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基于生物信息学分析PMAIP1在骨质疏松中的作用及机制

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基于生物信息学分析PMAIP1在骨质疏松中的作用及机制

作者：高一杰大连医科大学

学位级别：硕士

研究背景:骨质疏松症(OP)是一种以骨量减少为特征的代谢性骨骼疾病,严重降低患者的生活质量。现有研究表明,骨质疏松的发病因素与破骨吸收和成骨分化所维持的骨稳态失衡有关。近年来,治疗骨质疏松症的药物种类繁多,主流的药物大多从两... 详细信息

研究背景:骨质疏松症(OP)是一种以骨量减少为特征的代谢性骨骼疾病,严重降低患者的生活质量。现有研究表明,骨质疏松的发病因素与破骨吸收和成骨分化所维持的骨稳态失衡有关。近年来,治疗骨质疏松症的药物种类繁多,主流的药物大多从两个方向发挥作用即:抑制破骨吸收过程或促进成骨形成过程。然而,其严重的副作用和价格等问题仍使其有待寻找更优的解决方案。自噬过程对真核细胞的生理活动有着至关重要的作用。自噬是以自噬体的工作为起点。自噬体首先将细胞器、细胞内的病原体及蛋白类物质包裹,随后自噬体发挥了自身的转运作用。将上述物质运输至溶酶体,并与溶酶体融合形成自噬溶酶体。自噬溶酶体中包裹的细胞器、细胞内的病原体及蛋白类物质被降解后,其分解产物被再次循环利用。自噬目前存在三种形式:巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。在整个自噬这一大的研究领域中,巨自噬扮演了重要角色,同时也是最主要的形式。巨自噬是本文的研究重点。其作用形式是将细胞的内质网和高尔基体膜拉长,包裹特定有害物质形成自噬体。自噬体转运有害物质并与溶酶体融合形成自噬溶酶体,自噬溶酶体通过体内水解酶的作用下将包裹的大分子有害内容物分解,从而形成能够被细胞重新利用的小分子物质。近年来的自噬相关研究表明,自噬能够调控多种生理与病理现象的发生与发展,包括衰老、肿瘤、内分泌疾病以及骨骼系统疾病。PMAIP1(Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1,佛波酯-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯诱导蛋白1)是一种凋亡家族基因并与DNA损伤有关,然而PMAIP1与巨自噬和骨质疏松的关系尚不明确。本文希望通过研究来明确PMAIP1与巨自噬和骨质疏松的关系,从而发现其中的调控机制,为未来骨质疏松的治疗寻求新的位点。方法:1.通过生物信息学分析GEO数据库的GSE62402从而寻找骨质疏松的关键基因。通过基因热图与火山图筛选骨质疏松的潜在高危因子。Metascape用于进行GO富集分析基因富集的区域。GTBA用于进行GSEA分析进一步分析单独基因PMAIP1的相关性,从而探讨其生物学功能和可能的作用机制。2.成骨细胞hFOB1.19与破骨细胞HOCCs的细胞培养以及慢病毒转染构建敲减PMAIP1的成骨细胞和破骨细胞为后续的分子生物学研究提供验证基础。3.通过MTT法检测PMAIP1对成骨细胞hFOB1.19与破骨细HOCCs的增殖影响。4.通过对敲减PMAIP1的成骨细胞hFOB1.19进行茜素红染色和碱性磷酸酶(ALP)染色,对敲减PMAIP1破骨细胞进行抗酒石酸酸性磷酸酶染色(TRAP)以及使用PCR验证敲减PMAIP1后成骨相关标志物ALP、OPN、RUNX-2和敲减PMAIP1后破骨相关标志物TRAP、CTR、Cathepsin K的mRNA水平的表达验证PMAIP1对成骨细胞和破骨细胞的影响。5.利用透射电镜扫描验证敲减PMAIP1的成骨细胞与破骨细胞是否发生了自噬现象。通过对敲减PMAIP1以及使用自噬抑制剂的成骨细胞与破骨细胞的蛋白印迹实验(Western blot)验证PMAIP1与自噬以及自噬相关通路AMPK/mTOR的关系。6.建立大鼠去卵巢骨质疏松模型,随后使用micro-CT和免疫组化进一步在体内验证PMAIP1与骨质疏松和自噬的关系。结果:1.生物信息学分析结果显示PMAIP1是骨质疏松症的高危因素。低BMD患者中PMAIP1显著上调,是骨质疏松症的重要高危因素。上调分子在免疫过程、细胞增殖、代谢过程和分化等生物学过程中发挥重要作用。***1对成骨细胞和破骨的增殖能力的作用存在差异。在敲减PMAIP1后,成骨细胞的增殖能力增强。与之相对的是,破骨细胞增殖能力则明显受到了抑制,并且随着时间的推移,这些现象也更加显著。3.敲减PMAIP1能够促进成骨细胞分化同时抑制破骨细胞功能。成骨细胞的Sh-PMAIP 1组的矿化结节形成明显增多,碱性磷酸酶(ALP)活性明显升高。而破骨细胞中Sh-PMAIP1组的TRAP染色活性显著降低。此外,PMAIP1基因敲除后成骨细胞的成骨相关基因在mRNA水平升高,破骨细胞的破骨相关mRNA水平下降。***1通过调节成骨细胞自噬来促进骨质疏松。对样本进行透射电镜(TEM)分析,发现成骨细胞Sh-PMAIP1组的自噬小体数量增加。然而,在破骨细胞Sh-PMAIP1后自噬小体减少。利用自噬抑制剂维替泊芬(Verteporfin,VP)单独处理成骨细胞和破骨细胞,并与Sh-PMAIP1联合作用。结果显示成骨细胞中,Sh-PMAIP1后自噬作用增强,当Sh-PMAIP1后与自噬抑制剂联合使用时,自噬作用则减弱。然而,在破骨细胞中,各实验组中并未出现明显差异。***1通过调节AMPK/mTOR信号通路

关键词： PMAIP1 骨质疏松自噬 AMPK/mTOR通路

Sn58Bi-xNi钎料/Cu钎焊及钎焊接头恒温电迁移特性研究

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Sn58Bi-xNi钎料/Cu钎焊及钎焊接头恒温电迁移特性研究

作者：高一杰河南科技大学

学位级别：硕士

随着电子工业的迅猛发展,电子产品逐渐趋于微型化、高集成化方向发展。产品内封装焊点承受的电热载荷越来越大,从而引发电迁移现象的产生。电迁移会导致钎焊接头的性能急剧下降,现已经成为电子产品失效的主要原因之一。Sn Bi钎料由于低... 详细信息

随着电子工业的迅猛发展,电子产品逐渐趋于微型化、高集成化方向发展。产品内封装焊点承受的电热载荷越来越大,从而引发电迁移现象的产生。电迁移会导致钎焊接头的性能急剧下降,现已经成为电子产品失效的主要原因之一。Sn Bi钎料由于低成本、低熔点和较高的强度广泛应用于适合低温封装的电子产品中,然而长时间大电流的工作环境极易使富Bi相产生粗化,从而使合金的性能变差。因此,开展Sn Bi钎焊接头电迁移行为及其抑制方面的研究具有重要意义。本文以Sn58Bi钎料为研究对象,采用熔炼法制备了Sn58Bi-xNi复合钎料,探究了Ni元素的最佳添加比例,研究了不同条件下Sn58Bi-xNi复合钎料/Cu钎焊接头电迁移后的组织与性能,并以Sn58Bi钎料作为对照,分析了Ni元素对于复合钎料/Cu钎焊接头电迁移行为的作用。研究结果表明:Sn58Bi/Cu钎焊接头最佳钎焊工艺为钎焊时间180 s,钎焊温度210℃。在Sn58Bi钎料添加适量的Ni可以细化粗大的块状富Bi相,使其转变为长条状,同时界面金属间化合物（IMC）厚度降低,其形貌由短棒状转变为细小扇贝状,Ni添加量为0.5 wt%时,钎焊接头剪切强度达到最大值47.8 MPa,相比基体钎料提升39.3%,剪切断列方式由部分解理刻面组成的韧脆混合断裂转变为撕裂棱和解理台阶组成的韧脆混合断裂。在空气环境中进行电迁移时,钎焊接头焦耳热积累严重,易于产生较大温度梯度（大于1000℃/cm）,从而使得钎焊接头内部产生热迁移现象,影响最终试验结果。在油浴环境下进行的电迁移试验接头温度梯度未达到热迁移产生条件,可视为较为理想条件下的电迁移。在电迁移过程中,随着通电时间、电流密度和焦耳热的增加,Sn58Bi-xNi复合钎料/Cu钎焊接头阳极区IMC层厚度增加,形貌由扇贝状转变为粗大的扇贝状和平面状,阳极区IMC近焊缝侧会逐渐出现Bi元素积累,最终形成一道富Bi层,富Bi层会减缓IMC层的生长速度;阴极区IMC层厚度先增加后减小,并逐渐出现微裂纹,微裂纹促进了IMC破碎分解并向钎缝中转移,由于Bi元素向阳极区迁移,阴极区IMC层近焊缝侧会出现富Sn层。钎焊接头中的Ni的添加能降低阳极区IMC和富Bi层生长速度,并提高钎焊接头产生电迁移现象的阈值电流密度,与Sn58Bi/Cu钎焊接头的阈值电流密度为5.80×10～3 A/cm相比,Sn58Bi0.5Ni/Cu钎焊接头的阈值电流密度提高到6.15×10～3 A/cm。随着通电时间、电流密度和焦耳热的增加,Sn58Bi-xNi复合钎料/Cu钎焊接头断口形貌由撕裂棱和解理台阶逐渐转变为大面积的解理刻面,断裂方式由韧脆混合断裂转变为脆性断裂,断裂位置由钎缝区向阴极区IMC转移,Ni的添加相应提高了钎焊接头在通电环境后的剪切强度,当钎焊接头横截面积为0.5mm,电流密度为9×10～3 A/cm,通电时间为200 h时,相比于未通电的钎焊接头,Sn58Bi0.5Ni/Cu钎焊接头剪切强度下降了74.4%,而Sn58Bi/Cu钎焊接头剪切强度下降幅度为85.4%。

关键词： Sn58Bi钎料钎焊接头电迁移焦耳热金属间化合物力学性能

房地产市场与股票市场的关系研究—“非滞后负相关”与收入不平等

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房地产市场与股票市场的关系研究—“非滞后负相关”与收入不平等

作者：高一杰华东师范大学

学位级别：硕士

自从1998年我国实行房地产市场化改革以来,房地产业发展迅速,在新世纪的第一个十年里,成为了我国经济发展的重要驱动力量,同时也是人民群众日常生产生活的必要基础以及进行投资的主要标的。而自上世纪90年代我国股票市场建立以来,股票... 详细信息

自从1998年我国实行房地产市场化改革以来,房地产业发展迅速,在新世纪的第一个十年里,成为了我国经济发展的重要驱动力量,同时也是人民群众日常生产生活的必要基础以及进行投资的主要标的。而自上世纪90年代我国股票市场建立以来,股票市场的规模也不断扩大,尤其是在最近几年,股票市场融资已经成为企业融资的重要渠道,同时也是人们进行投资的重要标的之一。关于房地产市场与股票市场的关系的研究,可谓是汗牛充栋。研究结论从理论上可以根据是否选择滞后期以及相关关系正负方向而分为五类：滞后负相关;滞后正相关;非滞后正相关;非滞后负相关(同期负相关);无显著关系。基于本文采集到的2010年6月到2014年12月中国房地产市场与股票市场的数据可以直观看到：中国股票市场和房地产市场似乎存在着很强的非滞后负相关关系。这一现象看似最为普通不过;然而,这也却可以引起深深的困惑。因为,第一,在理论上,按照经济学的基本逻辑,如果市场基本面是好的,经济在增长,失业率在走低,那么,必然意味着企业的经营业绩在提升,各类房地产的租金在上涨,那么,房地产市场和股票市场必然同时上扬;反之,当市场基本面比较差的时候,房地产市场和股票市场必然同时下滑。换言之,两者必然呈现出较强的非滞后正相关性。第二,在实践上,在比较发达的经济体,尤其是G20国家,房地产市场和股票市场确实呈现出了较强的非滞后正相关性。那么,中国股票市场和房地产市场为什么呈现如此之强的负相关性呢?这一问题实际上可以称之为中国房地产市场和股票市场的关系之谜。本文试图从收入不平等的视角入手,循序渐进的分析这一问题。收入不平等问题被普遍认为是21世纪经济的核心问题,也是现阶段我国社会客观存在的一个重要问题。根据国家统计局发布的数据,我国近十年来基尼系数一直在0.47以上运行,远大于国际上公认的可能导致社会动荡的0.42的临界点。尽管没有引发实际的大规模动乱,然而收不不平等问题在我国的存在性及其对经济社会的严重影响,已经成为不争的事实。鉴于房地产市场与股票市场在宏观层面和微观层面的作用,以及收入不平等问题在我国社会的客观存在,对两个市场在收入不平等条件下的关系进行分析,研究其理论机理、存在性与强度问题,也就有了一定的理论意义与现实意义。国内外学者对于房地产市场与股票市场互动关系的研究,以及对于收入不平等问题对宏观经济的影响等等方面的研究,都已经相当丰富。然而从收入不平等条件视角,对房地产市场与股票市场的关系进行研究的,则极为罕见。在理论分析部分,本文分析了收入不平等问题会导致资产市场的火热和消费市场的疲软并存;进而会导致流动性过剩和消费需求不足两种互相矛盾的现象并存。结合经典的资产定价理论,本文推导了收入不平等条件下资产定价方法,给出了相应的定价公式。由上部分收入不平等条件下的资产定价公式,结合资产市场上的资金流动和基本面相脱离的特点,从而得出房地产市场和股票市场在同一时期呈现出此消彼长关系的结论,即非滞后负相关关系。在非滞后负相关关系的总体存在性实证部分,本文采用2010年6月至2014年12月的百城价格指数--全国指数与上证综指数据,利用相关图与相关系数、Granger因果检验以及OLS估计等方法,分析了房地产市场与股票市场非滞后负相关关系的存在性;实证结果支持了这一关系的存在性。在非滞后负相关关系分城市存在性与强度分析实证部分,本文采用了我国99个城市的房地产价格指数与上证综指数据,结合相关计量方法进行研究。结果显示有8成左右城市显著存在着较强或很强的非滞后负相关关系。本文又依据人口规模、综合实力、地理区域、经济区域四个标准对这些城市进行分类,分别测度了各类城市群的非滞后负相关关系强度问题,得出了相应的结论。本文对上述实证研究结果进行分析,并结合理论机制分析,得出了相应的结论：本文的研究发现,收入的不平等,以及由此导致的看似矛盾资产市场的火热(流动性过剩)与消费市场的衰弱(内需不足),进而导致脱离基本面的资产价格运动和资金的流动,导致房地产市场与股票市场呈现非滞后负相关关系。最后,本文结合实证结果和相关理论分析,提出相应的政策建议。

关键词：收入不平等房地产市场股票市场非滞后负相关

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软土小间距浅埋暗挖后建隧道滞后距离分析

地下空间与工程学报 2015年第S2期11卷 780-784,816页

作者：高一杰张子新同济大学地下建筑与工程系上海200092

紫之隧道是处在Ⅴ、Ⅵ级软弱围岩中的浅埋暗挖小间距双线隧道,采用交叉中隔壁台阶法分部开挖。开挖前实施管棚和小导管超前支护,并对开挖面进行注浆加固。开挖后采用喷混、钢筋网、锚杆和钢拱架形成初期支护。本文对后建隧道掌子面的滞... 详细信息

紫之隧道是处在Ⅴ、Ⅵ级软弱围岩中的浅埋暗挖小间距双线隧道,采用交叉中隔壁台阶法分部开挖。开挖前实施管棚和小导管超前支护,并对开挖面进行注浆加固。开挖后采用喷混、钢筋网、锚杆和钢拱架形成初期支护。本文对后建隧道掌子面的滞后距离进行数值分析研究,发现双线隧道施工导致的地表沉降要大于单线隧道,且沉降槽偏向于先建隧道;增大后建隧道滞后距离可以减小先建隧道的地表和拱顶沉降,而后建隧道相关沉降则略有增加;增大后建隧道滞后距离可以减小先建隧道的洞内收敛值,对于后建隧道的洞内收敛值无明显影响。

关键词：软土小间距隧道浅埋暗挖法掌子面距离

热解还原法制备镀镍ZrO_(2)增强低银SnAgCu系复合钎料及其钎焊

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稀有金属材料与工程 2023年第8期52卷 2876-2884页

作者：吴咏锦张柯柯吴婉王冰莹高一杰刘鹏河南科技大学材料科学与工程学院河南洛阳471023 有色金属新材料与先进加工技术省部共建协同创新中心河南洛阳471023

采用热分解-还原法制备镀镍ZrO_(2)增强相,粉末冶金法制备镀镍ZrO_(2)增强Sn1.0Ag0.5Cu复合钎料,研究了ZrO_(2)纳米颗粒表面金属化以及其对Sn1.0Ag0.5Cu复合钎料的微观结构、材料性能及钎焊接头的影响。结果表明:经机械预处理的ZrO_(2)... 详细信息

采用热分解-还原法制备镀镍ZrO_(2)增强相,粉末冶金法制备镀镍ZrO_(2)增强Sn1.0Ag0.5Cu复合钎料,研究了ZrO_(2)纳米颗粒表面金属化以及其对Sn1.0Ag0.5Cu复合钎料的微观结构、材料性能及钎焊接头的影响。结果表明:经机械预处理的ZrO_(2)粒径减小、团聚降低;采用热分解-还原法成功地制备出了镀镍ZrO_(2)增强相,Ni粒子以8~11 nm间距均匀附着于ZrO_(2)表面,ZrO_(2)(102)和Ni(101)界面呈半共格关系;添加适量镀镍ZrO_(2)对Ni/ZrO_(2)-Sn1.0Ag0.5Cu复合材料的电阻率影响不大,提高了润湿性和抗拉强度,在镀镍ZrO_(2)增强相添加质量分数为0.7%时Ni/ZrO_(2)-Sn1.0Ag0.5Cu复合钎料抗拉强度、钎焊接头抗剪切强度均达峰值,较基体材料提高了43.3%、45%。随着Ni-ZrO_(2)增强相的添加,复合钎料钎焊接头的断裂位置由界面IMC层向过渡区的近钎缝侧移动,断裂机制由韧-脆混合断裂逐渐转为韧窝为主的韧性断裂。

关键词：镀镍ZrO_(2) Sn1.0Ag0.5Cu 复合钎料力学性能钎焊接头

动态平衡视角下的我国不同地区房地产市场走势背离的原因分析与未来走势判断

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现代经济信息 2014年第6期 372-373页

作者：高一杰华东师范大学

2012年下半年到2013年底,我国不同城市的房地产市场走势呈现出明显是背离现象,大量长期空置三四线的"鬼城"陆续出现,而与此同时以北京上海为代表的一二线城市则异常火爆。对于这种不符合传统经济学理论的现象,不少专家学者陆续提出了"... 详细信息

2012年下半年到2013年底,我国不同城市的房地产市场走势呈现出明显是背离现象,大量长期空置三四线的"鬼城"陆续出现,而与此同时以北京上海为代表的一二线城市则异常火爆。对于这种不符合传统经济学理论的现象,不少专家学者陆续提出了"市场分割"、"公共资源分布"、"地方政绩"、"土地供需"、"开发成本"等理论,然而这些理论并不能较好的解释两个市场的背离趋势。从动态平衡视角出发,这一时期市场走势的背离正是政府、开发商、购房者等多方动态博弈的后果。从这一理论出发,未来一二线城市市场还将继续享受各种重大利好,然而也需要警惕过度透支利好带来的下行风险;另一方面,未来三四线城市市场也不应被放弃,其城市中心仍有进一步发展的潜力。

关键词：房地产市场走势背离动态平衡

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公路隧道衬砌注浆加固力学特性研究

公路交通科技 2017年第4期34卷 93-100页

作者：薛晓辉张军姚广高一杰长安大学公路学院陕西西安710064 山西省交通科学研究院黄土地区公路建设与养护技术交通行业重点实验室山西太原030006

为深入研究公路隧道衬砌注浆加固的力学特性,全面评价注浆加固效果,利用PYD-50平面应变三向加载地质力学模型试验装置,针对依托工程的衬砌背后不同部位存在空洞、软弱围岩4种不同工况开展了室内模型试验,研究各工况下隧道衬砌结构应力... 详细信息

为深入研究公路隧道衬砌注浆加固的力学特性,全面评价注浆加固效果,利用PYD-50平面应变三向加载地质力学模型试验装置,针对依托工程的衬砌背后不同部位存在空洞、软弱围岩4种不同工况开展了室内模型试验,研究各工况下隧道衬砌结构应力、围岩压力等力学特性;同时,利用数值模拟手段进行分析,并将其结果与模型试验结果进行相互验证。研究结果表明:当隧道衬砌背后存在空洞、软弱围岩情况时,衬砌结构应力、围岩压力分布极不均衡,不利于隧道整体稳定;采取注浆加固措施后,衬砌结构应力最大值减小幅度达16.7%~40%,部分特征方向上围岩压力增幅达11.4%~35.5%,且二者分布更加均衡。以上分析表明,注浆加固措施有效降低了衬砌结构应力集中现象,提高了衬砌结构整体稳定性,其病害防治效果良好。

关键词：隧道工程力学特性模型试验数值模拟衬砌

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营业线跨区间无缝线路更换钢轨施工探究

Ni-GNSs增强Sn2.5Ag0.7Cu0.1RE/Cu钎焊接头电迁移特性研究

中国科技纵横 2019年第4期 146-147页

作者：高一杰国家能源投资有限责任公司轨道机械化维护分公司准格尔工务机械段内蒙古鄂尔多斯010300

铁路事业是关系到我国国计民生的重要建设事业,营业线跨区间无缝线路更换钢轨施工,是我国铁路建设事业发展过程中的重要技术进步.基于此,本文首先介绍了铁路营业线和跨区间无缝线路的概念,介绍了营业线跨区间无缝线路更换钢轨施工过程... 详细信息

铁路事业是关系到我国国计民生的重要建设事业,营业线跨区间无缝线路更换钢轨施工,是我国铁路建设事业发展过程中的重要技术进步.基于此,本文首先介绍了铁路营业线和跨区间无缝线路的概念,介绍了营业线跨区间无缝线路更换钢轨施工过程中容易出现的问题,并针对这些问题,探究更好的施工方案和施工工艺.

关键词：营业线跨区间无缝线路钢轨更换施工方案

来源：评论

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河南科技大学学报（自然科学版） 2023年第5期44卷 1-7,15,M0002页

作者：张超张柯柯高一杰王钰茗河南科技大学材料科学与工程学院河南洛阳471023 河南科技大学有色金属新材料与先进加工技术省部共建协同创新中心河南洛阳471023

针对微焊点服役下的电迁移可靠性检测,设计制造了满足焊点在理想电迁移环境下的试验装置。结果表明:通过热分解法制备Ni-GNSs增强相,得到的Ni-GNSs增强Sn2.5Ag0.7Cu0.1RE/Cu钎焊接头能有效抑制电迁移现象的发生。在电加载条件下,随电流... 详细信息

针对微焊点服役下的电迁移可靠性检测,设计制造了满足焊点在理想电迁移环境下的试验装置。结果表明:通过热分解法制备Ni-GNSs增强相,得到的Ni-GNSs增强Sn2.5Ag0.7Cu0.1RE/Cu钎焊接头能有效抑制电迁移现象的发生。在电加载条件下,随电流密度升高,Ni-GNSs增强Sn2.5Ag0.7Cu0.1RE/Cu接头阳极区界面金属间化合物(IMC)由起伏扇贝状转变为平坦厚大的板状,并出现了明显Cu 3Sn;阴极区界面IMC由锯齿状转变为薄条状,且有明显空洞裂纹。钎焊接头断裂位置从阴极界面IMC/钎缝的过渡区向阴极界面IMC迁移,断裂方式由韧性断裂向脆性断裂转变,剪切强度明显下降。

关键词： Ni-GNSs增强相无铅钎焊接头电迁移界面金属间化合物力学性能