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基于分子动力学模拟研究三唑并嘧啶类抑制剂对EED蛋白的抑制机理

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基于分子动力学模拟研究三唑并嘧啶类抑制剂对EED蛋白的抑制机理

作者：鞠佳楠吉林大学

学位级别：硕士

多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)是一种保守的多蛋白、抑制性的染色质复合物,对于真核细胞生物的发育和维持至关重要。PRC2可以介导组蛋白H3上第27位赖氨酸发生单甲基化、二甲基化和三甲基化(H3K27me1/2/3),其中... 详细信息

多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2,PRC2)是一种保守的多蛋白、抑制性的染色质复合物,对于真核细胞生物的发育和维持至关重要。PRC2可以介导组蛋白H3上第27位赖氨酸发生单甲基化、二甲基化和三甲基化(H3K27me1/2/3),其中三甲基化产物H3K27me3的富集会导致肿瘤抑制基因发生沉默。PRC2的核心亚基由zeste同源复合物增强子(enhancer of zeste homologue1/2,EZH1或EZH2),胚胎外胚层发育蛋白(embryonic ectoderm development,EED),zeste12抑制因子(suppressor of zeste 12,SUZ12)和视网膜母细胞瘤结合蛋白(retinoblastoma-binding protein,RBBP4/7)组成。PRC2的异常活性和个体亚基的激活突变与肿瘤的发生与发展密切相关,使其成为表观遗传癌症治疗的诱人靶点。其中,EED蛋白由于可以作为支架蛋白且能特异性识别H3K27me3,对PRC2的稳定与变构激活至关重要。因此,靶向EED蛋白来设计抑制PRC2活性的抑制剂成为了一种有前途的新策略。近几年的研究表明,三唑并嘧啶类抑制剂可以有效抑制EED蛋白的活性。通过分析EED蛋白与三唑并嘧啶类抑制剂的共晶结构可以发现,EED蛋白顶表面上由Phe97,Tyr148,Trp364和Tyr365组成的“芳笼”是三唑并嘧啶类抑制剂的主要结合位点,但此类抑制剂与EED蛋白上其他残基的相互作用仍不得而知,且不同抑制剂之间抑制能力差异的原因也尚不明晰。针对上述问题,本文选取六个实验设计的三唑并嘧啶类EED竞争性抑制剂,利用分子对接,分子动力学模拟,结合自由能计算和量化计算等方法,研究了抑制剂母体、头部和尾部的不同对抑制能力产生的影响。此外,我们还比较了三唑并嘧啶类抑制剂与EED蛋白自然底物结合模式的差异。结果表明,相比于自然底物,三唑并嘧啶类抑制剂插入EED蛋白的结合口袋更为深入。进一步的结合自由能计算发现,该类抑制剂与EED蛋白的结合能力和自然底物相比相近或更强,这为此类抑制剂的竞争性抑制提供了能量基础。六个抑制剂进行分组比较发现,当抑制剂母体6-号位或头部苯并二氢呋喃8′-号位存在较强的负电基团时,会使抑制剂头部亚氨基上的氢原子易发生翻转,导致母体纵向移动,使抑制剂脱离了与“芳笼”的最佳结合位置,且破坏了与Asn194之间形成的氢键,两种因素共同导致抑制剂的抑制能力显著降低。当抑制剂的母体6-号位为非极性基团时,它与Arg414之间的静电作用减小,与Lys211,Asp237和Glu238间的相互作用增强,导致母体的横向移动,使抑制剂的抑制能力稍有降低。当抑制剂头部8′-号位是亚甲基时,它会与抑制剂尾部苯环形成分子内疏水相互作用并影响尾部苯环与Tyr148,Trp364和Tyr365的相互作用,使抑制能力有较大提升。最后,抑制剂尾部的三甲胺基团很大部分离开了蛋白,使其对抑制能力的影响没有显著性差异。本研究在分子水平上探索了三唑并嘧啶类抑制剂与EED蛋白上抑制剂母体,头部和尾部附近残基的相互作用,并得出了三唑并嘧啶类抑制剂不同部分取代基团的不同对抑制能力造成影响的原因,有助于理解三唑并嘧啶类抑制剂对EED蛋白的抑制机理,并为改进此类抑制剂提供理论依据。综上所述,本文对开发新型针对EED蛋白的三唑并嘧啶类药物具有一定的指导意义。

关键词：三唑并嘧啶 EED蛋白分子动力学模拟 MM-PBSA 抑制机理

基于“规则导向”的日本对非“高质量基础设施”建设及成效分析

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现代日本经济 2024年第5期 1-15页

作者：吕耀东鞠佳颖中国社会科学院大学国际政治经济学院

日本政府官方文件对“高质量基础设施”的概念和原则做出清晰界定，其目的就是在推动海外基础设施建设的过程中，有一个明确的“日本规则”。从“规则导向”的视角来看，日本提出建设“高质量基础设施”,实际上就是一个规则的塑造过程... 详细信息

日本政府官方文件对“高质量基础设施”的概念和原则做出清晰界定，其目的就是在推动海外基础设施建设的过程中，有一个明确的“日本规则”。从“规则导向”的视角来看，日本提出建设“高质量基础设施”,实际上就是一个规则的塑造过程。在对非基础设施建设的过程中，日本通过制定基础设施建设规则，时刻突显自身基础设施的“高质量”,提升日本在基础设施领域的海外出口竞争力，从而扩大基础设施的海外销售市场。日本对非政策的本质，是要将非洲打造为“高质量基础设施”建设的典型示范，再由点及面，将塑造的“高质量基础设施”建设规则扩散为广泛适用于国际社会的国际经贸规则，由此抢占新一轮国际经贸规则主导权。

关键词：日本非洲规则导向高质量基础设施投资援助

无创呼吸机治疗慢阻肺合并呼吸衰竭的临床价值探讨

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2024年第8期 0112-0115页

作者：鞠佳君泰兴市人民医院呼吸内科江苏泰兴225400

探析无创呼吸机在慢阻肺合并呼吸衰竭作用。方法选114例慢阻肺呼吸衰竭患者,分比较组(常规治疗)、试验组(无创呼吸机),各57例。结果试验组疗效较高,RR、HR、PaO2指标较该组低,MAP、PaCO2指标高,并发症少,生活质量高,P<0.05。结论对... 详细信息

探析无创呼吸机在慢阻肺合并呼吸衰竭作用。方法选114例慢阻肺呼吸衰竭患者,分比较组(常规治疗)、试验组(无创呼吸机),各57例。结果试验组疗效较高,RR、HR、PaO2指标较该组低,MAP、PaCO2指标高,并发症少,生活质量高,P<0.05。结论对慢阻肺合并呼吸衰竭者应用无创呼吸机的效果显著,可促进其病情的恢复,改善预后状况,值得在临床中推广。

关键词：无创呼吸机慢阻肺呼吸衰竭疗效

工程降水对钻孔应变的干扰特征及干扰机制研究

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地球物理学报 2024年第4期67卷 1398-1411页

作者：朱成林甘卫军贾媛徐芳芳张正帅鞠佳斌冯志军刘克辉山东省地震局济南250014 中国地震局地质研究所地震动力学国家重点实验室北京100029 吉林地震监测中心站吉林132108

抽水干扰在钻孔应变观测中常见且影响显著,为了能真实捕捉到地震前兆信息,须对其干扰机制进行研究.随着城市化进程,基坑工程及其伴随的工程降水逐步增多,工程降水对钻孔应变的干扰比普通单井抽水干扰更为严重.工程降水对钻孔应变观测有... 详细信息

抽水干扰在钻孔应变观测中常见且影响显著,为了能真实捕捉到地震前兆信息,须对其干扰机制进行研究.随着城市化进程,基坑工程及其伴随的工程降水逐步增多,工程降水对钻孔应变的干扰比普通单井抽水干扰更为严重.工程降水对钻孔应变观测有何干扰特征、干扰机制如何、干扰数据能否修复等问题对地震异常的探测具有重要意义.本文基于莱阳体应变受到附近御龙湾项目工程降水干扰的观测案例,研究了工程降水的干扰特征,修复了干扰畸变,通过数值模拟确定了干扰机制.结果表明:(1)工程降水在干扰体应变趋势变化的基础上叠加了方向明确、量级稳定的固体潮畸变,可以通过一阶差分逆运算进行修复.修复固体潮畸变并扣除背景速率后,工程降水干扰量级达-15.65×10^(-9)/d;(2)通过建立基于集中载荷模型的网格算法,模拟出工程降水在体应变异常初期和后期分别产生6.61×10^(9) N和1.73×10^(10) N的集中力载荷,干扰量级明显大于常见的单井抽水干扰,压性干扰集中于体应变仪与抽水井连线的垂直方向;(3)通过固体潮畸变特征及力学机制分析确定了工程降水造成固体潮畸变的干扰机制为"抽水引起压性趋势下降—抽水暂停引起张性台阶上升—抽水引起压性趋势下降"周期行为,固体潮畸变时间间隔(频次)和钻孔水位之间呈显著同步特征,线性系数为0.737.

关键词：钻孔应变工程降水固体潮畸变集中载荷模型干扰机制数据修复

CP-OES法分析核电厂含硼样品中Zn的含量

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设备管理与维修 2024年第9期 41-43页

作者：鞠佳鑫李根冯可心中核核电运行管理有限公司浙江嘉兴314300

ICP-OES法是一种比较成熟的金属元素分析方法,有灵敏度高、检出限低等优点,在核电厂中常被用于分析金属阳离子含量。介绍使用ICP6300等离子体发射光谱仪分析含硼样品中Zn含量的方法,在仪器最佳工作条件下,以213.856nm作为Zn分析谱线,通... 详细信息

ICP-OES法是一种比较成熟的金属元素分析方法,有灵敏度高、检出限低等优点,在核电厂中常被用于分析金属阳离子含量。介绍使用ICP6300等离子体发射光谱仪分析含硼样品中Zn含量的方法,在仪器最佳工作条件下,以213.856nm作为Zn分析谱线,通过试验得到标准曲线的相关系数为0.9999,检出限为0.17μg/L,相对标准偏差为0.52%,相对误差为2.04%,加标回收率在96.2%~99.0%。该方法能够满足核电厂化学分析控制要求,快速、准确地分析含硼样品中Zn含量,具有良好的推广价值。

关键词：电感耦合等离子体发射光谱 Zn 硼体系

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药师干预对儿科抗生素合理用药影响的研究

中外医疗 2019年第7期38卷 127-129页

作者：鞠佳良龙口南山养生谷肿瘤医院药学部山东烟台265706

目的研究药师干预对儿科抗生素合理用药的影响。方法方便选择该院儿科在2016年11月—2018年5月内收诊的患儿共472例作为这次研究的对象,根据患儿入院就诊先后顺序按照1∶1比例将其分成对照组与观察组两组,对照组(n=236,先就诊)常规用药... 详细信息

目的研究药师干预对儿科抗生素合理用药的影响。方法方便选择该院儿科在2016年11月—2018年5月内收诊的患儿共472例作为这次研究的对象,根据患儿入院就诊先后顺序按照1∶1比例将其分成对照组与观察组两组,对照组(n=236,先就诊)常规用药指导,观察组(n=236,后就诊)配合药师干预,对比观察两组患儿的临床抗生素用药情况。结果①与对照组相比,观察组抗生素使用率及多联用药率低些(58.89%vs 75.42%;34.32%vs 60.59%),而药敏试验送检率高些(50.42%vs 31.35%),两组数据比较,差异有统计学意义(χ~2=6.194,13.838,7.523,P=0.012,0.000,0.006)。②观察组住院时间短于对照组(14.11±3.19)d vs (17.31±5.27)d,住院费用及抗生素费用比对照组低(6 737.38±134.95)元vs (7 846.71±167.36)元;(945.81±103.84)元vs (1 457.28±119.41)元,差异有统计学意义(t=7.980,79.267,49.653,P=0.000,0.000,0.000)。③观察组满意度高于对照组98.72%vs 91.94%(χ~2=5.162,P=0.023)。结论儿科用药中,加强药师干预,可提高抗生素用药合理性,保证疗效。

关键词：药师干预儿科抗生素合理用药影响

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日菲《互惠准入协定》对地区安全的三重危害

雷锋 2024年第23期 84-85页

作者：典冰鞠佳颖不详

2024年7月8日,日本与菲律宾举行第二次外长、防长“2+2”磋商。在菲律宾总统马科斯的见证下,双方达成便于双方军队互访和联合军演的《互惠准入协定》并正式签署了有关防务与安全合作的《互惠准入协定》菲律宾也由此成为继英国、澳大利... 详细信息

2024年7月8日,日本与菲律宾举行第二次外长、防长“2+2”磋商。在菲律宾总统马科斯的见证下,双方达成便于双方军队互访和联合军演的《互惠准入协定》并正式签署了有关防务与安全合作的《互惠准入协定》菲律宾也由此成为继英国、澳大利亚之后第三个与日本签署该协定的国家。

关键词：马科斯菲律宾总统澳大利亚准入联合军演协定互惠

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“神奥会”来也

小学生学习指导 2024年第20期 14-15页

作者：徐可欣鞠佳嵘(指导) 江苏省泰兴市黄桥小学教育集团新城分校不详

“中国加油,中国加油!”我正聚精会神地观看奥运会的录播视频,一个奇思妙想忽然涌上心头——假如那些能腾云驾雾的神话人物去参加奥运会,会是一番怎样的景象呢?突然,一阵猛烈的风吹过,我竟变成了一片轻盈的树叶。

关键词：参加奥运会神话人物奇思妙想加油

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ICP-MS低硼样品的分析研究

设备管理与维修 2024年第9期 18-20页

作者：李根鞠佳鑫冯可心中核核电运行管理有限公司浙江嘉兴314300

中核核电运行管理有限公司秦二厂的含硼样品,通过硼浓度滴定仪分析数据与实际数值有一定误差,影响化学人员对机组运行状态的判断。为了更加准确地判断机组运行状态,根据硼浓度分析现状和问题,通过ICP-MS实验仪器分析硼浓度。该方法可以... 详细信息

中核核电运行管理有限公司秦二厂的含硼样品,通过硼浓度滴定仪分析数据与实际数值有一定误差,影响化学人员对机组运行状态的判断。为了更加准确地判断机组运行状态,根据硼浓度分析现状和问题,通过ICP-MS实验仪器分析硼浓度。该方法可以对硼浓度进行准确分析,所测结果完全满足国家的相关标准和技术要求,并且该仪器光路稳定、检测单元灵敏、整体稳定可靠,可以在实验室投用。

关键词：硼 T50滴定仪 ICP-MS 等离子体