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肝细胞肝癌预后相关microRNA风险模型构建及相关机制初步研究

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肝细胞肝癌预后相关microRNA风险模型构建及相关机制初步研究

作者：韩山山安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。进一步探索研究新的基因功能改变与肝癌发生发展及其恶性特征的关系,对揭示其发生发展的精确分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后,进一... 详细信息

研究背景和目的肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。进一步探索研究新的基因功能改变与肝癌发生发展及其恶性特征的关系,对揭示其发生发展的精确分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后,进一步提高我国肝癌的治疗水平具有重要意义。微小RNAs(micro RNAs,mi RNAs)是非编码单链RNA,在发育、细胞增殖、凋亡及激素分泌等多种生理过程发挥重要作用。通过与癌基因或抑癌基因结合,调节多种肿瘤发生过程,包括细胞增殖、血管生成、分化和凋亡和耐药性。本研究基于TCGA数据库下载大样本成熟mi RNAs数据构建、验证和评估标志性mi RNAs及生物途径分析。主要分两个部分。第一部分:(1)筛选HCC患者癌组织与癌旁组织mi RNAs及信使RNA(messenger RNA,m RNAs)差异基因;(2)根据统计分析构建标志性mi RNAs的相关Risk score及进行随机分组验证;(4)分析标志性mi RNAs调控网络机制。第二部分:(1)在HCC组织及癌旁组织验证标志性mi RNAs表达情况;(2)在细胞层面对标志性mi RNAs进行验证,探讨其对Hep G2细胞凋亡影响。方法(1)本研究分析的数据从TCGA下载。筛选mi RNAs、m RNAs差异基因。随机将具有完整生存信息和差异表达mi RNA表达谱的样本分为两组(Train组和Test组)。对Train组mi RNAs进行单因素及多因素Cox回归分析获得标志性mi RNAs。根据每个标志性mi RNA乘积及其系数总和建立包含多个mi RNAs预后相关Risk Score。Risk Score=(β×mi RNA表达水平)+(β×mi RNA表达水平)+(β×mi RNA表达水平)+...+(β×mi RNA表达水平)。将Risk Score在全组、Train组、Test组中进行验证。根据Cytoscape 3.6.1及其插件确定前10个核心基因。(2)采用实时荧光定量PCR技术在HCC组织及相邻匹配的正常组织验证标志性mi RNAs表达水平。采用流式细胞实验方法观察不同表达的标志性mi RNAs对Hep G2细胞凋亡的影响。结果(1)在Train组中,多因素Cox风险回归结果显示:hsa-mi R-101-3p(HR:0.747,95%CI:0.567-0.985)、hsa-mi R-139-5p(HR:0.727,95%CI:0.591-0.884)、hsa-mi R-516a-5p(HR:1.123,95%CI:1.028-1.227)是HCC患者独立预后的影响因素(P0.7且差异均具有统计学意义(P<0.05)。Risk Score与HCC患者生存死亡相关模型表明该模型具有临床意义(P<0.05)。(4)mi R-101-3p、mi R-139-5p在癌旁组织中高表达,在HCC组织中低表达,mi R-516a-5p在癌旁组织中低表达,在HCC组织中高表达。(5)过表达mi R-101-3p、mi R-139-5p能促进Hep G2细胞凋亡;过表达mi R-516a-5p能促进Hep G2细胞增值。结论(1)mi R-101-3p、mi R-139-5p与HCC患者预后呈正相关;mi R-516a-5p与HCC患者预后呈负相关。(2)基于mi R-101-3p、mi R-139-5p、mi R-516a-5p构建相关Risk score能区分预后较差的HCC患者且不受临床变量影响。(3)mi R-101-3p、mi R-139-5p是HCC患者抑癌基因;mi R-516a-5p是HCC患者促癌基因。

关键词：肝细胞肝癌 microRNA 靶基因预后

肝脏三维影像重建技术在TIPS手术中的应用进展

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中华肝胆外科杂志 2019年第3期25卷 234-236页

作者：叶军韩山山冯志强空军特色医学中心北京100142 安徽医科大学合肥230032 北京朝阳急诊抢救中心北京100142

肝脏三维影像重建技术可为术前评估、术中模拟和个体化手术方案规划提供决策参考。与传统影像技术比较,肝脏三维重建技术可对复杂肝组织进行实时三维图像分析,并对患者病灶与周围脏器和血管结构快捷直观显示。这一技术使肝脏介入手术有... 详细信息

肝脏三维影像重建技术可为术前评估、术中模拟和个体化手术方案规划提供决策参考。与传统影像技术比较,肝脏三维重建技术可对复杂肝组织进行实时三维图像分析,并对患者病灶与周围脏器和血管结构快捷直观显示。这一技术使肝脏介入手术有了新的发展方向,尤其为经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)的顺利实施提供了新的影像学参考。本文介绍了肝脏三维影像重建技术的研究进展及其在TIPS手术中的应用。

关键词：门体静脉分流术,经颈静脉肝内肝脏三维重建介入

FAM172A蛋白对HepG2细胞增殖的影响及相关信号通路

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中华肝胆外科杂志 2019年第6期25卷 443-447页

作者：叶军韩山山冯志强安徽医科大学空军临床学院合肥市230032 空军特色医学中心肝胆外科北京100142 北京朝阳急诊抢救中心北京100142

目的分析FAM172A蛋白对HepG2细胞增殖的影响及相关信号通路,为肝癌治疗新靶点提供理论基础。方法收集空军特色医学中心(原中国人民解放军空军总医院)肝胆外科2016年3月至2018年2月11例患者手术切除的肝组织,包括正常肝组织、感染乙型肝... 详细信息

目的分析FAM172A蛋白对HepG2细胞增殖的影响及相关信号通路,为肝癌治疗新靶点提供理论基础。方法收集空军特色医学中心(原中国人民解放军空军总医院)肝胆外科2016年3月至2018年2月11例患者手术切除的肝组织,包括正常肝组织、感染乙型肝炎病毒(HBV)的肝组织及肝癌组织。HepG2细胞随机分为实验组和对照组。实验组共同转染FAM172A蛋白质粒和荧光蛋白质粒,对照组无任何处理,然后激光共聚焦显微镜观察。Western印迹测定LO2、HepG2、HerpG2.2.15细胞中FAM172A表达。不同浓度FAM172A重组蛋白溶液与HepG2细胞共孵育不同时间,以PBS为对照,流式细胞仪检测细胞周期和细胞计数,Western印迹检测Notch信号和细胞周期蛋白表达。结果FAM172A蛋白位于HepG2细胞的内质网,在正常肝组织明显表达,在感染HBV患者肝组织表达下降。随着FAM172A浓度的增加,对肝癌细胞HepG2增殖的抑制作用越明显,呈浓度依赖性。100.0pg/LFAM172A与HepG2细胞共孵育48h后,在S期的占2.27%,G1期的占77.49%,细胞完全阻滞于G1/S期。电泳结果显示,不同浓度FAM172A干预后,仅Notch3蛋白和细胞周期蛋白E相对表达增加。结论FAM172A可能是一种新的抑癌基因,通过激活Notch3信号通路和上调细胞周期蛋白E表达,抑制肝癌细胞增殖。

关键词：癌,肝细胞细胞增殖蛋白FAM172A

microRNA-18a通过PPARα/γ信号通路上调慢性乙型肝炎患者调节性免疫功能

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临床肝胆病杂志 2020年第5期36卷 1024-1028页

作者：叶军韩山山卢盺奕商玉涛冯志强安徽医科大学空军临床学院肝胆外科合肥230032 空军特色医学中心肝胆外科北京100142 安徽医科大学药学院创新药物研究所合肥230032 北京朝阳急诊抢救中心普通外科北京100122

目的分析microRNA-18a(miRNA-18a)通过过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)信号通路对慢性乙型肝炎患者调节性免疫功能的影响。方法纳入空军特色医学中心(原中国人民解放军空军总医院)2017年4月-2018年10月98例慢性乙型肝炎患者... 详细信息

目的分析microRNA-18a(miRNA-18a)通过过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)信号通路对慢性乙型肝炎患者调节性免疫功能的影响。方法纳入空军特色医学中心(原中国人民解放军空军总医院)2017年4月-2018年10月98例慢性乙型肝炎患者和96例非乙型肝炎患者分别作为试验组和对照组。实时荧光定量聚合酶链反应检测2组患者血清中的miRNA-18a mRNA的相对表达量;流式细胞技术检测人外周血单个核细胞中miRNA-18a的表达;酶联免疫吸附试验检测miRNA-18a对CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(Treg)相关细胞因子分泌水平的影响;Western Blot检测2组患者PPARα/γ信号通路相关蛋白表达。再将PBMC分为si-miRNA-18a抑制组(转染miRNA-18a抑制剂)和si-miRNA-18a正常对照组(转染miRNA-18a质粒),用流式细胞技术检测抑制miRNA-18a表达对CD4+CD25+Treg细胞频率的影响,Western Blot检测2组PPARα/γ信号通路相关蛋白的表达。正态分布的计量资料2组间比较采用t检验。Pearson相关分析检验miRNA-18a表达与PPARα/γ信号通路相关蛋白的相关性。结果试验组miRNA-18a mRNA表达水平在血清和肝组织中较对照组均显著上调(t值分别为9.634、9.863,P值均<0.01)。试验组CD4+CD25+Treg细胞频率较对照组显著上调(t=9.854,P<0.01)。试验组的IFNγ分泌水平和IL-9分泌水平较对照组均明显上调(t值分别为8.235,8.382,P值均<0.05)。试验组的PPARα和PPARγ表达水平较对照组均明显上调(t值分别为4.229、3.545,P值均<0.05)。si-miRNA-18a抑制组外周血CD4+CD25+Treg细胞占CD4+T淋巴细胞的比例明显低于si-miRNA-18a正常对照组(t=3.968,P<0.01)。si-miRNA-18a抑制组的PPARα和PPARγ表达水平均明显较si-miRNA-18a正常对照组低(t值分别为5.023、4.983,P值均<0.05)。miRNA-18a与PPARα/γ信号通路中的PPARα及PPARγ蛋白表达水平均呈正相关(r值分别为0.701、0.682,P值均<0.05)。结论miRNA-18a可能通过激活PPARα/γ信号通路对慢性乙型肝炎患者调节性免疫功能产生影响,使其免疫功能相关细胞表面因子频率和细胞因子分泌水平上调。

关键词：乙型肝炎,慢性过氧化物酶体增殖物激活受体微RNAs T淋巴细胞,调节性

MNA-SF和NRS 2002评估老年恶性梗阻性黄疸病人营养状况及其影响因素的应用研究

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肠外与肠内营养 2019年第2期26卷 74-78页

作者：刘锐陈伟伟黄坤韩山山刘承利安徽医科大学空军临床学院北京空军总医院肝胆外科北京100142

目的:比较微型营养评定简表(MNA-SF)和营养风险评估表(NRS 2002)在老年恶性梗阻性黄疸病人营养评估中的有效性,并分析病人营养状况的影响因素。方法:108例老年恶性梗阻性黄疸病人入院24 h内采用MNA-SF和NRS 2002分别进行评估,比较两种... 详细信息

目的:比较微型营养评定简表(MNA-SF)和营养风险评估表(NRS 2002)在老年恶性梗阻性黄疸病人营养评估中的有效性,并分析病人营养状况的影响因素。方法:108例老年恶性梗阻性黄疸病人入院24 h内采用MNA-SF和NRS 2002分别进行评估,比较两种方法的评估结果并与传统营养指标比较,同时分析影响病人营养状况的因素。结果:根据MNA-SF,营养不良风险组44例(41%),营养不良组54例(50%);根据NRS 2002,营养不良风险组94例(87%),两种工具的评估结果差异不显著(P> 0.05),检验一致率达96.3%,两种方法的评估结果与传统营养指标相关性一致,MNA-SF评估营养不良及风险与患病时间、胆道感染、胆管炎有关,且有营养不良及风险的病人住院时间均显著高于营养正常者,差异有统计学意义(P <0.05)。结论:老年恶性梗阻性黄疸病人营养不良及风险发生率非常高,可用MNA-SF和NRS 2002评估其营养状态,且患病时间、胆道感染、胆管炎是影响病人营养状况的重要因素。

关键词：营养风险评估表微型营养评定简表恶性梗阻性黄疸营养不良影响因素

磷脂与游离脂肪酸对油脂烟点和氧化稳定性的影响

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中国油脂 2014年第4期39卷 23-26页

作者：韩山山孟宗李进伟蒋将刘元法江南大学食品学院食品科学与技术国家重点实验室食品安全与营养协同创新中心江苏无锡214122

考察了磷脂含量、游离脂肪酸含量、游离脂肪酸碳原子数和不饱和度对花生油和山茶油烟点和氧化稳定性的影响。结果表明:磷脂含量对油脂烟点影响很大,含量越高,烟点越低,对油脂氧化稳定性表现出不同规律,其对花生油氧化稳定性有一定的提... 详细信息

考察了磷脂含量、游离脂肪酸含量、游离脂肪酸碳原子数和不饱和度对花生油和山茶油烟点和氧化稳定性的影响。结果表明:磷脂含量对油脂烟点影响很大,含量越高,烟点越低,对油脂氧化稳定性表现出不同规律,其对花生油氧化稳定性有一定的提高作用,而对山茶油则影响不大;游离脂肪酸含量越高、游离脂肪酸碳原子数越少和不饱和度越大,油脂的烟点越低、氧化稳定性越差,并且相对于氧化稳定性,对烟点的影响要大得多。

关键词：磷脂游离脂肪酸烟点氧化稳定性

基于网络药理学及分子对接技术分析康艾注射液治疗肝细胞癌的物质基础与分子机制

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肝癌电子杂志 2021年第1期8卷 43-52页

作者：闫东韩山山国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院介入治疗科北京100021 北京朝阳急诊抢救中心普外科北京100021

目的:阐述康艾注射液(Kang’ai injection,KAI)治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的物质基础与分子机制。方法:基于中药系统药理学数据库和分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP),根据口服生物利用度(oral bioavailability,OB)≥30%、药物相似性(drug-likeness,DL)≥0.18筛选有效活性成分。GeneCard、OMIN、DrugBank及TTD数据库检索HCC相关靶基因。使用Cytoscape软件构建KAI-关键靶基因-HCC复合目标网络。利用String数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction,PPI)。对关键靶基因进行基于基因本体论(Gene Ontology,GO)生物功能分析及基因和基因组的京都百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析。采用基因表达谱交互分析(gene expression profile interaction analysis,GEPIA)数据库对核心靶基因进行生存曲线分析。最后,对核心靶基因进行有效分子对接验证。结果:共获得52个有效活性成分调控166个关键靶基因。槲皮素、山柰酚及木犀草素是复合目标网络中主要有效活性成分。GO生物功能分析结果表明关键靶基因主要参与调节生物过程,如细胞代谢、凋亡和细胞增殖。KEGG通路富集分析显示的主要信号通路是P13K-Akt信号通路。拓扑分析示MYC、RELA、MAPK14、PPARA、CCND1、FOS、RXRA、MAPK1、AKT1、ESR1、CDKN1A、MR3C1、TP53、RB1、JUN、MAPK8是核心靶基因。RELA、MAPK1及JUN低表达的HCC患者总生存率更高(P<0.05),而ESR1高表达的HCC患者总生存率更低(P<0.05)。RELA、MAPK1、JUN及ESR1核心靶基因与KAI有效活性成分结合能均小于-5.0kcal/mol,KAI有效活性成分与核心靶基因具有较好亲和力。结论:KAI作用于多成分、多途径、多靶点协同干预治疗HCC的物质基础及分子机制,为药物开发和临床应用提供新策略。

关键词：肝细胞癌康艾注射液网络药理学分子对接

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树脂柱色谱纯化甘油磷脂酰胆碱

中国油脂 2012年第3期37卷 47-51页

作者：韩山山张康逸黄健花刘元法王兴国江南大学食品学院食品科学与技术国家重点实验室江苏无锡214122

研究了树脂柱色谱纯化甘油磷脂酰胆碱(L-α-GPC)的可行性,通过树脂筛选,确定D001大孔阳离子交换树脂为最佳纯化树脂,并对纯化工艺条件进行了优化。通过静态实验得到最优条件:上样质量浓度1.52 mg/mL,样品溶液pH为7,吸附时间300 min,解... 详细信息

研究了树脂柱色谱纯化甘油磷脂酰胆碱(L-α-GPC)的可行性,通过树脂筛选,确定D001大孔阳离子交换树脂为最佳纯化树脂,并对纯化工艺条件进行了优化。通过静态实验得到最优条件:上样质量浓度1.52 mg/mL,样品溶液pH为7,吸附时间300 min,解吸液为去离子水。在静态实验的基础上,进行了树脂柱色谱纯化L-α-GPC的动态实验,对吸附流速、解吸液和解吸流速进行优化。动态实验最优条件:吸附流速2 mL/min,解吸液为去离子水,解吸流速2 mL/min。依据动态实验最优条件,最终L-α-GPC的纯度为96%,回收率为54.1%,这表明树脂柱色谱纯化L-α-GPC的方法是经济、方便、可行的。

关键词：树脂柱色谱甘油磷脂酰胆碱纯化最优条件

脑出血后血脑屏障通透性增高相关机制的研究进展

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癫痫与神经电生理学杂志 2019年第3期28卷 177-180,192页

作者：韩山山(综述) 任思颖(审校) 伍国锋(审校) 贵州医科大学贵州贵阳550004 贵州医科大学附属医院急诊医学科贵州贵阳550004

脑出血(intracerebral hemorrhage. ICH )是常见的急性脑血管疾病.占全部脑卒中的15%-20%.ICH具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点,全世界每年约200万人受影响,死亡率高达40%.随着年龄的增长.其发病率逐渐增加。临床虽可通过手术方... 详细信息

脑出血(intracerebral hemorrhage. ICH )是常见的急性脑血管疾病.占全部脑卒中的15%-20%.ICH具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点,全世界每年约200万人受影响,死亡率高达40%.随着年龄的增长.其发病率逐渐增加。临床虽可通过手术方式清除血肿.但受损的神经功能却未能完全恢复.约40%的存活患者仍遗留运动、语言、感觉等神经功能残疾,为患者家庭乃至社会造成了沉重的经济负担。

关键词：脑出血(ICH) 继发性脑水肿血脑屏障(BBB) 通透性