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氧化还原型交联硫辛酸纳米载体的构建及靶向抗肿瘤作用研究

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氧化还原型交联硫辛酸纳米载体的构建及靶向抗肿瘤作用研究

作者：顾芬芬第二军医大学

学位级别：硕士

肿瘤纳米靶向化疗(nanotarget chemotherapy)是指将化疗药物利用纳米技术靶向输送到肿瘤部位,以在发挥最大的疗效同时减少化疗药物的毒副作用,而肿瘤纳米靶向治疗的关键在于纳米载体材料。良好的纳米载体能够保护药物在体内循环不被过... 详细信息

肿瘤纳米靶向化疗(nanotarget chemotherapy)是指将化疗药物利用纳米技术靶向输送到肿瘤部位,以在发挥最大的疗效同时减少化疗药物的毒副作用,而肿瘤纳米靶向治疗的关键在于纳米载体材料。良好的纳米载体能够保护药物在体内循环不被过早的降解,而在到达靶部位后可顺利释药,同时自身降解代谢为无毒代谢物。因此开发新型良好的纳米药物载体材料存在一定的挑战,且具有非常重要的意义。本课题基于肿瘤细胞的微环境及相关研究,合成了一种新型的可生物降解的高分子载体材料---交联硫辛酸。此材料成分单纯,制备工艺简单可控,稳定性较好,毒性较低,且具有肿瘤微环境敏感性释药、经济性好等优势,因此具有工业化、商品化的价值。体内外研究结果表明,该载体材料能够保护药物在体内循环时不被过早的降解,且将化疗药物高效地靶向递送至肿瘤部位,且材料自身降解,保持低毒性。本课题的第一部分利用半胱氨酸催化激活硫辛酸五元环断裂后相互交联,并对交联合成条件进行筛选,后采用超声乳化法合成制备硫辛酸纳米粒。对载体材料进行紫外验证及GPC分子量检测均证实合成成功。对纳米粒进行特征性评价,结果显示纳米粒径在110nm左右,电位约为-35mv,呈近似球形。纳米粒稳定性良好,且多西他赛载药量达4.51%±0.49%,并具有肿瘤微环境敏感性释药特性。本课题的第二部分对硫辛酸纳米粒进行了体外细胞学评价,以肺癌A549细胞为目标细胞,结果显示空白纳米材料细胞毒性较低,细胞摄取率相比于单体明显增强,约为其10倍,且与PLGA纳米粒相当,细胞摄取途径主要为网格蛋白及质膜微囊介导的内吞作用,且细胞摄取定位表明,硫辛酸纳米粒可部分逃逸溶酶体。CCK-8、细胞凋亡及周期研究结果均证实包载多西他赛的纳米粒其体外肿瘤细胞杀伤性药效明显增强,其IC50值相对于单体的277.84 ng/ml,降低至79.62 ng/ml,且相比于PLGA-DTX纳米粒的135.61 ng/ml亦有明显减少。本课题的第三部分对硫辛酸纳米粒进行了体内研究。结果表明硫辛酸纳米粒具有良好的肿瘤靶向性,其经尾静脉注射后能较好的在肿瘤部位发生蓄积,且相比于PLGA纳米粒可以有效地减少脾脏、肺脏的毒性作用。体内抗肿瘤药效评价亦证实其抗肿瘤药效明显增强,其肿瘤抑制率由单体的64.8%上升至81.62%,且相比于PLGA-DTX纳米的76.96%亦有上升。

关键词：肿瘤微环境敏感性纳米粒硫辛酸稳定性肿瘤化疗

幼儿体验活动中情感目标制定的实践探索——以幼儿垃圾分类体验活动为例

同方学位论文库评论

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上海教育科研 2022年第8期 67-70页

作者：顾芬芬朱旭东施静燕上海市闵行区鑫都幼儿园 201109

在幼儿园开展体验活动的实践与研究具有“小而深”的特性,科学而系统地制定、完善幼儿的情感目标是起点,梳理共性问题并找到实现路径是难点。该研究在各类幼儿垃圾分类体验活动的深度研发中,尝试将情感目标系统地划分为“情感的习得、... 详细信息

在幼儿园开展体验活动的实践与研究具有“小而深”的特性,科学而系统地制定、完善幼儿的情感目标是起点,梳理共性问题并找到实现路径是难点。该研究在各类幼儿垃圾分类体验活动的深度研发中,尝试将情感目标系统地划分为“情感的习得、态度的养成、意识的形成”,且使三者循序渐进,并以幼儿为先、立足实践,探索“以行促情、情以致能、能则兼济”的目标实现路径,进一步对目标进行有理有据的完善。

关键词：幼儿体验活动情感目标制定垃圾分类体验活动

我在社工岗位的实践与感悟——共圆一个梦同建温馨家

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我在社工岗位的实践与感悟——共圆一个梦同建温馨家

第二届“我在社工岗位的实践与感悟”主题征文比赛

作者：顾芬芬嘉兴市经济技术开发区嘉北街道常秀社区

＜正＞步入社区工作已近15个年头,从最初认为社区工作就是婆婆妈妈的事情,到一点点去认识,一点点去努力,15来越来越感受到了社区这个岗位在社会中所处在虽然平凡但又崇高的位置。为了使自己在社区的岗位上能拥有更专业的知识,更加科学...

＜正＞步入社区工作已近15个年头,从最初认为社区工作就是婆婆妈妈的事情,到一点点去认识,一点点去努力,15来越来越感受到了社区这个岗位在社会中所处在虽然平凡但又崇高的位置。为了使自己在社区的岗位上能拥有更专业的知识,更加科学地为需要人群服务,2010年,我通过自学通过了全国助理社会工作师证书,2012年又取得了全国社会工作者中级证书。专业知识的获得也使我在工作上如虎添翼,创新、特色、亮点工作也不断呈现。2013年10月,我们成立了"四叶草"

关键词：

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大班自主性游戏中低结构材料投放的实践研究

大班自主性游戏中低结构材料投放的实践研究

2023学前教育发展论坛

作者：顾芬芬上海市静安区育婴堂路幼儿园

《3—6岁儿童学习与发展指南》中指出活动区材料的投放方式直接影响幼儿的行为,开放式投放诱导幼儿的游戏行为。游戏材料作为幼儿开展游戏的物质基础,在促进幼儿的认知、情感和技能发展方面正发挥越来越重要的中介作用,本研究正是对《... 详细信息

《3—6岁儿童学习与发展指南》中指出活动区材料的投放方式直接影响幼儿的行为,开放式投放诱导幼儿的游戏行为。游戏材料作为幼儿开展游戏的物质基础,在促进幼儿的认知、情感和技能发展方面正发挥越来越重要的中介作用,本研究正是对《指南》精神的解读和运用。本研究主要受中介学习经验理论的启示,从大班自主性角色游戏中材料的投放与指导入手,探寻低结构材料的投放在自主性角色游戏中的重要作用,探寻有效的自主性游戏指导策略,丰富游戏指导相关研究的理论。

关键词：自主游戏低结构材料投放

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可生物降解多肽基因载体的构建与体外评价

第二军医大学学报 2016年第11期37卷 1353-1359页

作者：胡楚玲顾芬芬台宗光方季惟高原高申第二军医大学长海医院药学部上海200433 上海市浦东新区周浦医院药剂科上海201318

目的制备一种应用于基因递送系统的硫辛酸修饰的聚精氨酸多肽纳米复合物,并考察其对人胚肾细胞系HEK293细胞的转染效率及细胞毒性。方法以不同量的半胱氨酸作为交联剂,合成4种不同交联度的还原性硫辛酸修饰的交联聚精氨酸组氨酸(LHRss)... 详细信息

目的制备一种应用于基因递送系统的硫辛酸修饰的聚精氨酸多肽纳米复合物,并考察其对人胚肾细胞系HEK293细胞的转染效率及细胞毒性。方法以不同量的半胱氨酸作为交联剂,合成4种不同交联度的还原性硫辛酸修饰的交联聚精氨酸组氨酸(LHRss),利用1 H NMR和凝胶色谱鉴定合成的LHRss。取质粒DNA(pDNA)和LHRss以不同氮磷比(N/P)自组装形成纳米复合物,用粒度测定仪测定复合物的粒径和zeta电位,凝胶阻滞电泳测定载体LHRss对pDNA的包裹能力。用LHRss/pDNA纳米复合物与HEK293细胞共同培养,考察不同交联度复合物的细胞摄取情况及相关基因转染情况,并测定不同纳米复合物对HEK293细胞的细胞毒性。结果通过结构鉴定确定LHRss多肽合成成功。组装形成的纳米复合物粒径分布均匀,N/P≥40时LHRss3/pDNA及LHRss4/pDNA复合物的zeta电位均大于30mV。凝胶阻滞电泳结果显示N/P值为5时,LHRss3可完全包裹pDNA。当N/P值为40时,HEK293细胞对LHRss3/pDNA的摄取及转染效率高于其他3种复合物及单体硫辛酸修饰的聚精氨酸组氨酸(LHR);其中LHRss3/pGL3复合物的平均荧光强度约为LHR/pGL3复合物的3.98倍,差异具有统计学意义(P<0.05)。细胞毒性实验显示LHR/pGL3及不同交联度LHRss/pGL3转染HEK293细胞24h后,细胞存活率均在80%以上,其毒性作用均低于bPEI-25K(20μg/mL bPEI-25K转染细胞24h后细胞存活率为25%左右,P<0.05)。结论制备的硫辛酸修饰的聚精氨酸多肽纳米复合物有望成为一种高效的基因载体。

关键词：聚精氨酸多肽质粒DNA 转染基因转移技术

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细胞穿膜肽在抗肿瘤靶向治疗中的研究进展

第二军医大学学报 2017年第6期38卷 774-779页

作者：宫春爱胡楚玲顾芬芬夏清明高原高申第二军医大学长海医院药学部上海200433

随着生物技术的发展,生物大分子在疾病治疗中的作用愈加重要,如蛋白质、寡核苷酸、多肽等。但是由于细胞膜的天然屏障作用,这些生物大分子的实际应用受到限制。细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides,CPPs)是一类具有较强细胞膜穿透能... 详细信息

随着生物技术的发展,生物大分子在疾病治疗中的作用愈加重要,如蛋白质、寡核苷酸、多肽等。但是由于细胞膜的天然屏障作用,这些生物大分子的实际应用受到限制。细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides,CPPs)是一类具有较强细胞膜穿透能力的小分子短肽,可携带多种大分子物质进入细胞。本文综述了作为纳米载体的CPPs的分类及跨膜机制,以及近年其在抗肿瘤靶向治疗中的研究进展。

关键词：细胞穿膜肽肿瘤纳米医学靶向治疗

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纳米靶向化学免疫疗法的研究进展

第二军医大学学报 2017年第5期38卷 634-638页

作者：顾芬芬胡楚玲宫春爱夏清明高申第二军医大学长海医院药学部上海200433

化疗是肿瘤治疗最常见的手段之一,副作用强且易产生耐药性。纳米技术能够靶向输送有效剂量的化疗药到达肿瘤细胞,而不损伤正常细胞,同时克服肿瘤耐药。肿瘤免疫治疗具有其独特的低毒副作用、高效、预防转移的优势。基于肿瘤疫苗或抗体... 详细信息

化疗是肿瘤治疗最常见的手段之一,副作用强且易产生耐药性。纳米技术能够靶向输送有效剂量的化疗药到达肿瘤细胞,而不损伤正常细胞,同时克服肿瘤耐药。肿瘤免疫治疗具有其独特的低毒副作用、高效、预防转移的优势。基于肿瘤疫苗或抗体等免疫刺激因子的免疫疗法将有望在消灭肿瘤的同时预防肿瘤的转移。采用纳米技术能够保护抗原、刺激因子等不被降解,同时靶向作用于肿瘤细胞、肿瘤间质、免疫细胞,从而提高疗效。新型的肿瘤化学免疫制剂引起了广泛的关注,有望在有效地杀死肿瘤的同时刺激肿瘤免疫抗原的暴露以激活免疫系统。本文综述了肿瘤化疗、免疫治疗联合应用的潜能,以及展望纳米技术用于靶向运输化学免疫制剂的未来希望。

关键词：纳米粒子癌症疫苗免疫疗法免疫原性化疗

温州市绿色物流发展的SWOT分析和策略研究

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现代商贸工业 2018年第6期39卷 41-42页

作者：顾芬芬罗列英温州商学院浙江温州325035

先采用SWOT分析法,从内部优势、内部劣势、外部机会和外部威胁对温州市绿色物流发展现状进行分析,再由此得出相应策略。

关键词：绿色物流 SWOT 策略

还原性多肽共载基因和化学治疗药载体的构建与体外评价

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第二军医大学学报 2018年第2期39卷 144-151页

作者：宫春爱夏清明胡楚玲顾芬芬强磊高申第二军医大学长海医院药学部上海200433 嘉兴市妇幼保健院药学部浙江314050 上海交通大学医学院附属新华医院药学部上海200093

目的制备一种共载基因和化学治疗药的硫辛酸(LA)修饰的以非内吞机制进入细胞的固有无序蛋白-细胞质定位的内化肽6(CL)的纳米复合物(LA-CL),并考察其在人胚肾细胞系HEK293细胞的转染效率、细胞摄取情况及其体外释放规律。方法以不同比例(... 详细信息

目的制备一种共载基因和化学治疗药的硫辛酸(LA)修饰的以非内吞机制进入细胞的固有无序蛋白-细胞质定位的内化肽6(CL)的纳米复合物(LA-CL),并考察其在人胚肾细胞系HEK293细胞的转染效率、细胞摄取情况及其体外释放规律。方法以不同比例(2.5%、5%、10%、20%)半胱氨酸作为交联剂,合成4种不同交联度的LA-CLss,分别命名为LA-CLss1~LA-CLss4,并用核磁共振氢谱(1HNMR)和凝胶色谱鉴定。取增强型绿色荧光蛋白质粒(pEGFP)和LA-CLss以不同氮磷比(N/P,2.5、5、10、20、40、80)自组装形成纳米复合物,用激光粒度测定仪测定复合物的粒径和zeta电位,琼脂糖凝胶电泳测定载体LA-CLss对pEGFP的包裹能力和保护能力。用超声乳化法制备载多西他赛(DTX)的载药胶束,并用芘荧光探针光谱法测定LA-CLss3的临界胶束浓度。将LA-CLss/pEGFP纳米复合物与HEK293细胞共同培养,考察不同交联度复合物的细胞转染情况。结果 1HNMR结果确定LA-CLss合成成功。N/P=40时,HEK293细胞对LA-CLss3/p EGFP的转染效率高于LA-CL、LA-CLss1、LA-CLss2、LA-CLss4与pEGFP形成的复合物。超声乳化法制备的载药胶束包封率为(85.25±0.04)%,载药量为(8.81±0.02)%。细胞摄取结果表明,该载体可以有效地将基因递送至细胞内。体外释放实验结果表明,该多肽胶束具有还原性条件敏感释药行为。结论制备的LA-CLss/DTX/p EGFP纳米复合物有望成为一种高效的共载基因和化学治疗药的载体。

关键词：细胞质定位的内化肽6 绿色荧光蛋白基因治疗化学治疗多西他赛共载