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CRISPR/Cas9技术的脱靶效应及优化策略

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生物化学与生物物理进展 2018年第8期45卷 798-807页

作者：郭全娟韩秋菊张建山东大学药学院免疫药物学研究所济南250012

近年,CRISPR/Cas9系统已经迅速成为医学领域最具潜力的基因编辑工具,它是继锌指核酸内切酶(zinc-finger nucleases,ZFNs)和转录激活子样效应因子核酸酶(transcription activator-like effectors nucleases,TALENs)之后的第三代人工改造的核酸内切酶,被喻为"基因魔剪".该基因编辑系统最大优势在于只需要设计一个靶向目标序列的sgRNA(single-guide RNA)就能引导Cas9核酸酶结合到特定的基因序列,并指导Cas9核酸酶切割相应的结合位点,进而完成对靶基因的编辑.由于其设计简单、实施快捷、成本低廉,突变效率高等优点,这一系统在基因组功能鉴定、抗病毒、抗肿瘤、免疫治疗等众多领域已广泛研究.虽然CRISPR/Cas9系统具有如此多的优点,但是其可能存在的脱靶风险影响了该基因编辑技术的深入研究,增加了用于疾病治疗的风险,阻碍了临床的进一步应用.如何保证CRISPR/Cas9基因编辑技术高编辑效率,同时也能降低脱靶效应,这将是未来科学研究者深入研究CRISPR/Cas9技术并开拓其临床应用亟待解决的问题.为此我们在文章中对CRISPR/Cas9系统组成、作用机制及应用进展进行简要综述,着重介绍目前这一领域广受关注的脱靶效应,并归纳优化策略,以期为更多的研究者提供参考.

关键词：基因编辑 CRISPR/Cas9 脱靶效应向导RNA

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成语中出现的色彩词

电影评介 2007年第10期 104-,103页

作者：韩秋菊山东潍坊学院

基本色彩词在成语中的出现次数非常不均衡,本文从成语的形成时间,色彩词的出现时间等方面来解释这种现象。

关键词：成语色彩词文化内涵

肿瘤雌激素受体信号通路及其与肿瘤免疫应答间的交互作用

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中国免疫学杂志 2016年第5期32卷 748-751页

作者：杨丹韩秋菊张建山东大学药学院免疫药物学研究所济南250012

癌症对人类健康造成严重威胁。肿瘤的发生发展与多种因素密切相关,除了年龄、种族及地理等因素外,临床研究中还发现乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌及结肠癌等多种肿瘤在男性与女性中的发生率存在显著性差异,认为性激素可... 详细信息

癌症对人类健康造成严重威胁。肿瘤的发生发展与多种因素密切相关,除了年龄、种族及地理等因素外,临床研究中还发现乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌及结肠癌等多种肿瘤在男性与女性中的发生率存在显著性差异,认为性激素可能会影响激素靶向性癌症的发生与发展,其中雌激素及其信号通路近年来成为广受关注的热点。雌激素受体（Estrogen receptor,ER）包括ERα和ERβ,于1977年首次在子宫内膜细胞中被发现。

关键词：雌激素受体肿瘤血管生成信号通路乳腺癌细胞免疫应答子宫内膜细胞肝癌细胞系卵巢切除靶向免疫细胞

RNAi技术靶向HBV相关宿主因子治疗慢性乙肝的研究进展

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生物化学与生物物理进展 2018年第10期45卷 997-1005页

作者：赵荣荣韩秋菊张建山东大学药学院免疫药物学研究所济南250012

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一种嗜肝性DNA病毒.HBV慢性感染是导致肝炎、肝硬化以及肝癌的一个重要原因.早期抗HBV研究策略一般是靶向HBV自身进行干预,包括核酸药物、干扰素药物等.然而,由于病毒易突变,且易发生耐药,近年研... 详细信息

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一种嗜肝性DNA病毒.HBV慢性感染是导致肝炎、肝硬化以及肝癌的一个重要原因.早期抗HBV研究策略一般是靶向HBV自身进行干预,包括核酸药物、干扰素药物等.然而,由于病毒易突变,且易发生耐药,近年研究者将治疗靶点逐渐转向与HBV入侵、复制及组装等相关的宿主蛋白,这为抗慢性HBV感染治疗带来了新的视野和思路.因此,基于RNAi技术并靶向宿主蛋白抗HBV的策略受到研究者的青睐,并且取得良好的治疗效果.本文将对这一研究领域的最新进展作一综述.

关键词： HBV 宿主蛋白 RNAi

观察在嗅觉训练中神经生长因子对嗅觉障碍小鼠疗效的实验研究

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观察在嗅觉训练中神经生长因子对嗅觉障碍小鼠疗效的实验研究

作者：韩秋菊中国医科大学

学位级别：硕士

目的:针对不同途径神经生长因子(NGF)联合嗅觉训练对嗅觉障碍小鼠疗效分析。方法:(1)实验分组:选取6-7周龄的SPF级BALB/c雄性小鼠49只,按随机数字表法分为嗅觉训练联合NGF雾化组(A组)、嗅觉训练联合NGF肌肉注射组(B组)和单纯嗅觉训练组(... 详细信息

目的:针对不同途径神经生长因子(NGF)联合嗅觉训练对嗅觉障碍小鼠疗效分析。方法:(1)实验分组:选取6-7周龄的SPF级BALB/c雄性小鼠49只,按随机数字表法分为嗅觉训练联合NGF雾化组(A组)、嗅觉训练联合NGF肌肉注射组(B组)和单纯嗅觉训练组(C组),其中A、B组为实验组,每组各19只。C组为对照组,11只。(2)制作嗅觉障碍动物模型:A、B、C三组小鼠均腹腔注射浓度为15mg/ml,剂量150mg/kg的3-甲基吲哚(3-MI)。(3)实验干预:三组小鼠均在造模后第1天使用4种不同水溶性嗅素(玫瑰精油、柠檬精油、丁香精油、桉叶油醇)进行经鼻雾化吸入,30min/种嗅素,2次/天。A组在嗅觉训练基础上增加雾化浓度为15μg/ml,调整剂量为45.5μg/kg的NGF。B组在嗅觉训练基础上增加肌肉注射浓度和剂量与A组相同的NGF,均1次/天。C组未行NGF药物干预。共训练28天。分别于造模前及造模后的第7、14、28天行觅食实验,根据觅食时间对比分析小鼠嗅觉恢复情况。于四周后处死各组小鼠取嗅黏膜,通过免疫组化检测小鼠嗅觉标记蛋白(OMP)数量,从形态学角度进一步客观评估嗅觉功能恢复情况。结果:(1)觅食时间比较:在造模后第7天、14天、28天时A组觅食时间均小于对照组,P0.05。结论:雾化或是肌注联合嗅觉训练与单一嗅觉训练相比能更好的帮助小鼠恢复嗅觉功能,提示NGF有助于恢复3-MI所致的小鼠嗅觉障碍,加快嗅神经元修复和嗅上皮再生。经鼻雾化方式疗效明显,而经肌肉注射药物起效慢。

关键词：嗅觉障碍神经生长因子经鼻雾化肌肉注射嗅觉训练

新生血管亲和性多肽的筛选及功能化脂质体的肿瘤靶向研究

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新生血管亲和性多肽的筛选及功能化脂质体的肿瘤靶向研究

作者：韩秋菊锦州医科大学

学位级别：硕士

目的化疗是目前癌症治疗中常用的手段,但传统的化疗药物仍面临着许多亟待解决的问题,如体内生物利用度低、溶解性差、严重的不良副作用以及易产生耐药性等。近年来,将纳米技术应用于癌症的治疗在一定程度上增加了化疗药物的疗效,但是仍... 详细信息

目的化疗是目前癌症治疗中常用的手段,但传统的化疗药物仍面临着许多亟待解决的问题,如体内生物利用度低、溶解性差、严重的不良副作用以及易产生耐药性等。近年来,将纳米技术应用于癌症的治疗在一定程度上增加了化疗药物的疗效,但是仍然存在一些不足,如药物不可控的释放、肿瘤病灶靶向性低等。然而,功能性靶向药物递送系统可以有效的解决常规纳米药物载体存在的一些问题,如在一个纳米体系中可实现高效的肿瘤靶向、药物控制释放等多种功能。为此,我们构建了一种新颖的靶向新生血管生成的抗肿瘤纳米药物载体(S1-LS),旨在提高小分子化疗药物的抗肿瘤疗效,同时也能够减小药物对其他正常组织造成的毒副作用。方法针对血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2),通过多肽固相合成技术、利用混合均分法构建“一珠一物”(OBOC)多肽文库。随后,利用免疫磁珠的方法筛选阳性肽珠,同时通过微阵列芯片结合基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)对阳性多肽进行原位检测分析,Clustal X2多重序列对比分析筛选获得最优多肽序列。分别在分子和细胞水平上验证多肽的亲和性和特异性。最后,采用薄膜分散法制备VEGFR2靶向纳米药物载体(S1-LS),并在体外细胞水平以人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)为阳性细胞模型以及动物水平以人结肠癌(HT-29)荷瘤小鼠为模型评价S1-LS靶向递送药物的效率。结果微阵列芯片系统从所构建106多肽文库中捕获400多个阳性肽珠。原位裂解、测序被捕获的肽珠-VEGFR2-生物素-链霉亲和素-磁珠桥连的磁性肽珠后,通过序列对比分析筛选获得VEGFR2高亲和性多肽S1(Leu-Ile-Asn-His-Glu-Trp-LysGlu-Asn-Tyr-Phe-Pro-Leu-Ser-Phe)。S1与VEGFR2在分子水平的亲和性由表面等离子共振成像系统(SPRi)测得(KD=1.31×10-7 M)。在细胞水平上,通过激光共聚焦显微镜定位异硫氰酸荧光素(FITC)标记的S1(S1-FITC),证明了VEGFR2过表达的阳性细胞(HUVEC)与S1具有高的结合效率。S1成功修饰两亲性分子后制备得到大小均一、分散均匀的VEGFR2-靶向纳米脂质体S1-LS。S1-LS在体外阳性细胞(HUVEC)及体内动物肿瘤模型(HT-29荷瘤小鼠)的实验中都显示了较高的药物靶向递送效率。结论利用优化的微阵列芯片成功进行了VEGFR2-靶向多肽的高效、高通量的筛选和鉴定;且在优化多肽分子探针后成功构建了特异性靶向纳米药物递送系统(S1-LS)。基于VEGFR2靶向多肽S1修饰的纳米脂质体(S1-LS)成功实现了高效的肿瘤靶向药物递送。S1-LS有望被用于癌症的靶向诊断和治疗中,为实现精准化诊断和治疗提供新思路、新方法。

关键词：多肽探针 VEGFR2 肿瘤靶向纳米载体

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黑木耳黄酮类化合物提取工艺研究

安徽农业科学 2011年第28期39卷 17237-17238,17267页

作者：韩秋菊李薇辽宁石油化工大学环境与生物工程学院辽宁抚顺113001

[目的]研究乙醇浸提法提取黑木耳中黄酮类化合物的工艺。[方法]采用单因素试验和正交试验检测料液比、乙醇浓度、提取时间和提取温度对黑木耳黄酮类化合物提取得率的影响。[结果]最佳提取条件为:料液比1:7,乙醇浓度80%,提取时间6h,提取... 详细信息

[目的]研究乙醇浸提法提取黑木耳中黄酮类化合物的工艺。[方法]采用单因素试验和正交试验检测料液比、乙醇浓度、提取时间和提取温度对黑木耳黄酮类化合物提取得率的影响。[结果]最佳提取条件为:料液比1:7,乙醇浓度80%,提取时间6h,提取温度50℃,在该工艺条件下提取率达到0.43%。[结论]该工艺条件下提取率较高,适于提取黑木耳中黄酮类化合物。

关键词：黑木耳黄酮类化合物乙醇浸提法

维普期刊数据库博看期刊

面向高校文科类专业学生开设《免疫学》通选课的探索

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中国免疫学杂志 2017年第6期33卷 922-923,929页

作者：韩秋菊张彩张建山东大学药学院免疫药物学研究所济南250012

在知识爆炸的信息时代,尽管学科划分越来越精细,但是对复合型人才的需求越来越大,这就对高等教育提出了更新、更高的要求。通识教育和素质教育在本科教育中的作用日益凸现,使得学生能够涉猎不同学科领域,在拓宽知识面的同时,综合素质得... 详细信息

在知识爆炸的信息时代,尽管学科划分越来越精细,但是对复合型人才的需求越来越大,这就对高等教育提出了更新、更高的要求。通识教育和素质教育在本科教育中的作用日益凸现,使得学生能够涉猎不同学科领域,在拓宽知识面的同时,综合素质得以多方位提高。

关键词：文科类专业知识爆炸复合型人才免疫学机制信息时代综合素质医学基础知识免疫学理论免疫学教学免疫应答

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CD13调控肿瘤免疫应答的研究进展

中国免疫学杂志 2017年第10期33卷 1566-1568,1574页

作者：庞敏韩秋菊张建山东大学药学院免疫药物学研究所济南250012

CD13又称氨肽酶N（APN）,是一种锌离子依赖的膜结合Ⅱ型金属蛋白酶,可以与寡肽N末端切除氨基酸的糖蛋白结合。早在1989年,CD13作为髓系细胞表面标志被人们熟知。后来发现,CD13在上皮细胞、神经细胞、成纤维细胞及内皮细胞等多种细胞类... 详细信息

CD13又称氨肽酶N（APN）,是一种锌离子依赖的膜结合Ⅱ型金属蛋白酶,可以与寡肽N末端切除氨基酸的糖蛋白结合。早在1989年,CD13作为髓系细胞表面标志被人们熟知。后来发现,CD13在上皮细胞、神经细胞、成纤维细胞及内皮细胞等多种细胞类型均有表达[1]。引起人们关注的是,CD13在急性髓性白血病细胞和多种实体瘤组织中过度表达[2],包括头颈部的鳞状细胞癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌等。

关键词： CD13 肿瘤免疫应答急性髓性白血病细胞调控细胞表面标志金属蛋白酶成纤维细胞鳞状细胞癌