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作者：雷清扬郑州大学

学位级别：硕士

背景和目的当前,癌症免疫疗法已经在临床应用中取得了巨大的进展,特别是在过继回输疗法和免疫检查点抑制剂（ICB）的应用领域。诚然,以程序性死亡受体1（PD1）和程序性死亡受体配体1（PDL1）阻断剂为代表的免疫治疗在临床试验中显示出... 详细信息

背景和目的当前,癌症免疫疗法已经在临床应用中取得了巨大的进展,特别是在过继回输疗法和免疫检查点抑制剂（ICB）的应用领域。诚然,以程序性死亡受体1（PD1）和程序性死亡受体配体1（PDL1）阻断剂为代表的免疫治疗在临床试验中显示出良好的疗效,但是仍有部分患者存在原发性耐药。已有研究显示,肿瘤免疫抑制微环境（TIME）是原发耐药的重要原因之一。肺癌的发病率在我国癌症发病率中排名第一,非小细胞肺癌（NSCLC）是其中最常见的类型,手术和化疗对晚期肺癌效果较差。近年来,PD1抑制剂已被批准用于NSCLC的一线治疗,且在临床应用中也获得了良好疗效,但仍有部分患者对治疗无应答。在不限癌种的统计中,抗PD1/PDL1疗法的总体反应率仅为20%。由于原发性耐药,大量患者对抗PD1/PDL1治疗无应答,部分患者在治疗有效后一段时间也产生了获得性耐药。这些现象背后的基本机制仍有待近一步的研究。已有的研究发现,在一部分抗PD1/PDL1治疗耐药的患者中,肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的存在使肿瘤中的免疫抑制微环境难以改善,即使在阻断PD1/PDL1轴后,T细胞的抗肿瘤功能仍然难以完全恢复甚至又再次耗竭。巨噬细胞可被人为分为抗肿瘤的M1型和促肿瘤的M2型,一般认为TAMs为M2型。肿瘤细胞与肿瘤中大量浸润的TAMs相互作用,促进TAMs向免疫抑制表型转化。TAMs可通过分泌细胞因子,一方面诱导肿瘤的上皮间充质转化（EMT）相关基因表达上调,协助肿瘤细胞干性的维持;另一方面可抑制其他免疫细胞的作用。靶向TAMs的治疗,有助于重塑TIME,增强抗PD1/PDL1的疗效,改善患者耐药。目前已有大量研究致力于探究靶向TAMs的治疗,但这些疗法的有效性有限。此外,微环境中肿瘤细胞与TAMs相互作用的机制,以及与现有的抗PD1/PDL1治疗的关系仍有待深入研究。因此,在针对TAMs的研究中,一些更关键的靶点可能会被发现,从而有助于开发更有效的治疗方法,促进免疫治疗的发展。本课题通过NSCLC细胞与体外诱导的巨噬细胞共孵育模型探究肿瘤细胞与TAMs的相互作用,在前期研究结果中发现共孵育后的上清中CXCL5明显升高。基于此前期结果,我们在患者组织标本中验证了该现象,并对共孵育后CXCL5升高的机制及作用展开了研究。TAMs上表达腺苷受体A2AR,活化后上调免疫抑制细胞因子的分泌,促进TIME的形成。我们发现共孵育后巨噬细胞上A2AR通路活化,近一步实验验证了 A2AR可通过NF-κB调控CXCL5的表达。最后我们初步探讨了 CXCL5对已有的免疫治疗靶点PD1/PDL1的影响。综上所述,本课题利用共孵育模型模拟肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞间的相互作用,探究共孵育后CXCL5升高的原因、调控机制及其作用,旨在为寻找潜在治疗靶点,靶向免疫抑制微环境,提高现有免疫治疗疗效提供依据。方法1.利用transwell板建立体外共孵育模型,模拟肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用的微环境。***检测肿瘤细胞与巨噬细胞共孵育后上清中CXCL5水平变化。***和免疫荧光检测体外共孵育的细胞和患者组织中mRNA水平和蛋白水平CXCL5的表达。4.流式检测巨噬细胞上CD163、CXCL5、CD39等的表达以及肿瘤细胞CD73表达;检测中性粒细胞胞外陷阱（NETs）对T细胞功能的影响。5.转录组测序分析体外共孵育后肿瘤细胞及巨噬细胞上信号通路的变化。*** blot检测肿瘤细胞及巨噬细胞上CXCL5的表达和信号通路变化。7.双荧光素酶报告基因实验验证转录因子NF-κB与CXCL5转录调控的关系。8.趋化实验验证CXCL5对中性粒细胞的趋化作用。9.荧光染色观察CXCL5对NETs形成的影响。结果***细胞与巨噬细胞共孵育后培养上清中CXCL5显著升高。2.共孵育体系中巨噬细胞高表达CXCL5;NSCLC患者肿瘤微环境中CXCL5与巨噬细胞丰度呈正相关,肿瘤组织标本中巨噬细胞高表达CXCL5。3.共孵育后巨噬细胞上A2AR受体表达上调,下游cAMP通路活化,使巨噬细胞CXCL5的表达上调。转录因子NF-κB受A2AR调控,可结合CXCL5基因promoter区,介导A2AR对CXCL5的调控。***5上调肿瘤细胞EMT相关蛋白N-cadherin及PDL1表达。***5中和抗体可抑制共孵育上清及CXCL5重组蛋白对中性粒细胞的招募。***5诱导中性粒细胞产生NETs,作用于CD8+T细胞抑制IFN-y的产生,促进耗竭标志物CD39、PD1的表达。***5的表达与NSCLC患者预后呈负相关,晚期患者肿瘤中CXCL5表达较高;肿瘤免疫分型预后较差的分型中CXCL5表达较高。结论***中TAMs高表达CXCL5,NSCLC细胞通过NF-κB介导

关键词：肿瘤相关巨噬细胞非小细胞肺癌 CXCL5 腺苷A2A受体中性粒细胞

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同源盒基因C10对脑胶质瘤细胞生物学行为的影响及在肿瘤微环境中的作用机制

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中华肿瘤杂志 2022年第3期44卷 228-237页

作者：姜文艺雷清扬刘莎莎杨黎杨波张毅郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心郑州450052 郑州大学第一附属医院神经外科郑州450052

目的探讨同源盒基因C10(HOXC10)对脑胶质瘤细胞生物学行为的影响及其在肿瘤微环境中的作用机制。方法应用癌症基因组图谱(TCGA)与中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库分析HOXC10在高级别胶质瘤(胶质母细胞瘤)和低级别胶质瘤中的表达水... 详细信息

目的探讨同源盒基因C10(HOXC10)对脑胶质瘤细胞生物学行为的影响及其在肿瘤微环境中的作用机制。方法应用癌症基因组图谱(TCGA)与中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库分析HOXC10在高级别胶质瘤(胶质母细胞瘤)和低级别胶质瘤中的表达水平及其对患者生存的影响。按照HOXC10-siRNA转染操作说明书分别将HOXC10-siRNA 1(HOXC10-siRNA 1组)、HOXC10-siRNA 2(HOXC10-siRNA 2组)和siRNA NC(NC组)转染至U251细胞,在转染组中分别加入100 ng/ml重组蛋白趋化因子配体2(reCCL2),记为HOXC10-siRNA 1+reCCL2和HOXC10-siRNA 2+reCCL2组。采用实时荧光定量聚合酶链反应和Western blot法检测各组细胞中HOXC10 mRNA和目的蛋白的表达,细胞计数试剂盒8法检测各组细胞的增殖能力,Transwell实验和划痕实验检测细胞迁移能力,流式细胞术检测细胞凋亡情况,多因子检测各组细胞中趋化因子的表达。共孵育实验检测HOXC10和趋化因子配体2(CCL2)招募并极化肿瘤相关巨噬细胞(M2型巨噬细胞)的作用。结果TCGA数据库高级别脑胶质瘤中HOXC10中位表达水平(8.51)高于低级别脑胶质瘤(1.00,P<0.001),CGGA数据库高级别脑胶质瘤中HOXC10中位表达水平(0.83)高于低级别脑胶质瘤(0.00,P<0.001)。TCGA数据库HOXC10高表达患者5年生存率(28.2%)低于HOXC10低表达者(78.7%,P<0.001),CGGA数据库HOXC10高表达患者5年生存率(20.3%)低于HOXC10低表达者(58.0%,P<0.001)。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组细胞迁移数[分别为(45±3)个和(69±4)个]均低于NC组[(159±3)个,均P<0.05]。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组48 h细胞迁移率[分别为(15±2)%和(28±4)%]低于NC组[(80±5)%,均P<0.05]。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组细胞中Vimentin的表达水平分别为141740.00±34024.56和94655.00±5687.97,N-cadherin的表达水平分别为76810.00±14.14和94254.00±701.45,β-catenin的表达水平分别为75786.50±789.84和107296.50±9614.53,均低于与NC组(分别为233768.50±34114.37、237154.50±24715.50和192449.50±24178.10,均P<0.05)。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组细胞(96 h)吸光度值(分别为0.44±0.05和0.32±0.02)低于NC组(0.92±0.12,均P<0.05),HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组细胞凋亡率[分别为(10.23±1.24)%和(13.81±2.16)%]高于NC组[(4.60±0.07)%,均P<0.05]。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组U251细胞中CCL2的表达水平分别为271.63±44.27和371.66±50.21,低于NC组(933.93±29.84,均P<0.05),CCL5(分别为234.81±5.95和232.62±5.72)、CXCL10(分别为544.13±48.14和500.87±15.65)、CXCL11的表达水平(分别为215.75±15.30和176.18±16.49)均高于NC组(分别为9.98±0.71、470.54±18.84和13.55±0.73,均P<0.05)。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组招募CD14+THP1细胞数分别为(159.33±1.15)个和(170.67±1.15)个,低于NC组[(360.00±7.81)个,均P<0.05];HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组招募CD14^(+)THP1细胞数分别为(159.33±1.15)个和(170.67±1.15)个,低于HOXC10-siRNA 1+reCCL2组和HOXC10-siRNA 2+reCCL2组[分别为(287.00±3.61)个和(280.67±2.31)个,均P<0.05]。HOXC10-siRNA 1组和HOXC10-siRNA 2组细胞中肿瘤生长因子β表达水平(分别为0.30±0.02和0.28±0.02)低于NC组(1.06±0.10,均P<0

关键词：脑胶质瘤同源盒基因C10 生物学行为肿瘤微环境肿瘤相关巨噬细胞

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Gappy POD算法重构储能电池组核心温度及与BP神经网络预测能力对比

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工程科学学报 2024年第1期46卷 166-177页

作者：苑清扬薛珂张博兰天大连理工大学能源与动力工程学院大连100083 大连理工大学宁波研究院宁波315000 浙江一舟储能集团宁波315191

储能电池组中电池核心温度的实时监控对于防控电池热失控有着重要的意义.为克服工业实际中电池组内部无法布置多温度测点导致的温度数据获取不全面等问题,本文将Gappy POD重构算法引入储能电池核心温度实时监控问题中,通过监测电池组表... 详细信息

储能电池组中电池核心温度的实时监控对于防控电池热失控有着重要的意义.为克服工业实际中电池组内部无法布置多温度测点导致的温度数据获取不全面等问题,本文将Gappy POD重构算法引入储能电池核心温度实时监控问题中,通过监测电池组表面温度预测内部核心温度.通过搭建简化的拟储能电池实验台模拟电池温升,测试了Gappy POD算法在工况平稳变化和工况剧烈变化条件下的稳定性和对核心温度的实时重构能力;对比了Gappy POD算法的重构能力和BP神经网络(Back propagation neural network)的预测能力,并探究了Gappy POD算法和BP神经网络在不同大小的数据库训练条件下的重构预测能力.研究表明,Gappy POD重构算法具有高预测精度、稳定性强并且对数据库数据量依赖性低等优势,为算法在储能电池热管理中的实际应用提供了基础.

关键词： Gappy POD BP神经网络储能电池热管理核心温度预测

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1949年前后的文学指引——谈严家炎《我所知道的吴淞中学的一些情况》

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新文学史料 2024年第3期 87-95页

作者：徐清扬张蕾苏州大学文学院

严家炎于1947年夏考入上海吴淞中学,至1950年6月毕业。其间,他在《淞声报》上发表短篇小说《巳生嫂》和《不堪回首》,“奠立了一生要与文学结缘的志向”(1)。在《学海无涯,有志者事竟成--严家炎先生访问记》(2007)、《一个痴情者的学术... 详细信息

严家炎于1947年夏考入上海吴淞中学,至1950年6月毕业。其间,他在《淞声报》上发表短篇小说《巳生嫂》和《不堪回首》,“奠立了一生要与文学结缘的志向”(1)。在《学海无涯,有志者事竟成--严家炎先生访问记》(2007)、《一个痴情者的学术回眸》(2008)、《文学研究应有历史责任感》(2019)等文中,严家炎都提及了他就读吴淞中学时的经历,可惜十分简略。

关键词：严家炎吴淞中学文学

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大气增氧机制:地球表层过程与深部氧化还原状态的耦合

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科学通报 2024年第2期69卷 253-267页

作者：胡清扬罗根明李元北京高压科学研究中心北京100193 中国地质大学(武汉)地球科学学院武汉430074 中国科学院广州地球化学研究所同位素地球化学国家重点实验室广州510640

氧气是地球表面生命蓬勃发展的关键物质.目前的地球化学模型和矿物学证据认为,大气中的氧气主要源自生物作用,如通过藻类生物的光合作用.尽管源自生物作用的产氧机制占据相关研究的主流,氧元素实际占据了地球内部最大的摩尔分数,因此它... 详细信息

氧气是地球表面生命蓬勃发展的关键物质.目前的地球化学模型和矿物学证据认为,大气中的氧气主要源自生物作用,如通过藻类生物的光合作用.尽管源自生物作用的产氧机制占据相关研究的主流,氧元素实际占据了地球内部最大的摩尔分数,因此它在调整地壳和地幔的氧化还原状态方面发挥着重要作用,地球深部氧化还原水平的波动会对大气中的氧分压产生深远影响.本综述聚焦地质历史中的大气增氧机制,结合最新的生物地球化学和矿物学发现,讨论大气氧来自地球表层和深层的源与汇.越来越多的工作揭示,地球深层可能存在一个隐藏的氧储库,一些重大地质事件与这一深部氧储库可能密切相关.

关键词：氧氧化还原状态矿物化学挥发分循环

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黄铁矿型(Fe,Mg)O_(2)H晶体到超离子态相变

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矿物岩石地球化学通报 2024年第2期43卷 319-325,I0003页

作者：胡清扬白承禾北京高压科学研究中心北京100193

地球深部的致密含水矿物可能以超离子态形式存在,其物理化学性质须重点考量。前人研究的黄铁矿型FeO_(2)H从有序晶体向超离子态转变时,H离子突破羟基束缚,在固态晶格中自由移动。然而,FeO_(2)H仅在地球深部少量存在,不能代表下地幔的组... 详细信息

地球深部的致密含水矿物可能以超离子态形式存在,其物理化学性质须重点考量。前人研究的黄铁矿型FeO_(2)H从有序晶体向超离子态转变时,H离子突破羟基束缚,在固态晶格中自由移动。然而,FeO_(2)H仅在地球深部少量存在,不能代表下地幔的组成。本文的研究体系为包含Mg在内的黄铁矿型(Fe,Mg)O_(2)H,它在下地幔深部的温压条件下通过铁方镁石和水的反应生成。通过第一性原理计算发现,它在高于80 GPa和1750 K时发生超离子态相变。超离子态(Mg,Fe)O_(2)H的转变条件与FeO_(2)H类似,但在低温区具有更高的质子扩散系数,因此更可能导致深部电导率异常。(Fe,Mg)O_(2)H比FeO_(2)H在下地幔的分布更为广泛,其物理、化学特征有助于示踪地球深部的水循环。

关键词：深下地幔含水矿物超离子态电导率异常

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