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基于有害结局路径研究2-溴-4,6-二硝基苯胺的斑马鱼多代效应和机理

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基于有害结局路径研究2-溴-4,6-二硝基苯胺的斑马鱼多代效应和机理

作者：靳亚茹南京大学

学位级别：硕士

有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)通过整合现有的不同生物组织水平的毒理信息,描述了分子启动事件(molecular initiating event,MIE)和有害结局(adverse outcome,AO)的直接或间接联系,促进高效评估污染物危害度。到目前为止,... 详细信息

有害结局路径(adverse outcome pathway,AOP)通过整合现有的不同生物组织水平的毒理信息,描述了分子启动事件(molecular initiating event,MIE)和有害结局(adverse outcome,AO)的直接或间接联系,促进高效评估污染物危害度。到目前为止,研究者们以斑马鱼为模式生物做了大量的短期急性毒性筛查和分子水平的机理探索,为AOP的探索和发展提供了支撑。然而由于高浓度急性暴露得到的负面效应与较低暴露浓度下得到的分子通路的变化不一致,给我们探索符合实际的AOP带来了巨大挑战。本文进行了环境相关浓度暴露下的斑马鱼多代慢性实验的研究,一方面,因为相比于急性实验,多代慢性实验能模拟实际环境中低浓度污染物对生物的整个生命阶段乃至子代潜在的负面效应,从而为生态风险评价提供更直接有效的证据。另一方面,可以基于多代实验得到的一系列个体水平和种群水平的负面效应有目的地设计同一暴露浓度下分子水平的研究,链接到特定的MIE(或多个MIE)从而有助于预测化合物的毒性。分散蓝79是生产和使用量最大的偶氮染料之一,由于其不稳定性在环境中主要降解为BDNA,而BDNA也是分散蓝79的主要中间体。BDNA在环境中大量存在,但是关于其环境毒理学的研究报道还比较缺乏,所以本文选择BDNA为斑马鱼多代实验的目标化合物。基于以上研究目的,本文的研究步骤如下:(1)首先,设计BDNA的斑马鱼急性实验,通过得到的急性毒性数据推出慢性毒性数据。并根据BDNA的慢性毒性数据值和实际环境浓度值设置一系列合适的暴露浓度,建立多代慢性实验。(2)其次,展开BDNA的多代斑马鱼暴露实验(包括F0代成年斑马鱼21天慢性暴露试验、F1代全生命周期暴露试验和F2代早期生命阶段的暴露实验和恢复实验),得到一系列母代和子代的AO。(3)最后,基于得到的一系列AO,设计分子水平的实验探索其潜在的致毒机制并结合已有研究进行基于多代斑马鱼效应的AOP探索。研究结果如下:(1)5天急性暴露实验表明,BDNA的24h、48h、72h和96h的LC50分别为623107、16102、8016、1568和1023μg/L。并根据二步外推法得到BDNA的预测无效应浓度值(predicted no observed effect concentration,PNOEC 为 394 μg/L。基于 PNOEC 与 BDNA 的环境浓度设置多代实验的系列暴露浓度为0.5 μg/L、5μg/L、50 μg/L和500 μg/L。(2)BDNA暴露下对斑马鱼产生生殖发育方面的影响,例如使F0代斑马鱼的产卵量降低,使F1代幼鱼的孵化率降低、青年鱼表现出偏向雄性的雌雄分化比例而且使F1代雌性斑马鱼的产卵量和体重显著降低。另外,并发现BDNA通过母子传递对F2代早期生命发育产生影响,包括胚胎的受精率降低、孵化率降低、畸形率和死亡率增加。(3)BDNA生殖毒性机制研究表明BDNA可能通过影响下丘脑-垂体-性腺轴(Hypothalamus-pituitary-gonad,HPG)和雌激素受体(estrogen receptor,ER)相关基因的表达,从而影响激素水平平衡导致性分化比例变化和繁殖力降低等生殖毒性。vtgs显著下调,同时蛋白水平测定也表明鱼血清中VTG水平降低,这可能降低卵子质量并阻止卵巢的发育,从而导致F2代斑马鱼胚胎受精率降低,畸形率增加以及死亡率增加。(4)基于得到的一系列AO和已有的鱼类生殖发育相关的AOP构建出关于多代实验结果的AOP,找出BDNA导致这一系列AO的MIE是其雌激素受体(ER,estrogen receptor)拮抗作用。

关键词：有害结局路径 2-溴-4,6-二硝基苯酚多代慢性实验斑马鱼生殖毒性母子传递

BDE-28对斑马鱼核受体介导的内分泌干扰效应研究

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生态毒理学报 2020年第1期15卷 146-154页

作者：宋静文靳亚茹刘红玲南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室南京210023

2,4,4’-三溴联苯醚(BDE-28)在环境中普遍存在,且在长江流域多种水生生物中检出。目前,国内外对高溴代PBDEs(如BDE-47、BDE-99等)的水生脊椎动物内分泌干扰效应报道较多,而BDE-28的有关研究则相对较少。将斑马鱼胚胎暴露于2、20和200μg... 详细信息

2,4,4’-三溴联苯醚(BDE-28)在环境中普遍存在,且在长江流域多种水生生物中检出。目前,国内外对高溴代PBDEs(如BDE-47、BDE-99等)的水生脊椎动物内分泌干扰效应报道较多,而BDE-28的有关研究则相对较少。将斑马鱼胚胎暴露于2、20和200μg·L^-1的BDE-28后,借助q-RT-PCR方法对幼鱼8个重要受体包括雄激素受体(AR)、甲状腺激素受体(TR)、芳香烃受体(AhR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)、孕烷X受体(PXR)、盐皮质激素受体(MR)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关基因的转录水平进行了研究。结果表明,BDE-28暴露可导致AR、TR和Ah R的基因下调,其中核心受体AR和TR在低中高3种浓度下的下调倍数分别为3.03、2.64、10.10和2.21、2.18、2.31,芳香烃受体基因2(ahr2)在暴露于2和20μg·L^-1的BDE-28后,下调倍数分别为12.65和9.23,而雌激素受体(er1)基因在低中高浓度显著上调,上调倍数分别为12.29、12.67和15.87,雌激素受体(er2a)基因在2和20μg·L^-1BDE-28下的上调倍数分别为10.83和17.19。进一步采用分子对接和分子动力学模拟的方法研究BDE-28与AR、TR、Ah R和ER之间的相互作用。结果显示,BDE-28与这些受体通过疏水和氢键等相互作用稳定结合,动力学模拟后骨架原子的均方根偏差(RMSD)在5 ns后较稳定。由此可知,BDE-28通过AR、TR、Ah R和ER受体介导产生内分泌干扰效应。

关键词： BDE-28 斑马鱼内分泌干扰核受体分子对接分子动力学模拟

经济发展视角中的政治发展研究综述——国外学者的对话与探讨

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新疆社科论坛 2006年第6期 31-34页

作者：靳亚茹南京大学公共管理学院

通过对经济发展与政治民主积极相关性的分析,经济发展对政治稳定的两方面影响,我们可以看到,经济发展对政治的发展存在着复杂的作用关系:经济发展并不是政治发展的唯一变量,也不能够决定政治发展的进程。但是,经济的发展会对政治发展产... 详细信息

通过对经济发展与政治民主积极相关性的分析,经济发展对政治稳定的两方面影响,我们可以看到,经济发展对政治的发展存在着复杂的作用关系:经济发展并不是政治发展的唯一变量,也不能够决定政治发展的进程。但是,经济的发展会对政治发展产生积极的影响,两者之间呈现出高度的积极相关性。

关键词：经济发展政治发展政治民主政治稳定

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第三部门的成长:突破限制性的法律政策

湖北社会科学 2007年第4期 23-25页

作者：靳亚茹南京大学公共管理学院江苏南京210093

中国执政党从关注经济发展到提出国家治理与构建社会主义和谐社会,为第三部门的成长提供了一个有利的外部环境。但是目前针对第三部门的相关法律政策框架仍然是以限制性为基本导向,严重阻碍了第三部门的生存发展。突破此限制性的法律政... 详细信息

中国执政党从关注经济发展到提出国家治理与构建社会主义和谐社会,为第三部门的成长提供了一个有利的外部环境。但是目前针对第三部门的相关法律政策框架仍然是以限制性为基本导向,严重阻碍了第三部门的生存发展。突破此限制性的法律政策框架,不仅需要来自政府自上而下的改革,更需要第三部门自身艰苦卓越的努力,以成功的实践经验来推动当前限制性法律政策的改善,不断扩展生存和发展的空间。

关键词：第三部门法律政策框架国家治理

BDE-28及BDE-99对斑马鱼早期生命阶段HPT、HPG和HPA轴功能基因表达水平的影响

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生态毒理学报 2018年第1期13卷 106-118页

作者：靳亚茹刘红玲韩志华花小雪南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室南京210023 环境保护部南京环境科学研究所南京210042

2,4,4'-三溴联苯醚(2,4,4'-tribromodiphenyl,BDE-28)和2,2',4,4',5-五溴联苯醚(2,2',4,4',5-pentabromodiphenyl ether,BDE-99)在水环境中广泛存在,并且发现在我国长江下游鱼体内和底泥中检出含量较高。目前针对2,2’,4,4’-四溴联苯醚(2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether,BDE-47)的水生生物内分泌干扰效应和机制报道较多,而对于检出水平较高的BDE-28和BDE-99的相关方面研究还比较缺乏。本文将斑马鱼鱼卵分别暴露于2、20和200μg·L^(-1)的BDE-28和BDE-99溶液中,借助q-RT-PCR的方法研究它们对斑马鱼幼鱼的下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamus-pituitary-thyroidal,HPT)、下丘脑-垂体-性腺(hypothalamuspituitary-gonadal,HPG)和下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴上50个基因的影响。结果发现,在受精后120 h(hours post fertilization,hpf)时,暴露于2、20和200μg·L^(-1)的BDE-28和BDE-99的实验组中斑马鱼HPT、HPG和HPA轴上相关基因的表达均受到影响,其中BDE-28主要导致三轴相关基因显著上调,而BDE-99导致三轴相关基因显著下调。BDE-28和BDE-99对斑马鱼早期阶段3个主要内分泌分子通路的影响将导致内分泌功能的改变,从而可能会对斑马鱼的后期生长发育产生影响。另外,主成分分析发现2种不同溴取代个数的PBDE类物质(BDE-28和BDE-99)通过不同的毒性机制对斑马鱼产生不良影响。

关键词：多溴联苯醚斑马鱼下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴

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2021年全球金融科技政策与监管动态综述

当代金融家 2022年第2期 61-64页

作者：肖翔靳亚茹中国互联网金融协会

2021年，全球新冠肺炎疫情形势依然严峻，世界经济在脆弱中艰难复苏，早日战胜疫情、恢复经济增长是世界各国最重要的任务。在此背景下，很多国家和国际组织更加重视金融科技在防疫情、促增长、稳服务等方面的积极作用，在出台政策规划...

2021年，全球新冠肺炎疫情形势依然严峻，世界经济在脆弱中艰难复苏，早日战胜疫情、恢复经济增长是世界各国最重要的任务。在此背景下，很多国家和国际组织更加重视金融科技在防疫情、促增长、稳服务等方面的积极作用，在出台政策规划、改进监管规则、完善监管工具、加强监管合作等方面推出了一系列新举措。本文对2021年全球金融科技政策与监管动态进行全面总结和系统盘点。

关键词：

规范金融机构和金融科技公司合作的英国标准化经验

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金融电子化 2019年第4期 80-81页

作者：肖翔彭博靳亚茹中国互联网金融协会

2018年11月英国标准协会发布了《支持金融科技公司与金融机构合作-指南》(PAS201:2018)标准,对金融科技公司和金融机构合作流程、金融机构需关注的风险点、金融科技公司应具备的能力等方面进行了全面梳理和规范。该标准是全球范围内较... 详细信息

2018年11月英国标准协会发布了《支持金融科技公司与金融机构合作-指南》(PAS201:2018)标准,对金融科技公司和金融机构合作流程、金融机构需关注的风险点、金融科技公司应具备的能力等方面进行了全面梳理和规范。该标准是全球范围内较早对金融科技跨界合作进行规范指导的一套标准,具有较强的参考借鉴意义。

关键词：尽职调查商业模式市场定位复原能力欺诈风险信息安全