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儿童狂犬病预防性免疫接种的可能性分析

中国生物制品学杂志 2013年第9期26卷 1355-1358页

作者：霍玉奇严家新武汉生物制品研究所有限责任公司湖北武汉430060

尽管现有的狂犬病疫苗可有效预防狂犬病的发生,但在亚洲和非洲,每年仍约有55 000人死于狂犬病,其中约一半年龄在15岁以下。如果把狂犬病疫苗接种纳入到儿童预防性接种计划中,势必会大大降低狂犬病死亡率。但目前市场上狂犬病疫苗价格和... 详细信息

尽管现有的狂犬病疫苗可有效预防狂犬病的发生,但在亚洲和非洲,每年仍约有55 000人死于狂犬病,其中约一半年龄在15岁以下。如果把狂犬病疫苗接种纳入到儿童预防性接种计划中,势必会大大降低狂犬病死亡率。但目前市场上狂犬病疫苗价格和接种效果、预防性免疫接种的成本/效益分析将是该计划能否实施的主要决定因素。本文就儿童狂犬病预防性免疫接种的可能性进行了综述。

关键词：预防性免疫接种狂犬病疫苗成本效益分析

基于整合素α4β7的药物筛选和假选药物作用机制初步研究

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基于整合素α4β7的药物筛选和假选药物作用机制初步研究

作者：霍玉奇郑州大学

学位级别：硕士

目的：整合素（integrin）是表达于细胞膜上,由α/β异二聚体通过非共价键结合形成的膜受体。整合素在免疫系统介导的炎症中起重要作用,可以介导炎症细胞向病灶部位的迁移和聚集。目前整合素家族有多个成员,其中α4β7在肠道炎症中起主... 详细信息

目的：整合素（integrin）是表达于细胞膜上,由α/β异二聚体通过非共价键结合形成的膜受体。整合素在免疫系统介导的炎症中起重要作用,可以介导炎症细胞向病灶部位的迁移和聚集。目前整合素家族有多个成员,其中α4β7在肠道炎症中起主导作用。目前已经确定与α4β7有关的肠道炎症疾病包括克罗恩病（Crohn’s disease）,溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）等。α4β7的主要配体为黏膜地址素细胞粘附分子（mucosal addressin cell adhesion molecule-1,MADCAM-1）。MAdCAM-1是选择性表达于黏膜淋巴器官高内皮静脉和肠道固有层静脉的一种跨膜糖蛋白分子。炎症情况下,多种细胞因子可以促进内皮细胞高表达MAdCAM-1,然后MAdCAM-1介导表达α4β7的白细胞向炎症部位迁移。无论是靶向整合素α4β7或者是MAdCAM-1都可以减轻肠道炎症程度。目前市场上并没有针对α4β7所介导炎症的特异性小分子化合物,临床上使用的Natalizumab是一种人源化的单克隆抗体,靶点为α4亚基,主要用于治疗多发性硬化症和克罗恩病。本课题主要通过筛选影响α4β7和MAdCAM-1相互作用的化合物,其一为寻找特异性小分子抑制剂,开发临床用药,其二通过研究筛选的抑制剂或激动剂作用更好的了解α4β7信号转导通路,以便为开发更好的特异性药物提供理论基础。方法 1.用本实验室构建好的含有MAdCAM-1全长并融合有Fc片段的质粒pcDNA3-MAdCAM-1-Fc构建新质粒pEF-1-MAdCAM-1-Fc并建立293T稳转株。Western blot方法挑选并鉴定高表达MAdCAM-1-Fc稳转株。培养收集稳转株细胞培养基上清,通过Protein A柱子纯化MAdCAM-1-Fc融合蛋白。Protein A粗纯的靶蛋白含有杂蛋白,用AKTA Purifier进行进一步纯化。纯化的MAdCAM-1-Fc蛋白包被96孔ELISA酶标板用于基于细胞黏附实验的药物筛选;2.基于细胞黏附实验的药物筛选选用高表达a4β7的RPMI8866细胞,用荧光染料BCECF-AM处理RPMI8866细胞,然后和不同化合物在包有MAdCAM-1-Fc的ELISA板里共孵育30分钟后洗去未结合或者若弱结合的细胞,最后用荧光仪器进行荧光读数;3.对筛选出的候选药物通过细胞黏附实验进行IC50测定;4. Flow chamber assay对细胞黏附实验筛选出的候选药物进行进一步的验证;5. Western blot检测离子霉素在RPMI8866细胞中对磷酸化Paxilin和磷酸化FAK的蛋白量影响;6.免疫共沉淀检测在离子霉素作用下talin-α4β7的相互作用状态。结果 1.经鉴定共筛出3株高表达MAdCAM-1-Fc的细胞株,分别为1F4,3C8和3F9;2.通过对8个种类的药物库共计2100多种化合物的筛选,共找到五个候选化合物,分别为离子霉素（ionomycin）,雷帕霉素（Rapamycin）,AG879, Tyrphostin A9, SU1498。 3.细胞黏附实验测定四种化合物（Rapamycin为激活剂）的IC50分别为：离子霉素（5.5μM）,AG879（14.18μM）, Tyrphostin A9（11.2μM）,SU1498（15.12μM）。 4. Flow chamber assay实验中观察到在50μM的情况下,离子霉素对RPMI8866细胞和MAdCAM-1结合有抑制作用。而AG879, Tyrphostin A9和SU1498在10μM的情况下没有观察到明显的抑制现象,雷帕霉素在10μM的情况下没有观察到明显的激活现象。 5. western blot结果显示,离子霉素可以抑制paxilin和FAK的磷酸化。 6.免疫共沉淀结果显示离子霉素抑制了Talin与a4β7的结合。结论 1.离子霉素为一种特异性钙离子通道药,可以介导胞外钙离子向胞内转运,本实验发现胞内钙离了浓度可以调节整合素a4β7的活性。雷帕霉索在细胞黏附实验中观察到激活作用,在Flow chamber assay中没有观察到激活作用;AG879, Tyrphostin A9和SU1498在细胞黏附实验中观察到抑制现象,但在后续的Flow chamber assay中并没有观察到抑制作用。这可能归结于两个实验环境不一样,细胞黏附实验中药物在MADCAM-1配体存在的情况下和药物在37度培养箱中孵育30分钟,而Flow chamber assay中药物处理细胞是在没有配体存在的情况下进行的。其次,Flow chamber Assay是比细胞黏附实验灵敏度高得多的技术,这也是我们为何选择这种方法进行药物验证的原因。 2.研究证实Paxilin,黏着斑激酶（focal adh

关键词：整合素 α4β7 MAdCAM-1 药物筛选

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河南省抗病毒治疗失败的艾滋病患者耐药特征

中华流行病学杂志 2023年第11期44卷 1795-1801页

作者：杨萱孙燕霍玉奇刘金瑾张晓华赵淑娴赵清霞张雪王艳陈昭云郑州市第六人民医院郑州450015

目的对河南省艾滋病患者抗病毒治疗(ART)失败后的基因型耐药检测,分析ART失败的耐药特征。方法研究对象为2018年1月至2021年5月河南省18个城市接受ART时间≥6个月且病毒载量≥1000拷贝数/ml艾滋病患者,收集艾滋病患者血液样本、社会人... 详细信息

目的对河南省艾滋病患者抗病毒治疗(ART)失败后的基因型耐药检测,分析ART失败的耐药特征。方法研究对象为2018年1月至2021年5月河南省18个城市接受ART时间≥6个月且病毒载量≥1000拷贝数/ml艾滋病患者,收集艾滋病患者血液样本、社会人口学特征和ART信息。采用In-house方法进行HIV-1基因型耐药检测,将基因序列提交到美国斯坦福HIV-1耐药数据库分析耐药突变位点和药物耐药情况。结果在887例ART失败的艾滋病患者中,样本成功扩增率为91.54%(812/887),总耐药率为83.25%(676/812),其中核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)和整合酶抑制剂(INSTIs)的耐药率分别为73.40%(596/812)、80.54%(654/812)、5.54%(45/812)和2.56%(17/663),4类药物的耐药率差异有统计学意义(χ2=1686.34,P<0.001),对2类药物同时耐药率为66.38%(539/812),对3类药物同时耐药率为5.79%(47/812)。共检出9个HIV-1基因亚型,以B亚型为主(59.61%,484/812),其次是CRF01AE亚型(22.17%,180/812)和CRF07BC亚型(9.48%,77/812),不同基因亚型的耐药率差异有统计学意义(χ2=21.33,P=0.001)。NRTIs相关突变位点中,M184V/I突变率最高(63.42%,515/812),其次是K65R(27.46%,223/812);NNRTIs相关突变位点中,突变率位居前3位的是K103N/S(34.98%,284/812)、G190A/S(26.11%,212/812)和V106M/I(24.63%,200/812);PIs相关突变位点中,突变率位居前3位的是M46I(4.31%,35/812)、V82A/F(3.82%,31/812)和I54V/MV(3.69%,30/812);INSTIs相关突变位点中,E157Q/EQ突变率最高(3.47%,23/663),其次是R263K和G140A(均为0.75%,5/663)。在NRTIs中,拉米夫定和恩曲他滨以高度耐药为主(65.52%,532/812);在NNRTIs中,奈韦拉平(77.46%,629/812)和依非韦伦(71.18%,578/812)以高度耐药为主;在PIs中,洛匹那韦/利托那韦中/高度耐药占比仅为4.19%(34/812);在INSTIs中,艾维雷韦和拉替拉韦中、高度耐药分别占1.66%(11/663)和1.21%(8/663),未发现比克替拉韦和多替拉韦的高度耐药。结论河南省艾滋病患者ART失败的耐药率高,表现以NRTIs和NNRTIs耐药率高、耐药突变多样且复杂为特点。建议选择高耐药屏障药物,同时加强ART后病毒载量和耐药监测。

关键词：艾滋病病毒抗病毒治疗失败基因型耐药耐药特征

抗病毒治疗联合益艾康胶囊对HIV/AIDS患者免疫功能重建的影响

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中国艾滋病性病 2022年第10期28卷 1132-1135页

作者：陈昭云孙燕张雪霍玉奇杨萱李超锋蔡艳曹昆王超郑州市第六人民医院郑州450015

目的评价中医药干预对HIV/AIDS患者免疫功能重建的影响,并对影响免疫功能重建的多因素进行分析。方法选择已发生免疫重建不良的HIV/AIDS患者109例,采用随机、双盲、安慰剂对照的方法分成中药干预组和非中药干预组,中药干预组采用ART+... 详细信息

目的评价中医药干预对HIV/AIDS患者免疫功能重建的影响,并对影响免疫功能重建的多因素进行分析。方法选择已发生免疫重建不良的HIV/AIDS患者109例,采用随机、双盲、安慰剂对照的方法分成中药干预组和非中药干预组,中药干预组采用ART+中药治疗,非中药干预组采用ART+安慰剂治疗,疗程12个月。采用Logistic回归对免疫功能重建的影响因素进行分析,P0.05)。干预治疗12个月后,中药干预组患者免疫重建成功率为34.0%(17/50),非中药干预组为16.9%(10/59)。多因素分析结果,HIV/AIDS患者免疫重建成功率中药干预组是非中药干预组的4.048(1.300~12.606)倍,ART时间大于5年是ART时间小于5年的17.619(3.591~86.457)倍,血液和母婴传播是同性性传播的11.343(1.213~106.04)倍。结论中药干预治疗、ART时间长短及HIV传播途径是艾滋病免疫功能重建的影响因素,排除其他因素的影响,中医药联合抗病毒治疗有助于艾滋病免疫功能重建的恢复。

关键词：中医药艾滋病患者免疫重建不良

人类免疫缺陷病毒储存库与人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病患者免疫重建不良的相关性研究

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中华传染病杂志 2022年第2期40卷 84-89页

作者：陈昭云孙燕张雪霍玉奇杨萱蔡艳曹昆李超锋徐丽霞郑州市第六人民医院感染科郑州450015

目的通过分析人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)1储存库与HIV感染/艾滋病患者发生免疫重建不良的相关性,探讨HIV-1储存库对免疫重建功能的影响。方法筛选抗反转录病毒治疗2年以上、HIV RNA低于检测下限的HIV感染/艾... 详细信息

目的通过分析人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)1储存库与HIV感染/艾滋病患者发生免疫重建不良的相关性,探讨HIV-1储存库对免疫重建功能的影响。方法筛选抗反转录病毒治疗2年以上、HIV RNA低于检测下限的HIV感染/艾滋病患者219例,其中郑州市第六人民医院195例,商丘市立医院12例,周口市传染病医院12例。采取横断面调查,采集外周静脉血检测HIV RNA和T淋巴细胞亚群,并分离外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),进行HIV-1 DNA检测。统计学方法采用两独立样本t检验和秩和检验,相关性分析采用Spearman相关系数分析,采用拟合受试者操作特征曲线分析HIV-1储存库对HIV感染/艾滋病患者发生免疫重建不良的预测价值。结果免疫重建不良患者121例,免疫重建良好患者98例。免疫重建不良组的HIV-1 DNA为(2.50±0.52)拷贝/1×10^(6)PBMC,高于免疫重建良好组的(2.11±0.66)拷贝/1×10^(6)PBMC,差异有统计学意义(t=4.78,P<0.001)。免疫重建不良组的CD4^(+)T淋巴细胞计数为192(139,227)/μL,低于免疫重建良好组的573(457,730)/μL,差异有统计学意义(Z=12.68,P<0.001)。HIV-1 DNA与CD4^(+)T淋巴细胞计数、CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴细胞比值均呈负相关(调整年龄和抗反转录病毒治疗时间的影响后r=-0.277、-0.316,均P<0.001);HIV-1 DNA预测免疫重建不良的受试者操作特征曲线下面积为0.679(95%可信区间为0.604~0.750),临界值为100拷贝/1×10^(6)PBMC时灵敏度、特异度分别为90.13%和42.91%;CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴细胞比值预测免疫重建不良的受试者操作特征曲线下面积为0.905(95%可信区间0.863~0.942),临界值为0.536时灵敏度、特异度分别为77.68%和89.84%。结论HIV-1储存库与HIV感染/艾滋病患者免疫重建不良的发生相关,HIV-1储存库高于100拷贝/1×10^(6)PBMC且CD4^(+)/CD8^(+)T淋巴细胞比值低于0.536可作为发生免疫重建不良的预测指标。

关键词： HIV-1 获得性免疫缺陷综合征 HIV-1储存库抗逆转录病毒治疗免疫重建不良

前列腺癌特异突变DNA聚合酶β表达载体转染NIH3T3的细胞生物学行为变化

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中国老年学杂志 2010年第16期30卷 2292-2295页

作者：王明臣霍玉奇张善锋宋宇赵勤金国平董子明郑州大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室河南郑州450052 郑州大学基础医学院病理学与病理生理学教研室

目的观察前列腺癌(CPa)特异突变DNA聚合酶β(polβ)表达载体转染NIH3T3的细胞生物学行为变化。方法采用业已成功构建的2例特异突变polβ表达载体(pCDNA3.1-M1和pCDNA3.1-M2),采用脂质体包裹转染NIH3T3细胞,观察比较这些突变对细胞polβ... 详细信息

目的观察前列腺癌(CPa)特异突变DNA聚合酶β(polβ)表达载体转染NIH3T3的细胞生物学行为变化。方法采用业已成功构建的2例特异突变polβ表达载体(pCDNA3.1-M1和pCDNA3.1-M2),采用脂质体包裹转染NIH3T3细胞,观察比较这些突变对细胞polβ基因mRNA和蛋白表达的影响以及引发的相应的细胞周期和细胞自发突变率等细胞生物学行为的变化。结果筛选得到高表达PCa特异突变polβ的NIH3T3细胞株(NIH3T3-M1,NIH3T3-M2)和高表达野生型polβ的NIH3T3细胞株(NIH3T3-W)。RT-PCR和Western印迹结果显示,外源DNApolβ在转化的NIH3T3细胞中呈现高表达。与转染空载体和未转染的NIH3T3细胞相比,转染PCa特异突变polβ的2个细胞株和转染野生型polβ的细胞株的细胞周期的S期比例及转染细胞的HGPRT(次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶)基因的自发突变率均显著增加,且转染野生型polβ的细胞株亦显著高于转染PCa特异突变DNApolβ的细胞株。结论 DNApolβ高表达介导了肿瘤发生的分子机制。

关键词：前列腺癌 DNA聚合酶β 表达载体 NIH3T3 细胞周期自发突变率

河南省部分区域肾综合征出血热患者汉坦病毒的分子特征

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中国人兽共患病学报 2021年第3期37卷 216-220页

作者：马杰郑礼钧唐静李三景霍玉奇郑州市第六人民医院郑州450000

目的分析河南省部分区域肾综合征出血热患者汉坦病毒的分子特征。方法采集2017-2018年就诊于河南省郑州市第六人民医院临床诊断为肾综合征出血热患者血标本32例,采用半巢式PCR筛选汉坦病毒阳性样本,然后再对阳性样本中病毒S片段和M部分... 详细信息

目的分析河南省部分区域肾综合征出血热患者汉坦病毒的分子特征。方法采集2017-2018年就诊于河南省郑州市第六人民医院临床诊断为肾综合征出血热患者血标本32例,采用半巢式PCR筛选汉坦病毒阳性样本,然后再对阳性样本中病毒S片段和M部分片段基因进行扩增和测序,并对得到的S片段基因序列进行组装。所得序列与已分离到的国内其他省份相对应的基因序列进行同源分析并构建系统发生树。结果收集的32份血标本中,16份血标本扩增出目的片段,序列分析表明均为汉滩病毒(HTNV)。系统发生分析显示16株病毒株S片段和M部分片段聚类分支关系基本一致。其中HN2018/138病毒株与其余15株S片段和M部分片段核苷酸序列的同源性分别为91.4%~92.1%和83.2%~84.4%,差异较大,其余15株亲缘关系较近。结论本研究所统计的河南省部分区域内肾综合征出血热患者以HTNV为主导基因型,且其表现出明显的地域聚集现象,并存在基因差异较大的变异株或省外输入病毒株的可能性。

关键词： HTNV 基因型肾综合征出血热系统发生分析

辅助性T淋巴细胞1和2在艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染患者抗真菌治疗前后的变化及其意义

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中华传染病杂志 2019年第4期37卷 234-236页

作者：赵花陈媛媛王平平霍玉奇赵清霞河南省传染病医院感染管理科郑州450015 河南省传染病医院感染科郑州450015 河南省传染病医院转化医学研究中心郑州450015

目的探讨辅助性T淋巴细胞(T helpar cell,Th)1和Th2及其细胞因子在艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染患者抗真菌治疗前后的变化及其意义。方法以艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者21例为试验组,以单纯人类免疫缺陷病毒/艾滋病(human immunodef... 详细信息

目的探讨辅助性T淋巴细胞(T helpar cell,Th)1和Th2及其细胞因子在艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染患者抗真菌治疗前后的变化及其意义。方法以艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者21例为试验组,以单纯人类免疫缺陷病毒/艾滋病(human immunodeficiency virus/acquired immune deficiency syndrome,HIV/AIDS)患者12例为对照组,检测两组CD4+T淋巴细胞计数和外周血中Th1和Th2相关细胞因子γ干扰素和白细胞介素(interleukin,IL)-4表达水平,并检测艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者抗真菌治疗后γ干扰素和IL-4表达水平。γ干扰素、IL-4在试验组和对照组的结果采用Mann-Whitney U检验进行统计描述,试验组治疗前后γ干扰素和IL-4的差值,以及γ干扰素和IL-4的比值采用Wilcoxon符号秩和检验进行统计描述。结果试验组和对照组患者CD4+T淋巴细胞中位数分别为11个/L和186个/L,试验组明显较对照组少(Z=0,P<0.01);试验组γ干扰素和IL-4表达水平中位数分别为43.22和9.06 ng/L,均较对照组10.16、1.12 ng/L高,差异有统计学意义(Z=51和17,均P<0.01)。抗真菌治疗后,19例病情好转患者γ干扰素和IL-4表达水平降低,中位数分别为19.82和9.05 ng/L,差异有统计学意义(Z=-3.82和-3.10,均P<0.05);且γ干扰素/IL-4降低,治疗前后分别为3.47、1.49,差异有统计学意义(Z=-3.74和P<0.01)。2例病情恶化患者抗真菌治疗前γ干扰素表达水平较低,治疗后更低,而IL-4表达水平则有所升高。结论艾滋病合并马尔尼菲篮状菌病患者存在免疫缺陷和Th1、Th2不同程度抑制,Th1及其细胞因子γ干扰素在抵御马尔尼菲篮状菌感染时起保护作用,可能成为抗马尔尼菲篮状菌治疗效果的评价指标。

关键词：辅助性T淋巴细胞1 抗真菌治疗感染患者治疗前后艾滋病 CD4+T淋巴细胞计数人类免疫缺陷病毒相关细胞因子

2015年郑州地区人类乳头瘤病毒流行及基因型分布特征分析

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病毒学报 2021年第4期37卷 824-830页

作者：刘金瑾马淑焕秦川郑遂玲王平平霍玉奇郑州市第六人民医院郑州450000

收集2015年郑州市15个地区25~64岁之间的女性宫颈脱落细胞样本50050份。采用荧光定量PCR方法对样本进行HPV-DNA检测,进一步进行23种基因分型。检测结果采用logistic回归,对不同年龄段感染差异情况进行比较。检出总阳性率9.38%(4696/5005... 详细信息

收集2015年郑州市15个地区25~64岁之间的女性宫颈脱落细胞样本50050份。采用荧光定量PCR方法对样本进行HPV-DNA检测,进一步进行23种基因分型。检测结果采用logistic回归,对不同年龄段感染差异情况进行比较。检出总阳性率9.38%(4696/50050),检出率最高的五种型别分别是HPV52型、16型、58型、53型和51型。单一感染在所有感染中占比67.65%(3177/4696),多重感染占比32.35%(1519/4696);高危型别感染占比94.66%(4445/4696),低危型别感染占比5.34%(251/4696)。HPV感染率随年龄增加而增加,55~64岁感染率最高,达10.98%(659/6001)。单一感染在各个年龄段中感染率差异不大。多重感染随年龄增加而增加,25~34岁感染率最低(2.65%,54/2041),55~64岁感染率最高(4.60%,276/6001)。九价HPV宫颈癌疫苗以外HPV高危型别感染率为3.09%(1545/50050)。结果表明2015年郑州地区HPV感染率前五位的型别分别是HPV52型、HPV16型、HPV58型、HPV53型和HPV51型。HPV总感染率随年龄的增加而增加,年龄增加是发生HPV多重感染的风险因素。目前市场上推广使用的九价HPV宫颈癌疫苗不能为约32.90%(1545/4696)的高危感染者提供保护。对郑州地区女性人类乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)流行情况及基因型分布特征进行探讨研究,可以为制定预防控制策略提供数据支持。

关键词：人类乳头瘤病毒宫颈癌流行基因型分布