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PRKAA1/AMPKα1在胰腺癌中作用及其机制的初步研究

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PRKAA1/AMPKα1在胰腺癌中作用及其机制的初步研究

作者：雍桃兰州大学

学位级别：硕士

研究目的：胰腺癌是一种侵袭性强、预后极差的消化道肿瘤。大多数患者早期没有明显的症状，往往发展成晚期才被确诊。因其特殊的肿瘤微环境，传统治疗也收效不佳，病死率极高。PRKAA1 是 5′?prime?AMP?activated protein kinase(AMPK... 详细信息

研究目的：胰腺癌是一种侵袭性强、预后极差的消化道肿瘤。大多数患者早期没有明显的症状，往往发展成晚期才被确诊。因其特殊的肿瘤微环境，传统治疗也收效不佳，病死率极高。PRKAA1 是 5′?prime?AMP?activated protein kinase(AMPK）的一个催化亚基。现有的研究表明PRKAA1基因与肿瘤的发生发展及预后密切相关。本课题将从PRKAA1基因在胰腺癌中的表达入手，研究其与胰腺癌患者临床病理特征和预后之间的关系，探索敲低PRKAA1基因后胰腺癌细胞表型的变化，初步探究其在胰腺癌进展中的分子机制。　　研究方法：首先我们通过癌症基因组图谱（TCGA）和GTEx数据库获得了胰腺癌的RNAseq数据和相应的临床信息，分析了PRKAA1基因在消化道肿瘤中的表达，以及在正常胰腺组织和胰腺癌组织中的表达。使用qRT-PCR、Western Blot检测胰腺癌细胞和正常胰腺细胞中PRKAA1的表达差异。从我院收集75例胰腺癌患者手术标本和20例正常胰腺组织，进行免疫组织化学染色并分析组织中PRKAA1的表达，收集患者的临床病理数据进行关联性分析。分别使用TCGA数据库数据（TCGA队列）和我院患者（我院队列）绘制Kaplan-Meier生存曲线，比较PRKAA1基因高低表达组之间的生存差异。细胞免疫荧光检测PRKAA1基因在胰腺癌细胞中的定位。建立CRISPR-Cas9敲除的稳转细胞株进行CCK-8、集落形成、伤口愈合、Transwell侵袭实验以及流式细胞术测定细胞凋亡实验验证PRKAA1基因敲低对胰腺癌细胞表型的影响，并使用Western Blot进一步验证敲低PRKAA1基因对胰腺癌细胞增殖、迁徙、凋亡相关蛋白表达的影响。此外，为了探究PRKAA1调控胰腺癌进展的初步机制，我们还检测了敲低PRKAA1后PI3K、p-PI3K以及Akt、p-Akt蛋白的表达变化。　　研究结果：从TCGA和GTEx下载的数据分析得出，PRKAA1基因在包括胰腺癌的消化道肿瘤中呈高表达。免疫印迹实验及qRT-PCR实验均表明与人正常胰腺上皮细胞hTERT-HPNE相比，PRKAA1在胰腺癌细胞系CFPAC-1和PANC-1中的表达增高（P＜0.01）。免疫组化显示低分化胰腺癌组织中PRKAA1基因表达更高，提取75例患者临床资料并进行随访，使用Pearsonχ2检验分析PRKAA1表达与胰腺癌患者的临床病理变量的相关性，观察到PRKAA1表达水平与年龄（P=0.001)、T分期（P＜0.001）和M分期（P=0.003）相关。单因素回归分析显示：PRKAA1高表达（HR=1.991,95%CI:1.206-3.288, P=0.007）、CA19-9（HR=1.001,95%CI:1. 000-1.002, P=0.014）、T分期（HR=1.959, 95%CI:1.241-3.094, P=0.004）以及Mamp;nbsp;分期（HR=4.498,95%CI:2.548-7.939, P=0.001）是胰腺癌患者预后的影响因素。我们将P＜0.05的影响因素纳入多因素回归分析后发现：M分期（HR=4.453,95%CI:2.244-8.837, P=0.001）以及PRKAA1蛋白高表达（HR=1.879,95%CI:1.067-3.3 10, P=0.029）是胰腺癌患者不良预后的独立危险因素。两个队列的生存分析结果均显示：PRKAA1高表达预示胰腺癌患者预后较差，其中TCGA队列（HR=1. 591,95%CI:1.053-2.404, P=0.0276）;我院队列（HR=2.030,95%CI:1.207-3.415, P=0.0013）。选取相对表达较高的两株细胞进行后续的实验。首先建立CRISPR-Ca s9敲除的稳转细胞株，进行集落形成、CCK-8、流式细胞术检测细胞凋亡、伤口愈合以及Transwell侵袭等表型实验，观察到与阴性对照组相比，CFPAC-1和PAN C-1中PRKAA1敲低后，细胞增殖和迁徙能力显著抑制，凋亡能力明显增强（P＜0.05）。细胞免疫荧光显示PRKAA1主要定位在细胞质。在敲除PRKAA1的细胞中检测到PI3K、磷酸化PI3K（p-PI3K）、AKT、磷酸化Akt（p-Akt）等蛋白表达的变化，结果显示：与阴性对照组相比，PRKAA1敲除组中上述蛋白的表达减少，并且p-PI3K/PI3K 比值和p-AKT/AKT比值显著降低（Plt;0.05）。　　研究结论：1.PRKAA1在胰腺癌中表达显著升高，其高表达与年龄、淋巴转移、远处转移和生存率差相关;2.下调PRKAA1可调控CFPAC-1和PANC-1细胞的增殖以及迁袭、凋亡的能力;3.PRKAA1可能通过PI3K/Akt信号通路促进胰腺癌进展。

关键词：胰腺癌 PRKAA1基因 AMPKα1基因肿瘤表型基因功能

癌相关成纤维细胞在胰腺导管腺癌中的研究现状

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医学研究杂志 2023年第1期52卷 8-11页

作者：刘杰雍桃卢彧周成亮樊勇兰州大学第二医院普通外科 730000

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)的发生率和病死率在现阶段居高不下,且治疗策略有限,长期存活率低。癌相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAF)是胰腺肿瘤微环境的关键组成部分,维持细胞外基质,同时也... 详细信息

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)的发生率和病死率在现阶段居高不下,且治疗策略有限,长期存活率低。癌相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAF)是胰腺肿瘤微环境的关键组成部分,维持细胞外基质,同时也参与浸润性免疫细胞的复杂串扰。因此,它们是开发抗PDAC治疗策略的潜在目标。而近年来研究表明,在PDAC肿瘤微环境中,CAF在功能表型方面存在显著的异质性。本文主要阐述CAF的功能及其异质性在PDAC的增殖侵袭、血管生成、免疫抑制等过程中发挥的作用,并总结近年来靶向CAF在PDAC治疗中的研究现状。

关键词：胰腺导管腺癌癌相关成纤维细胞异质性靶向治疗

PRKAA1/AMPKα1在消化系肿瘤中的研究进展

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中国肿瘤外科杂志 2022年第6期14卷 615-620页

作者：雍桃刘杰魏秋亚樊勇兰州大学第二医院普通外科四病区甘肃兰州730030

AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是一种细胞能量状态的感受器,其调控异常与肿瘤的发生发展密切相关。PRKAA1是AMPK的催化亚基-α亚基,其磷酸化在AMPK活化过程中起重要作用。恶性肿瘤的发生发展离不开细胞能量,AMPK随着细胞内特定的能量条件变化... 详细信息

AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是一种细胞能量状态的感受器,其调控异常与肿瘤的发生发展密切相关。PRKAA1是AMPK的催化亚基-α亚基,其磷酸化在AMPK活化过程中起重要作用。恶性肿瘤的发生发展离不开细胞能量,AMPK随着细胞内特定的能量条件变化,发挥着抑肿瘤或促肿瘤的双重作用。该文将重点讨论PRKAA1基因在肿瘤进展中的功能及其在消化道肿瘤作用机制中的研究进展,探究其在不同消化系统恶性肿瘤调控网络中的地位和作用,为消化系统肿瘤的诊断和治疗提供新的思路。

关键词： PRKAA1 AMPKα1 消化系肿瘤治疗预后

改良Overlap吻合术在SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌全腹腔镜消化道重建中的临床应用价值

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兰州大学学报（医学版） 2023年第11期49卷 55-60页

作者：王云鹏王新刚魏秋亚黄伟芃侯琳琳雍桃刘杰樊勇兰州大学第二临床医学院甘肃兰州730030 兰州大学第二医院普外科甘肃兰州730030

目的探讨改良Overlap吻合术与传统管型吻合术在腹腔镜下SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌全胃切除术后消化道重建中的临床应用价值。方法回顾性分析2018年1月—2021年10月兰州大学第二医院普外科收治的125例SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合... 详细信息

目的探讨改良Overlap吻合术与传统管型吻合术在腹腔镜下SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌全胃切除术后消化道重建中的临床应用价值。方法回顾性分析2018年1月—2021年10月兰州大学第二医院普外科收治的125例SiewertⅡ、Ⅲ型食管胃结合部腺癌患者的临床资料,患者均完成腹腔镜下全胃切除术+D2淋巴结清扫,其中50例患者消化道重建采用改良Overlap吻合术进行食管空肠吻合,75例患者行管型吻合器吻合。比较两种吻合术手术相关及临床效果指标的差异。结果改良Overlap吻合组与管型吻合器吻合组在术后通气时间、术后首次进食时间、淋巴结清扫数及术中出血量等差异无统计学意义(P>0.05);两组患者手术总时间、消化道重建时间、术后并发症总发生率(吻合口出血)等方面差异具有统计学意义(P<0.05)。结论改良Overlap吻合术可以在全腹腔镜下完成,操作视野良好,步骤简便可行,术后并发症少,具有较高的安全性,具有临床应用推广价值。

关键词：食管胃结合部腺癌腹腔镜检查腹腔镜胃切除术 Roux-en-Y吻合术改良Overlap吻合术食管空肠吻合

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无人机非确定性等价自适应容错飞行控制

控制理论与应用 2024年第4期41卷 587-596页

作者：季海宁陈谋雍可南南京航空航天大学自动化学院江苏南京211106

针对存在执行器复合故障的固定翼无人机跟踪控制问题,本文提出一种基于非确定性等价原理的自适应容错飞行控制策略.该策略能够有效地估计无人机纵向动态中执行器的失效及漂移故障,保证故障发生后闭环系统的最优性能指标.在自适应容错飞... 详细信息

针对存在执行器复合故障的固定翼无人机跟踪控制问题,本文提出一种基于非确定性等价原理的自适应容错飞行控制策略.该策略能够有效地估计无人机纵向动态中执行器的失效及漂移故障,保证故障发生后闭环系统的最优性能指标.在自适应容错飞行控制设计中,通过引入辅助系统并动态调节因子,构造非确定性等价原理中偏微分方程的近似解,以简化自适应律设计复杂度.此外,借助Lyapunov稳定性分析方法,证明了在所设计的自适应容错控制器作用下闭环系统的稳定性.最后,仿真验证表明所设计的控制方法能够保证故障无人机的闭环系统性能.

关键词：无人机非确定性等价容错控制

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基于几何约束的倾斜影像特征匹配方法

西南交通大学学报 2024年第2期59卷 353-360页

作者：韦春桃张冬梅重庆交通大学土木工程学院重庆400074

针对倾斜影像视角变换较大、重复纹理导致匹配数量少、匹配精度不高的问题,提出一种适用于倾斜影像的特征点、线分级匹配方法.首先,用直线提取(检测)算法(LSD)获取影像直线特征,并将直线特征以一定约束进行直线组对,构建直线对区域与改... 详细信息

针对倾斜影像视角变换较大、重复纹理导致匹配数量少、匹配精度不高的问题,提出一种适用于倾斜影像的特征点、线分级匹配方法.首先,用直线提取(检测)算法(LSD)获取影像直线特征,并将直线特征以一定约束进行直线组对,构建直线对区域与改进的SIFT(scale-invariant feature transform)特征描述符进行匹配,使用RANSAC算法剔除误匹配,获得初始匹配结果后再进行核线约束;然后,利用已获得直线对区域进行影像局部纠正,在纠正后的局部影像上采用SIFT匹配并反算回原始影像,利用得到的同名点全局纠正倾斜影像,并进行特征点匹配与采用基于方格的运动统计算法(GMS)剔除误匹配,仍将匹配结果反算回原始影像上;最后,将仿射尺度不变特征变化结果与点拓展匹配结果进行合并,得到最终匹配结果.试验结果表明:本文方法匹配正确率与经典的仿射不变匹算法(ASIFT)的正确率相差不大,但匹配数量却是ASIFT算法的1倍~3倍.

关键词：倾斜影像直线特征核线约束点拓展匹配全局纠正

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结合注意力的纺织品瑕疵检测方法研究

智能系统学报 2024年

作者：周在雍狄岚江南大学数字媒体学院江南大学人工智能与计算机学院

本文阐述了一种名为SAAM-YOLOX的基于改进YOLOX的纺织品瑕疵检测模型，旨在解决纺织品瑕疵检测中针对犬牙花纹与格纹背景中出现的误检和漏检问题，以及整体检测精度不高的问题。在特征提取阶段，该模型引入了离散余弦变换所构建的多分... 详细信息

本文阐述了一种名为SAAM-YOLOX的基于改进YOLOX的纺织品瑕疵检测模型，旨在解决纺织品瑕疵检测中针对犬牙花纹与格纹背景中出现的误检和漏检问题，以及整体检测精度不高的问题。在特征提取阶段，该模型引入了离散余弦变换所构建的多分支离散余弦注意力机制（multi-branch discrete cosine attention，MDCA），能够解决模型在犬牙花纹与格纹背景中出现的误检和漏检问题，并且在检测精度上有一定的提高；在特征融合阶段，为了聚集和加强不同尺度的语义特征，SAAM-YOLOX模型采用了尺度聚合技术和注意力机制来构建尺度聚合注意力模块（scale aggregation attention module，SAAM）。在SAAM的上采样过程中，使用双线性插值结合自注意力机制来增强特征信息的有效性，从而进一步提高检测的精度。在完成尺度聚合后，加入注意力模块来增强混合尺度的特征表示，最终实现提高检测效果的目的。实验结果表明，本文检测模型解决了犬牙花纹与格纹背景中出现的误检和漏检问题，并且提高了瑕疵检测的精度。

关键词：注意力机制尺度聚合双线性插值离散余弦变换多尺度特征特征融合纺织品瑕疵检测计算机视觉

内环化聚(β-氨基酯)的制备与生物物理性能

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高等学校化学学报 2024年第2期45卷 133-138页

作者：雍海洋李智立郭蕊周德重西安交通大学化学工程与技术学院西安710049

拓扑结构对聚合物性能具有重要影响.本文通过调控聚合条件制备内环化聚(β-氨基酯)并探究其生物物理性能.以三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和4-吗啉丙胺(MPA)为单体并控制其投料比及体系单体浓度,利用迈克尔加成反应制备了两种内环化聚(... 详细信息

拓扑结构对聚合物性能具有重要影响.本文通过调控聚合条件制备内环化聚(β-氨基酯)并探究其生物物理性能.以三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和4-吗啉丙胺(MPA)为单体并控制其投料比及体系单体浓度,利用迈克尔加成反应制备了两种内环化聚(β-氨基酯).使用凝胶渗透色谱仪(GPC)、核磁共振波谱仪(NMR)和原子力显微镜(AFM)等对内环化聚(β-氨基酯)的化学组成、拓扑结构和生物物理性能进行表征与分析.结果表明,随着环化度的增加,聚(β-氨基酯)对DNA压缩能力增强,降解速率加快,质子缓冲能力提高,细胞毒性增大.本文研究结果为制备和表征内环化聚(β-氨基酯)提供了新思路,也为设计有效的基因递送载体提供了依据.

关键词：拓扑结构内环化聚(β-氨基酯) 投料比生物物理性能

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结合自注意力与卷积的真实场景图像篡改定位

西安电子科技大学学报 2024年第1期51卷 135-146页

作者：钟浩边山王春桃华南农业大学数学与信息学院广东广州510642 广州市智慧农业重点实验室广东广州510642 广东省信息安全技术重点实验室广东广州510006

图像是移动互联网时代传播信息的重要载体,恶意图像篡改是潜在的网络安全威胁之一。与自然场景中在物体尺度上的图像篡改不同,真实场景中的图像篡改存在于伪造的资质证书、文案、屏幕截图等,这些篡改图像通常会经过精心的手工篡改干预,... 详细信息

图像是移动互联网时代传播信息的重要载体,恶意图像篡改是潜在的网络安全威胁之一。与自然场景中在物体尺度上的图像篡改不同,真实场景中的图像篡改存在于伪造的资质证书、文案、屏幕截图等,这些篡改图像通常会经过精心的手工篡改干预,因此其篡改特征与自然场景篡改特征存在差异,更具有多样性,对其篡改区域的定位更具有挑战性。针对该场景复杂且多样的篡改特征,丰富的关系信息是重要的,文中通过卷积神经网络进行自适应特征提取,并利用逆向连接的全自注意力模块进行多阶段特征关注,最后融合多阶段注意力关注结果进行篡改区域定位。所提方法在真实场景图像篡改定位任务中取得了优于对比方法的性能,其中F 1指标比主流方法MVSS-Net高出约8.98%,AUC指标高出约3.58%。此外,所提方法在自然场景图像篡改定位任务中也达到了主流方法的性能,并提供了自然场景篡改特征与真实场景篡改特征存在差异的佐证。在两种场景中的实验结果表明,所提方法能够有效地定位出篡改图像的篡改区域,且在复杂的真实场景中的定位效果更显著。

关键词：图像篡改定位伪造检测数字图像取证计算机视觉自注意力机制卷积神经网络