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精神分裂症药物治疗研究进展

中国新药与临床杂志 2023年第4期42卷 209-215页

作者：韦石凤马登磊李林张兰首都医科大学宣武医院药学部神经变性病教育部重点实验室北京市神经药物工程技术研究中心北京100053 首都医科大学临床药学系北京100053

精神分裂症是一类常见的精神疾病,以药物治疗为主。目前的抗精神病药物包括以氯丙嗪、舒必利等经典的安定剂为代表的第1代抗精神病药和以氯氮平、利培酮、阿立哌唑和卢美哌隆等为代表的锥体外系反应较少的第2代和第3代抗精神病药。此外... 详细信息

精神分裂症是一类常见的精神疾病,以药物治疗为主。目前的抗精神病药物包括以氯丙嗪、舒必利等经典的安定剂为代表的第1代抗精神病药和以氯氮平、利培酮、阿立哌唑和卢美哌隆等为代表的锥体外系反应较少的第2代和第3代抗精神病药。此外,为弥补现有药物对于认知障碍改善作用不明显的缺点,一些新靶点药物如甘氨酸转运蛋白1抑制剂、微量胺相关受体1激动剂、阿片σ受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等正在研发中。

关键词：精神分裂症抗精神病药药物疗法新药研发认知障碍

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淫羊藿提取物的抗炎作用及其机制

生物化学与生物物理进展 2020年第8期47卷 685-699页

作者：马登磊张兰李林首都医科大学宣武医院药学部国家老年疾病临床医学研究中心北京市神经药物工程技术研究中心北京脑重大疾病研究院神经变性病教育部重点实验室北京100053

淫羊藿是一种常用的传统中药.黄酮类成分是淫羊藿的主要有效成分,其中淫羊藿苷是含量最高的单体成分,淫羊藿素是淫羊藿苷的代谢产物.最近10余年来,学者对淫羊藿提取物的药理作用进行了许多研究,表明淫羊藿黄酮,尤其是淫羊藿苷及其衍生物... 详细信息

淫羊藿是一种常用的传统中药.黄酮类成分是淫羊藿的主要有效成分,其中淫羊藿苷是含量最高的单体成分,淫羊藿素是淫羊藿苷的代谢产物.最近10余年来,学者对淫羊藿提取物的药理作用进行了许多研究,表明淫羊藿黄酮,尤其是淫羊藿苷及其衍生物,在骨质疏松症、骨关节炎、神经和精神疾病、动脉粥样硬化、哮喘和肺部疾病、炎症性肠病、肾脏疾病、皮肤病、自身免疫性疾病和癌症等多个与慢性炎症有关的疾病模型中显示了良好的抗炎作用.淫羊藿苷及其衍生物发挥抗炎作用的分子机制主要包括降低炎症细胞因子释放和NF-κB信号通路激活,抑制NLRP3/caspase-1/IL-1β、STAT和MAPK介导的信号传导通路,上调Nrf2/ARE/HO-1信号通路以及糖皮质激素受体和雌激素受体下游信号通路等.本文综述了该领域的近期研究进展,提示淫羊藿及其所含的活性化合物具有治疗多种慢性炎症相关疾病的潜力.

关键词：淫羊藿中药炎症分子机制

药物CIG调节tau蛋白磷酸化改善转基因小鼠的tau蛋白病变

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第10期 866-867页

作者：马登磊罗艺李林张兰首都医科大学宣武医院药学部神经变性病教育部重点实验室北京市神经药物工程研究中心

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药... 详细信息

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法本研究应用rTg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果 CIG可以增加rTg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善rTg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加rTg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了rTg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。CIG降低磷酸化的机制,发现CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论 CIG可以改善rTg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。

关键词：阿尔茨海默病微管相关蛋白 tau蛋白磷酸化

山茱萸环烯醚萜苷以tau蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 714-715页

作者：马登磊罗艺李林张兰首都医科大学宣武医院药学部神经变性病教育部重点实验室北京市神经药物工程研究中心

目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷(CIG)为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法本研究应用rTg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果CIG可以增加rTg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善rTg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加rTg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了rTg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。进一步探讨CIG降低磷酸化的机制,发现CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论CIG可以改善rTg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。

关键词： tau蛋白山茱萸环烯醚萜苷

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脑外伤动物模型认知障碍评价方法研究进展

中国康复理论与实践 2015年第1期21卷 65-68页

作者：马登磊张兰李林首都医科大学宣武医院药物研究室、神经变性病教育部重点实验室北京市100053

认知障碍是脑外伤常见的后遗症之一。脑外伤动物模型目前广泛应用于基础和药物研究中,也出现了多种评价该模型的认知障碍评价的方法。本文综述近年来不同研究者对脑外伤动物模型认知障碍的行为学评价方法。

关键词：脑外伤动物模型认知障碍行为学评价综述

淫羊藿苷对cuprizone诱导精神分裂症样小鼠模型行为学变化、髓鞘脱失及神经炎性反应的影响

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首都医科大学学报 2021年第5期42卷 761-767页

作者：陈溪马登磊李林首都医科大学宣武医院药学部北京市神经药物工程技术研究中心北京100053 北京医药集团职工大学药学系北京100079

目的应用双环己酮草酰二腙(cuprizone)诱导的精神分裂症样小鼠模型,研究淫羊藿苷(icariin,ICA)对模型小鼠行为学变化、髓鞘脱失及神经炎性反应的影响。方法用含0.2%(质量分数)cuprizone的饲料饲喂C57BL/6小鼠5周,制备脱髓鞘模型。造模... 详细信息

目的应用双环己酮草酰二腙(cuprizone)诱导的精神分裂症样小鼠模型,研究淫羊藿苷(icariin,ICA)对模型小鼠行为学变化、髓鞘脱失及神经炎性反应的影响。方法用含0.2%(质量分数)cuprizone的饲料饲喂C57BL/6小鼠5周,制备脱髓鞘模型。造模同时灌胃给予ICA(25、50 mg/kg),持续5周。用Y迷宫和旷场试验进行行为学检测,油红O染色检测髓鞘脱失,免疫组织化学法检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)表达、小胶质细胞和星形胶质细胞活化。结果与对照组相比,cuprizone模型组小鼠在Y迷宫试验中的自发性交替反应率减低(空间工作记忆能力下降),在旷场试验中的自发活动总路程延长(高活动性阳性症状);胼胝体部位髓鞘脱失,MBP表达减少;小胶质细胞和星形胶质细胞数量增多。ICA灌胃给药5周明显改善模型小鼠的空间工作记忆能力和高活动性阳性症状,减轻胼胝体部位髓鞘脱失,增高MBP的表达,抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。结论ICA能够改善cuprizone模型小鼠的认知功能障碍和高活动性阳性症状,其机制与减轻脑白质髓鞘脱失和拮抗神经炎症有关,提示ICA具有治疗精神分裂症的潜能。

关键词：淫羊藿苷精神分裂症双环己酮草酰二腙髓鞘脱失神经炎性反应

多发性硬化治疗药物及潜在治疗药物的研究进展

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神经疾病与精神卫生 2023年第9期23卷 639-645页

作者：栾宣宇周东洋宁思祎马登磊张兰首都医科大学宣武医院药学部、神经变性病教育部重点实验室、北京市神经药物工程技术研究中心 100053 天津中医药大学中药学院 301617 首都医科大学第一临床医学院北京100053

多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病,病变主要累及白质,引起神经功能障碍。目前临床上MS的治疗策略主要是疾病修正治疗,其可以减慢疾病进程,但不能治愈疾病。作为终身性疾病,MS治疗药物的合... 详细信息

多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病,病变主要累及白质,引起神经功能障碍。目前临床上MS的治疗策略主要是疾病修正治疗,其可以减慢疾病进程,但不能治愈疾病。作为终身性疾病,MS治疗药物的合理应用对于控制患者的病情、改善患者的神经功能症状较为关键。现通过归纳总结国内外的文献报道,对MS治疗的药物进行综述,旨在为MS的合理用药和最优治疗方案提供依据。此外,进一步综述处于临床试验和临床前阶段的MS潜在治疗药物,结合MS发病机制与新靶点的研究进展,为探索靶向中枢神经系统的新型治疗策略提供文献参考。

关键词：多发性硬化治疗药物树突细胞小神经胶质细胞少突胶质细胞综述

淫羊藿总黄酮对cuprizone致脑白质脱髓鞘小鼠模型的影响及其作用机制探讨

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 514-514页

作者：马登磊韦威朋张兰李林首都医科大学宣武医院药学部神经变性病教育部重点实验室北京市神经药物工程技术研究中心

目的脱髓鞘病是临床上广泛存在的一种病症，常见于脑小血管病、脑卒中、多发性硬化等神经系统常见重大疾病中。脱髓鞘病主要病理表现为髓鞘的脱失及白质的变性，影像学研究发现在神经系统白质可见多个脱髓鞘病灶。针对脱髓鞘疾病，临... 详细信息

目的脱髓鞘病是临床上广泛存在的一种病症，常见于脑小血管病、脑卒中、多发性硬化等神经系统常见重大疾病中。脱髓鞘病主要病理表现为髓鞘的脱失及白质的变性，影像学研究发现在神经系统白质可见多个脱髓鞘病灶。针对脱髓鞘疾病，临床上缺少有效的治疗药物。本研究拟研究药物淫羊藿总黄酮（EF）对脱髓鞘模型的作用，探讨其在脱髓鞘病中的潜在应用。方法应用掺入0.2%cuprizone(CPZ)的特制饲料饲喂雌性C57BL/6J小鼠造模，持续8周，至实验结束。于造模4周后开始ig给淫羊藿总黄酮提取物（EF）75,150和300 mg·kg-1（相当于目前上市药临床剂量的25%,50%和1倍），每日1次，持续4周。结果及结论 EF 150和300 mg·kg-1灌胃给药4周能够显著改善CPZ致脑白质脱髓鞘模型小鼠的空间工作记忆障碍（Y迷宫试验）、识别记忆障碍（物体识别试验），并减轻模型小鼠的抑郁状态（悬尾试验）。磁共振-弥散张量成像显示，EF明显改善CPZ模型小鼠胼胝体部位的白质传导束病变，保护神经纤维的完整性，减轻髓鞘脱失。透射电镜检测显示，EF能够改善CPZ模型小鼠脑白质区域（胼胝体）的髓鞘肿胀、板层分离和髓鞘脱失，显著降低髓鞘脱失轴突占总轴突数量的比例。LFB染色、油红O染色和黑金染色显示，EF明显改善CPZ模型小鼠胼胝体部位的髓鞘脱失。免疫组化染色显示，EF显著增加髓鞘碱性蛋白（MBP）的表达，促进髓鞘形成。Western印迹结果显示，EF明显增加CPZ模型小鼠胼胝体部位髓鞘相关蛋白MBP和CNPase的表达，并增高轴突标记蛋白NF-200的表达，有利于促进髓鞘修复和再生、减轻轴突损伤。此外，EF可显著促进CPZ模型小鼠胼胝体部位少突胶质前体细胞分化为成熟少突胶质细胞，从而促进髓鞘再生。进一步研究发现，EF显著抑制CPZ模型小鼠胼胝体部位小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，具有抗神经炎症作用。同时，EF明显抑制CPZ模型小鼠脑内细胞坏死性凋亡关键调控因子RIPK/MLKL的激活，提示其可能为EF发挥抗炎及神经细胞保护作用的潜在机制。

关键词：髓鞘淫羊藿总黄酮 cuprizone 神经保护

P301L突变tau蛋白转基因动物模型及其应用

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中国比较医学杂志 2018年第1期28卷 123-128页

作者：马登磊张如意李林首都医科大学宣武医院药物研究室北京市老年病医疗研究中心神经变性病教育部重点实验室北京市神经药物工程研究中心北京100053

微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等多个tau蛋白病(tauopathies)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。在tau蛋白病的研究中,理想的tau蛋白病变模型对于发病机制和药物治疗的研究具有重要的意... 详细信息

微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等多个tau蛋白病(tauopathies)的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。在tau蛋白病的研究中,理想的tau蛋白病变模型对于发病机制和药物治疗的研究具有重要的意义。目前国内外学者已经建立了多个tau蛋白转基因动物模型,其中过表达P301L突变tau蛋白的动物模型因具有明显的病理改变而得到广泛的应用。本文综述了P301L突变tau蛋白转基因动物模型的病理表现及在药理研究中应用的新进展。

关键词： P301L突变 tau蛋白转基因小鼠阿尔茨海默病 tau蛋白病