌旁组织的采集,利用免疫组化和免疫荧光检测ANGPTL8的表达差异;来自TCGA数据库可用肝癌患者的生存数据,分析ANGPTL8表达对肝癌患者生存的影响;利用RT-q PCR和Western blot检测肝癌细胞系与正常肝细胞系中ANGPTL8的表达差异,分析ANGPTL8在肝癌组织和细胞中的表达情况,以及其与肝癌恶性程度的相关性。(2)课题组前期已研究证实ANGPTL8可促进DEN诱导的原发性肝癌形成,且内源性ANGPTL8可促进正常肝细胞和肝癌细胞的增殖,在体内增强肝脏致瘤能力。接着,利用RTCA和CCK8实验分析MHCC97H、Hep G2和LO2细胞在加入外源性重组ANGPTL8蛋白(r ANGPTL8)后对细胞增殖能力的影响;并通过Western b lot分析DEN诱导的野生型(WT)和ANGPTL8敲除(ANGPTL8 KO)肝癌小鼠肝组织中PCNA表达。进一步明确ANGPTL8对肝癌细胞和正常肝细胞增殖能力的影响。最后,通过肝脏原位注射ANGPTL8过表达(ANGPTL8 OE)和ANGPTL8敲低(ANGPTL8 KD)的MHCC97H细胞构建肝癌模型,观察生存期差异。(3)首先构建急性肝损伤模型,在DEN诱导的不同时间点,利用ALT和AST血清检测试剂盒检测两种肝功能指标在小鼠中的表达差异,以及明确发生显著差异的诱导时间;利用HE染色观察肝脏损伤病理变化。接着,通过ELISA检测模型小鼠中血清IL-6和IL-1β炎症因子水平。通过激光共聚焦显微镜和流式细胞术,利用DCFH-DA荧光法检测小鼠原代肝细胞中活性氧水平。通过以上实验解析ANGP TL8是如何调控DEN诱导的肝脏早期炎症反应。(4)本研究前期通过ANGPTL8 OE的肝癌细胞蛋白阵列分析,筛选出ERK蛋白磷酸化表达差异最显著。接着,构建DEN诱导的WT和ANGPTL8 KO肝癌小鼠模型,利用Western blot分析ERK磷酸化在肝癌组织中的表达水平,以及在细胞水平进行同样验证。接着,用ERK抑制剂处理MHCC97H,筛选药物发挥抑制作用的最佳时间,再通过Western blot分析在上述细胞中加入抑制剂后ERK磷酸化水平变化,利用RTCA检测加入抑制剂后细胞增殖情况。然后,通过Western blot分析自噬相关标记物在肝癌小鼠中表达情况,并在细胞水平进行验证。利用共聚焦显微镜观察ANGPTL8对上述细胞自噬流的影响,以及加入ERK抑制剂后再次进行试验。最后,通过Western blot筛选发生自噬的具体阶段,并进行自噬标记物和细胞增殖能力的检测。通过上述实验深入剖析ANGPTL8促进肝癌细胞增殖的具体机制。(5)将上述肝癌小鼠肝脏组织进行RNA测序,寻找表达差异最明显基因。先通过PCR对差异表达基因进行验证,接着利用Western blot和免疫组化证实,确定原癌基因Fgr起关键调节免疫作用。然后利用单细胞数据库、PCR和免疫荧光等分析Fgr及巨噬细胞标记物在肝脏中表达情况。进一步通过在细胞中加入si RNA-Fgr和Fgr抑制剂,利用Western blot、免疫荧光和流式

关键词：肝癌 ANGPTL8 细胞增殖巨噬细胞肿瘤微环境

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肝脏CT量化非酒精性脂肪性肝病兔肝组织硫化氢浓度

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中国老年学杂志 2011年第22期31卷 4379-4381页

作者：谭华炳王一平任永生胡小林王记红高玉玖湖北医药学院附属人民医院感染性疾病科湖北十堰442000 湖北医药学院基础医学院生理学教研室湖北医药学院第三临床学院

目的研究肝脏CT值量化非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)兔肝组织硫化氢(Hydrogen sulfide,H2S)浓度的可行性。方法 40只日本大耳白兔随机分为重度NAFLD组(重度组)、轻度～中度NAFLD组(轻度组)、空白对照组... 详细信息

目的研究肝脏CT值量化非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)兔肝组织硫化氢(Hydrogen sulfide,H2S)浓度的可行性。方法 40只日本大耳白兔随机分为重度NAFLD组(重度组)、轻度～中度NAFLD组(轻度组)、空白对照组(对照组)。重度组给予高脂饲料160 g/d,轻度组给予高脂饲料80 g/d+普通饲料80 g/d,对照组给予普通饲料160 g/d。饲养至10 w开始每周对重度组肝脏CT检测了解NAFLD程度,至13 w重度组达到重度NAFLD,终止实验,确定饲养周期13周。饲养前耳中动脉采血5 ml于肝素管中,离心取血浆保存于-20℃的冰柜中待检。实验结束,10%水合氯醛耳缘静脉麻醉,兔固定于木制固定器上,进行肝脏CT检测。腹主动脉抽血5 ml于肝素管中,离心取血浆保存于-20℃的冰箱中待检。全部血浆按照设备、试剂操作常规检测实验前后甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)。肝组织匀浆检测肝组织H2S浓度。HE染色,光学显微镜观察肝脏组织形态学改变。结果 (1)TG、TC检测结果:饲养前重度组、轻度组、对照组TC、TG比较无统计学差异(P>0.05)。饲养后重度组TC、TG分别为(32.12±1.25)、(6.02±2.12)mmol/L,轻度组TC、TG分别为(18.34±2.10)、(4.39±1.93)mmol/L,与饲养前比较有统计学差异(P<0.01)。饲养后重度组TG、TC高于轻度组(P<0.01)。(2)肝组织H2S浓度:重度组、轻度组肝组织H2S明显下降,重度组、轻度组与对照组比较均有统计学差异(P<0.01);重度组与轻度组比较也有统计学差异(P<0.05)。(3)肝脏CT值:重度组肝脏CT值(31.3±2.4)、轻度组肝脏CT值(42.1±3.5)与对照组肝脏CT值(58.9±1.9)比较有显著差异(P<0.01);重度组肝脏CT值低于轻度组,有显著性差异(P<0.01)。(4)肝脏病理学:重度组呈重度NAFLD改变,轻度组呈轻度～中度NAFLD改变,对照组为正常肝脏形态。结论 NAFLD兔肝脏CT值和脂肪肝程度、肝组织H2S浓度下降有关,可以通过肝脏CT值无创性量化肝组织H2S浓度,评价NAFLD治疗效果。

关键词：肝脏CT值非酒精性脂肪性肝病硫化氢量化动物

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昆都仑水库坝基抗液化强度及动参数试验

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内蒙古水利 1988年第3期 20-27页

作者：李松林贾风鸣高玉玖内蒙水利勘测设计院

前言昆都仑水库位于包头市北昆都仑河。于1958年11月动工,1960年基本建成。水库以防洪为主,兼顾城市供水。由于工程起着保卫包头市及包兰铁路安全的重要作用,按一级建筑物标准进行设计。

关键词：有效上覆压力剪应力应力状态土体剪切应力剪切性质受力状态地震地震动昆都仑沙层抗液化中沙固结应力动荷载

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ANGPTL8敲除减轻DEN诱导的小鼠急性肝损伤

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实用医学杂志 2023年第3期39卷 278-284页

作者：高玉玖胡蓉方晨李盼盼孟享郭兴荣冯莹湖北医药学院附属太和医院基础医学院胚胎干细胞研究湖北省重点实验室湖北十堰442000 湖北省十堰市太和医院肾内科湖北十堰442000 十堰市太和医院脐带血造血干细胞治疗临床医学研究中心湖北十堰442000 湖北医药学院生物医学工程学院湖北十堰442000 湖北医药学院第一临床学院湖北十堰442000

目的探讨血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)在N-二乙基亚硝胺(DEN)诱导小鼠急性肝损伤中的作用及机制。方法选取雄性野生型(WT)和ANGPTL8敲除(ANGPTL8 KO)C57BL/6J小鼠,腹腔注射DEN(50 mg/kg)诱导急性肝损伤模型(15日龄各组32只,8周龄各组14... 详细信息

目的探讨血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)在N-二乙基亚硝胺(DEN)诱导小鼠急性肝损伤中的作用及机制。方法选取雄性野生型(WT)和ANGPTL8敲除(ANGPTL8 KO)C57BL/6J小鼠,腹腔注射DEN(50 mg/kg)诱导急性肝损伤模型(15日龄各组32只,8周龄各组14只)。利用PCR和免疫荧光检测肝组织和肝原代细胞中ANGPTL8的表达变化;试剂盒检测血清中ALT、AST含量;HE染色观察肝脏组织病理学变化;流式细胞术和共聚焦显微镜分析肝原代细胞活性氧(ROS)累积差异;ELISA检测血液中炎症因子IL-6、IL-1β含量;TUNEL染色检测肝细胞凋亡水平。结果 DEN诱导3 d显著上调肝脏中ANGPTL8表达;与WT小鼠相比,ANGPTL8 KO可显著下调DEN诱导小鼠血清中ALT和AST、IL-6和IL-1β水平;ANGPTL8KO小鼠肝小叶紊乱程度、炎症细胞浸润、肝细胞淤血、空泡样变和坏死程度较轻;ANGPTL8 KO小鼠显著改善DEN诱导的肝细胞ROS累积和凋亡。结论 DEN上调肝脏中ANGPTL8表达,ANGPTL8进一步促进肝脏急性炎症期ROS累积、炎症因子表达和肝细胞凋亡,从而加剧DEN诱导的急性肝损伤。

关键词： ANGPTL8 急性肝损伤活性氧炎症因子凋亡

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低剂量DEN高效诱导幼龄小鼠原发肝癌的方法

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湖北医药学院学报 2021年第4期40卷 354-358,I0001页

作者：袁玥高玉玖郭兴荣马石楠湖北医药学院附属太和医院胚胎干细胞研究湖北省重点实验室湖北医药学院药学院湖北十堰442000

目的:比较不同剂量二乙基亚硝胺(DEN)和不同周龄的C57BL/6小鼠构建原发性肝癌模型的方法。方法:⑴将30只2周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为低剂量DEN组(50 mg/kg)、高剂量DEN组(100 mg/kg),腹腔注射DEN,两周后统计小鼠死亡率;⑵将10只8周龄C... 详细信息

目的:比较不同剂量二乙基亚硝胺(DEN)和不同周龄的C57BL/6小鼠构建原发性肝癌模型的方法。方法:⑴将30只2周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为低剂量DEN组(50 mg/kg)、高剂量DEN组(100 mg/kg),腹腔注射DEN,两周后统计小鼠死亡率;⑵将10只8周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为PBS组和低剂量DEN组(50 mg/kg),每隔4周腹腔注射DEN一次,共8次。在小鼠44周龄时,麻醉后断颈处死取材观察肝脏外观;⑶将20只2周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为PBS组和低剂量DEN组(50 mg/kg),每隔4周腹腔注射DEN一次,共8次,在小鼠36周龄时,每组各取5只,麻醉后断颈处死观察肝脏外观及肝组织病理学变化;剩余10只,继续观察到小鼠40周龄时,利用小动物超声仪观察肝脏成瘤情况,麻醉后断颈处死观察肝脏外观及肝组织病理学变化。结果:⑴2周龄高剂量DEN组小鼠死亡率为52.9%,而低剂量DEN组小鼠死亡率为0;⑵8周龄低剂量DEN组,在小鼠44周龄时未形成肿瘤;⑶2周龄低剂量DEN组,在小鼠36周龄时已发生癌前病变,在小鼠40周龄时已形成肝癌,小鼠成瘤率为100%。结论:2周龄小鼠低剂量DEN(50 mg/kg)诱导,在小鼠40周龄时成瘤率和存活率最高。该模型为研究原发性肝癌发生和发展机制奠定了基础。

关键词：二乙基亚硝胺原发性肝癌小鼠模型

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均衡博弈的核心妥协解及其公理化

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系统工程理论与实践 2024年第4期44卷 1210-1218页

作者：宫豆豆徐根玖南京理工大学经济管理学院南京210094 西北工业大学数学与统计学院西安710072

效用可转移的均衡博弈的核心刻画了参与人形成稳定的合作后收益的分配方式.以参与人合作形成前后所得到的最少支付和最大支付为参考点,本文定义了参与人的最小权力向量和最大权力向量,然后将这两个向量的唯一有效妥协定义为一个新的解,... 详细信息

效用可转移的均衡博弈的核心刻画了参与人形成稳定的合作后收益的分配方式.以参与人合作形成前后所得到的最少支付和最大支付为参考点,本文定义了参与人的最小权力向量和最大权力向量,然后将这两个向量的唯一有效妥协定义为一个新的解,称为核心妥协解.本文分析了均衡博弈的核心妥协解与另一个著名妥协解τ-值以及核心之间的关系.基于最小权力优先性和零规范情形最大权力比例性,公理化刻画了均衡博弈的核心妥协解.将最小权力优先性替换为策略均衡不变性,本文给出了核心妥协解的另一个公理化刻画.最后,以机场跑道成本分摊为例,分析了核心妥协解的应用.

关键词：均衡博弈核心妥协解公理化

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微纳结构表面水的浸润动力学

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中国科学：化学 2024年第1期54卷 73-84页

作者：高玉瑞国家纳米科学中心北京100190

微纳结构表面与水的浸润行为在化学、化工、物理、生物和能源等领域具有关键意义,因此理解水在微纳结构表面上的浸润微观图像和转变机制至关重要.本文主要围绕微纳结构表面水的浸润行为,基于我们近期的分子动力学模拟结果,综述了微纳结... 详细信息

微纳结构表面与水的浸润行为在化学、化工、物理、生物和能源等领域具有关键意义,因此理解水在微纳结构表面上的浸润微观图像和转变机制至关重要.本文主要围绕微纳结构表面水的浸润行为,基于我们近期的分子动力学模拟结果,综述了微纳结构表面浸润的基本理论和研究进展,重点介绍单一尺度结构、双尺度分层级结构表面上的微观浸润图像和动力学,以及一类具有闭环拓扑纳米结构表面上的“拓扑浸润”行为,对纳米结构表面微观浸润图像和浸润态转变机制进行概述,最后对该领域进行了展望.

关键词：表面纳米结构浸润动力学闭环拓扑

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五四时期白话与文言关系论

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北京师范大学学报（社会科学版） 2024年第3期 81-89页

作者：高玉浙江师范大学人文学院金华321004

汉语构成在中国古代是白话与文言并存,文言是主体,白话是补充。五四新文化运动提倡白话,但并不否定文言文,“废除”的不是文言文,而是文言文的主体地位,无论是在理论上,还是在实践上,文言文在当时都不可能被禁止和弃用,也不应该被禁止... 详细信息

汉语构成在中国古代是白话与文言并存,文言是主体,白话是补充。五四新文化运动提倡白话,但并不否定文言文,“废除”的不是文言文,而是文言文的主体地位,无论是在理论上,还是在实践上,文言文在当时都不可能被禁止和弃用,也不应该被禁止和弃用。文言与白话在五四时期经历了巨大的地位变化:白话文最初是争合法地位,后来是争主体地位,维持主体地位;文言文最初是保主体地位,后来是争合法地位,保应用上的“一席之地”。五四时期语言“保守派”从来不否认白话文,他们只是反对用白话文取代文言文,“激进派”从来不否定文言文,他们只是提倡在白话文的基础上建立新的“国语”,他们反对的是文言文的汉语主体地位。无论在过去,还是现在,白话与文言都不是互相排斥、“你死我活”的关系,而是主次分明、相辅相成、并存竞争关系。

关键词：新文学运动汉语白话文言

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中国文学学科分类论:历史、现状与未来展望

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天津社会科学 2024年第4期 101-115页

作者：高玉浙江师范大学人文学院

中国古代没有现代意义上的“文学”概念及其学术分类,只有具体的诗、词、小说、戏曲等,分散在“四部”之中,中国现代“文学”本质上是西方现代学术分科的产物,它所确定的“中国古代文学”实际上是按照西方“文学”标准从中国古典文献中... 详细信息

中国古代没有现代意义上的“文学”概念及其学术分类,只有具体的诗、词、小说、戏曲等,分散在“四部”之中,中国现代“文学”本质上是西方现代学术分科的产物,它所确定的“中国古代文学”实际上是按照西方“文学”标准从中国古典文献中集合而成。中国文学“学科”最初为“文章流别论”“词章学”,民国时期更名为“国文学”,也称“中国文学”,新中国成立之后大学本科专业改名为“汉语言文学”。研究生学位教育则名为“中国语言文学”一级学科,下设四个文学二级学科。“中国文学”学科分类目前有四种标准:国家标准学科分类;国家社科基金学科分类;普通高等学校本科专业分类;硕士、博士学位一级学科分类。四种标准各有优缺点,需要整合。中国文学分类应该统一,也可以统一。文学创作与文学批评、儿童文学、通俗文学是中国文学中非常重要的内容,但目前研究薄弱,应该设置为独立的二级学科。

关键词：中国文学学科分类词章学国文学汉语言文学中国语言文学

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古代文论的“学科”性质与语言复古论

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学术月刊 2024年第7期56卷 130-142页

作者：高玉浙江师范大学人文学院浙江金华321004

中国古代没有系统的“文论”之说,“文论”是近代西方学科理论引入中国在学术上的概念反映,现代“七科”对传统中国知识体系进行重新分类产生“文学”进而产生“文论”。中国古代文论“史”的形态是由陈钟凡开创,由郭绍虞、罗根泽以及... 详细信息

中国古代没有系统的“文论”之说,“文论”是近代西方学科理论引入中国在学术上的概念反映,现代“七科”对传统中国知识体系进行重新分类产生“文学”进而产生“文论”。中国古代文论“史”的形态是由陈钟凡开创,由郭绍虞、罗根泽以及朱东润三人各自通过写作实践完成的,后人在他们的基础上又有补充、整合、完善,但形态上没有根本突破。中国古代文论“论”的形态包括传统的文献考证,术语、概念的释训,但主要则是用现代文学观念和科学方法对中国古代文论进行现代阐释、定性、比较、分析等,也即“理论”的形态,其中方孝岳、朱自清、傅庚生的贡献非常大。中国古代文论的根本在于“古”,今天的转化和重建其实是把“古”变为“今”从而失去了本性。中国文学理论建设应该复活古代文论表述的古代形态,把被中断的古代文论原形态续接起来。古代文论研究的语言“复古”其根本是用古代文论的术语、概念、范畴和话语方式来言说文学,不仅言说古代文学,也言说现代文学与西方文学。语言复古让中国古代文论成为应用形态,但不是否定现代文论的主体地位,而是让中国古代文论成为中国文论的一种有效方式,补充和丰富我们的文学研究与文学批评。

关键词：古代文论语言复古现代转化应用形态

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