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应用诱导多能干细胞构建体外神经退行性疾病模型的研究进展

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中国药理学通报 2014年第9期30卷 1185-1189页

作者：马寅仲杜冠华中国医学科学院·北京协和医学院药物研究所药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室北京100050

随着细胞重编程技术的不断发展,诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)向不同类型体细胞定向分化的技术已经日趋成熟。由于许多疾病或易感体质具有其独特的遗传信息,因而使用来自具有不同疾病类型的捐赠者体细胞,可以... 详细信息

随着细胞重编程技术的不断发展,诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)向不同类型体细胞定向分化的技术已经日趋成熟。由于许多疾病或易感体质具有其独特的遗传信息,因而使用来自具有不同疾病类型的捐赠者体细胞,可以重编程为一系列具有特定致病基因背景的iPSCs库。根据需要可以将其直接分化为能够产生该疾病表征的细胞谱系或亚型。这些细胞由于带有捐赠者的基因特征,因而能够在体外表现出与体内实际病理特征相似的疾病模型。目前已有超过15种此类疾病模型的新药筛选报道。虽然尚不成熟,但我们已经可以预见该方法在药物筛选中巨大的发展潜力。该文总结了以iPSCs作为基础,针对神经退行性疾病所进行的疾病模型的建立。对比传统方法,分析了其在新药高通量筛选(high-throughput screening,HTS)以及高内涵筛选(high-content screening,HCS)中的应用前景。

关键词：诱导多能干细胞疾病模型神经退行性疾病新药高通量筛选高内涵筛选细胞分化

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航天发射场空分设备集散控制系统设计与实现

航天发射场空分设备集散控制系统设计与实现

作者：马寅仲哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

空分设备是航天发射场的关键大型设备之一。其生产的液氧、液氮产品,除用于运载火箭、航天器的总装测试工质外,还为航天员在太空呼吸提供保障。航天发射场现有的一套1999年投产的空分装置,投产年限较早,其控制系统还是全手动控制方式,... 详细信息

空分设备是航天发射场的关键大型设备之一。其生产的液氧、液氮产品,除用于运载火箭、航天器的总装测试工质外,还为航天员在太空呼吸提供保障。航天发射场现有的一套1999年投产的空分装置,投产年限较早,其控制系统还是全手动控制方式,存在的主要问题包括:采用人工控制方式,设备控制精度低;不能全面实时监测设备参数,设备状态和产品质量无法及时调控;联锁控制存在安全隐患;操作人员多,就近控制,操作安全性差。集散控制系统(DCS)是一种新型的过程控制系统,是一种以计算机为基础的集中分散型控制系统,由过程控制级和过程监控级组成,以通信网络为纽带的多级计算机系统,综合了计算机、通讯、显示和控制等4C技术,可提供窗口友好的人机界面和强大的通讯功能。目前,DCS已在全世界范围内的过程控制领域得到了广泛的应用。本文针对现有设备存在的问题,在控制系统改造时采用了这一技术,具体研究工作如下:1、研究集散控制系统(DCS)的基本原理,包括DCS的功能层次、控制体系、技术特点和设计程序。2、分析了空分设备的工艺流程及控制要求,包括空压机控制、分子筛纯化控制、膨胀机控制等,讨论了喘振的预控方法。3、论证提出了空分设备控制系统的设计方案,完成了分子筛纯化的顺序控制、显示回路、PID控制和和联锁逻辑设计,完成了系统软件、应用软件和通信软件设计。4、完成了系统的集成与安装调试,解决了原系统存在的问题,系统运行稳定、可靠,设备可操控性和人员安全性大大提高,有效保障了航天发射任务的顺利实施。

关键词：空分设备控制系统集散控制系统

脑卒中溶栓后出血转化的发生机制及治疗药物研究进展

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药学学报 2018年第9期53卷 1467-1476页

作者：孔令雷马寅仲李莉陈燕霞杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与药物筛选重点实验室北京100050 中国科学院深圳先进技术研究院广东深圳518055 包头医学院内蒙包头014060

出血转化(hemorrhagictransformation,HT)是急性脑卒中及其溶栓治疗的主要并发症,是组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, t-PA)溶栓后致死和致残的主要原因。使用t-PA溶栓可以使HT的发生率增加10倍,死亡率达60%。较窄的... 详细信息

出血转化(hemorrhagictransformation,HT)是急性脑卒中及其溶栓治疗的主要并发症,是组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, t-PA)溶栓后致死和致残的主要原因。使用t-PA溶栓可以使HT的发生率增加10倍,死亡率达60%。较窄的治疗时间窗及较高的HT发生率限制了t-PA的临床应用,只有约3.4%~5.2%的急性脑卒中患者能够接受t-PA治疗。由于HT发生机制和治疗靶点不明,临床尚无有效防治药物。HT发生的主要机制是血脑屏障的完整性丧失和神经血管稳态的破坏,涉及多种分子信号通路。在动物及临床研究中已经发现一些药物与t-PA联用能够降低HT的发生,增加溶栓治疗的安全性。本文就近年来溶栓引起HT的发生机制、靶点和治疗药物进行综述,为HT的基础研究及药物研发提供参考。

关键词：脑卒中出血转化组织纤溶酶原激活剂血脑屏障

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远端缺血预处理对血脑屏障完整性的调节作用

远端缺血预处理对血脑屏障完整性的调节作用

第九届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会

作者：马寅仲中国科学院深圳先进技术研究院

目的脑卒中是一类具有高发病率、高致死率与高致残率的脑血管疾病,其主要类型是缺血性脑卒中,而溶栓药rtPA由于出血性转化风险和溶栓时间窗狭窄,在临床上的运用受到了极大的限制。远端缺血预处理(RIPC)能通过调节血脑屏障(BBB)的通透性...

目的脑卒中是一类具有高发病率、高致死率与高致残率的脑血管疾病,其主要类型是缺血性脑卒中,而溶栓药rtPA由于出血性转化风险和溶栓时间窗狭窄,在临床上的运用受到了极大的限制。远端缺血预处理(RIPC)能通过调节血脑屏障(BBB)的通透性发挥神经保护功能,但其是否可以延长rtPA的溶栓时间窗、降低出血风险目前尚不清楚。方法对大鼠进行为期一周的RIPC后,制造血栓

关键词：

诱导大鼠骨髓间质干细胞分化为神经细胞的研究进展

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诱导大鼠骨髓间质干细胞分化为神经细胞的研究进展

第二届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会

作者：马寅仲陈乃宏中国医学科学院药物研究所天津中医药大学

锁阳为锁阳科锁阳属植物锁阳CynomoriumsongaricumRupr.干燥内质茎,常寄生于蒺藜科白刺属(NatrariaL.)植物根上,生于沙漠地带,主产于我国西北地区。锁阳在中、蒙药中是常用药,具补肾、助阳、益精、润肠之功效。近年研究发现,锁阳能够促... 详细信息

锁阳为锁阳科锁阳属植物锁阳CynomoriumsongaricumRupr.干燥内质茎,常寄生于蒺藜科白刺属(NatrariaL.)植物根上,生于沙漠地带,主产于我国西北地区。锁阳在中、蒙药中是常用药,具补肾、助阳、益精、润肠之功效。近年研究发现,锁阳能够促进人体细胞再生和新陈代谢,增强免疫调节功能,具有明显的抗癌抗毒、延缓衰老的作用。因而探讨锁阳含药血清体外定向诱导骨髓间质干细胞向神经细胞分化的方法对骨髓间质干细胞替代疗法的研究具有积极的意义。通过在无菌条件下取SD大鼠股骨骨髓细胞做原代培养,根据贴壁培养筛选法体外传代、增殖和纯化MSCs的研究中发现,当细胞传至第三代后,利用锁阳含药血清定向诱导骨髓间质干细胞进行体外诱导,可以诱导骨髓间质干细胞向神经元转化。观察分化过程中以免疫细胞化学法中神经细胞标志Nestin、MAP-2、GFAP的表达来检测细胞种类、形态以及数目的变化,应用流式细胞仪观察细胞增殖周期,并计算转化率。观察发现锁阳含药血清诱导后,MSCs能分化为具有典型神经元形态的细胞并明显表达Nestin、MAP-2,而GFAP的表达量并无增高趋势。其中空白血清组的诱导效果明显低于含药血清组(P<0.05);低剂量组与高剂量组之间的差别有统计学意义(P<0.05)。因此得出结论:体外分离和培养骨髓间质干细胞可通过贴壁法培养,锁阳含药血清具有诱导骨髓间质干细胞向神经细胞分化的作用。

关键词：中药药理锁阳骨髓间质干细胞诱导分化神经细胞

HP-1通过激活MEK通路诱导PC12细胞的分化

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HP-1通过激活MEK通路诱导PC12细胞的分化

第十五届中国神经精神药理学学术会议

作者：马寅仲宁娜陈乃宏中国医学科学院药物研究所天津中医药大学

许多神经退行性疾病具有能神经元缺失的病理特征,因此具有能够促进神经细胞分化的化合物可能对患者具有潜在的医疗作用。在目前的研究中,我们使用PC12细胞系对从传统中草药黄皮梗中提取的单体HP-1的促分化作用的药效及相关机制进行了研... 详细信息

许多神经退行性疾病具有能神经元缺失的病理特征,因此具有能够促进神经细胞分化的化合物可能对患者具有潜在的医疗作用。在目前的研究中,我们使用PC12细胞系对从传统中草药黄皮梗中提取的单体HP-1的促分化作用的药效及相关机制进行了研究。通过给予不同时间化合物刺激使细胞产生神经突起的频率及突起的长度进行衡量。我们发现HP-1 10μmol能够时间依赖性的提高细胞产生神经突起的频率及突起的长度。免疫印迹法证实了HP-1是通过提升GAP-43(growth-associated protein of 43 kDa)的表达水平及其从胞膜至胞浆的转移来促进突起增长的。与神经生长因子(NGF)介导神经发生相关的两条通路ERK(extracellularsignal-regulated kinase)、及其下游转录因子CREB(cAMP re-sponse element-binding protein)通路与PI3K(phosphoinositide3-kinase)/Akt通路在本实验中都发现激活。而MEK(MAPK/ERK kinase)抑制剂并非AKT抑制剂能够阻断GAP-43的位移以及突起的生长。因此我们认为HP-1可能通过激活MEK通路诱导PC12细胞神经突起的生长,进而导致下游相关转录因子的磷酸化水平增加以及细胞骨架的重构来调节细胞的分化。

关键词： HP-1 黄皮 GAP-43 神经突起生长分化 PC12细胞

黄皮提取物促进星形胶质细胞分泌神经营养因子

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黄皮提取物促进星形胶质细胞分泌神经营养因子

中国药理学会补益药药理专业委员会成立大会暨人参及补益药学术研讨会

作者：马寅仲宁娜陈乃宏中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天津中医药大学

目的:研究黄皮提取物对星形胶质细胞分泌神经营养因子(NGF)的影响。方法:RT-PCR法测定给予10μmol/L的黄皮提取物不同时间点后星形胶质细胞内NGF和低亲和力受体P75的mRNA水平,同时ELISA方法验证培养上清中NGF的分泌水平。结果:给予星形... 详细信息

目的:研究黄皮提取物对星形胶质细胞分泌神经营养因子(NGF)的影响。方法:RT-PCR法测定给予10μmol/L的黄皮提取物不同时间点后星形胶质细胞内NGF和低亲和力受体P75的mRNA水平,同时ELISA方法验证培养上清中NGF的分泌水平。结果:给予星形胶质细胞10μmol/L的黄皮提取物2,4,6和10小时后,NGF和P75的mRNA水平呈时间依赖性的升高,于6小时达到高峰,与对照组相比具有显著性差异(P<0.01)。继续给予黄皮提取物48小时后,NGF的分泌水平亦有明显的升高(P<0.05)。结论 :黄皮提取物可能通过促进星形胶质细胞分泌NGF,从而起到间接的神经营养作用,具有治疗神经退行性疾病如阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的新药研发潜力。

关键词：黄皮 NGF AD

Claulansine F促进PC12细胞神经突起发生的作用及其机制

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Claulansine F促进PC12细胞神经突起发生的作用及其机制

第三届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会

作者：黄菊阳马寅仲陈乃宏中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

目的:初步研究化合物Claulansine F促进PC12细胞神经突起发生作用及相关机制。方法 /结果:神经退行性疾病是一类神经系统退行性病变,它以神经元缺失为主要的病理特征。通过外源性补充能够发挥类似神经营养作用的化合物可以诱导神经突起...

目的:初步研究化合物Claulansine F促进PC12细胞神经突起发生作用及相关机制。方法 /结果:神经退行性疾病是一类神经系统退行性病变,它以神经元缺失为主要的病理特征。通过外源性补充能够发挥类似神经营养作用的化合物可以诱导神经突起的再生,重建受损的神经网路。以此作为目标,从天然药用植物中发掘具有类似神经营养作用的小分子脂溶性化合物成为了开发新药的目标之一。本实验发现来自于天然药用植物黄皮的根茎提取物:Claulansine F(Clau F)具有在μM浓度水平显著促进神经细胞新突起形成的作用。通过倒置显微镜观察发现,Clau F诱导的突起发生率与神经营养因子(NGF)效果相当,分别为NGF:69.7±4.1%与Clau F:66.3±3.2%。通过western-blot的方法,我们观察到在这些细胞中,C1au F能够使生长相关蛋白(GAP-43)的表达升高,与神经细胞生长发育相关的信号通路ERK与PI3K-AKT也均呈现激活状态且这种激活可以至少持续1小时的时间。这与NGF促进细胞突起形成的作用机制是相类似的。免疫荧光与反转录PCR法也共同验证支持了以上的结果。然而,在使用ERK抑制剂PD98059与PI3K抑制剂LY294002后观察发现,对ERK通路的抑制能够完全抑制Clau F对PC1 2细胞新突起形成的促进作用以及6AP-43表达水平的升高,而对PI3K—AKT通路的抑制仅能使突起发生率降低14.4%,GAP-43表达降低13.0%。提示Clau F促进PC12细胞的神经突起发生作用主要是通过ERK通路而不是PI3K—AKT通路实现的。

关键词：

HP-1通过激活MEK通路诱导PC12细胞的分化

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中国药理学与毒理学杂志 2012年第3期 461-461页

作者：马寅仲宁娜陈乃宏中国医学科学院药物研究所天津中医药大学

许多神经退行性疾病具有能神经元缺失的病理特征,因此具有能够促进神经细胞分化的化合物可能对患者具有潜在的医疗作用。在目前的研究中,我们使用PC12细胞系对从传统中草药黄皮梗中提取的单体HP-1的促分化作用的药效及相关机制进行了研究。通过给予不同时间化合物刺激使细胞产生神经突起的频率及突起的长度进行衡量。我们发现HP-1 10μmol能够时间依赖性的提高细胞产生神经突起的频率及突起的长度。免疫印迹法证实了HP-1是通过提升GAP-43(growth-associated protein of 43 kDa)的表达水平及其从胞膜至胞浆的转移来促进突起增长的。与神经生长因子(NGF)介导神经发生相关的两条通路ERK(extracellular signal-regulated kinase)、及其下游转录因子CREB(cAMP re-sponse element-binding protein)通路与PI3K(phosphoinositide 3-kinase)/Akt通路在本实验中都发现激活。而MEK(MAPK/ERK kinase)抑制剂并非AKT抑制剂能够阻断GAP-43的位移以及突起的生长。因此我们认为HP-1可能通过激活MEK通路诱导PC12细胞神经突起的生长,进而导致下游相关转录因子的磷酸化水平增加以及细胞骨架的重构来调节细胞的分化。

关键词： HP-1 黄皮 GAP-43 神经突起生长分化 PC12细胞