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靶向VGLL4/TEAD4相互作用订书肽抑制剂的设计、合成、生物学性质及促增殖活性研究

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靶向VGLL4/TEAD4相互作用订书肽抑制剂的设计、合成、生物学性质...

作者：陈帅中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

创伤愈合是皮肤组织修复的主要过程,其关键是促进损伤皮肤组织功能再生。良好的创面修复手段可以快速封闭创面,降低感染等并发症,促进细胞组织再生并快速恢复防御功能,最终达到功能完全恢复。据报道创伤修复过程中有不同谱系成纤维细胞... 详细信息

创伤愈合是皮肤组织修复的主要过程,其关键是促进损伤皮肤组织功能再生。良好的创面修复手段可以快速封闭创面,降低感染等并发症,促进细胞组织再生并快速恢复防御功能,最终达到功能完全恢复。据报道创伤修复过程中有不同谱系成纤维细胞参与,其中皮肤成纤维细胞具有修复皮肤组织损伤的能力,是皮肤创伤愈合过程中的重要靶细胞之一。促进皮肤成纤维细胞增殖与再生不仅可以促进创面早期愈合,减少继发感染等并发症的机率,也降低了产生病理学瘢痕的可能性。Hippo信号通路在调控人体细胞生长增殖、迁移、分化与凋亡等方面起着关键作用。最新研究表明Hippo通路对损伤后的组织修复和再生有治疗作用。TEAD家族是Hippo信号传导通路的下游效应子,在组织稳态、细胞增殖和器官生长控制中起着关键作用。激活TEAD可以促进下游靶基因翻译进而刺激再生过程。而当TEAD与其伴侣蛋白VGLL4结合,其活性被抑制从而阻断下游靶基因的翻译。大量实验表明,抑制VGLL4与TEAD之间的相互作用可以促进细胞增殖和组织修复,用于创伤修复和其他相关疾病治疗。多肽具有特异性强,亲和力高和毒副作用低等优点。但是多肽药物也存在一些问题,例如透膜性差,稳定性低,体内清除率高等。研究表明将多肽订书化修饰能够改善其细胞穿透力和稳定性,在药物研发中具有广阔的应用前景。本课题基于VGLL4-m TEAD4复合物的晶体结构,以VGLL4两个关键结合片段α1（Hip1）和α2-α3（Hip2）为先导肽,设计、合成了13条新型订书肽和4条FITC荧光标记订书肽,通过制备型高效液相色谱分离纯化,高分辨质谱结构表征,获得纯度均在95%以上的目标订书肽。经文献检索,所有订书肽均为首次报道。为了考察目标订书肽与靶蛋白TEAD的结合力,本文通过表面等离子共振（SPR）实验测定其与m TEAD4之间的结合力。实验结果表明由α2-α3螺旋片段衍生得到的SHip2-5显示出微摩尔级别的亲和力,KD值为3.502μM,与直链肽Hip2相比其亲和力提高200多倍。下一步,评价了订书肽的α-螺旋度,稳定性和透膜性。圆二色谱（CD）实验结果显示大部分订书肽螺旋度都得到改善,其中订书肽SHip2-5的α-螺旋度达到32.7%;血清稳定性实验结果显示,24 h后大约有80%的SHip2-5保持完整结构,而直链肽Hip2只有61%未被降解;流式细胞术和活细胞荧光染色实验均显示SHip2-5具有较强的细胞膜穿透能力,透膜性远高于直链肽Hip2。上述实验结果表明全碳氢订书策略可以改善多肽的α-螺旋度,提高稳定性和透膜性。下一步通过细胞增殖实验初步评价目标订书肽的促增殖活性,发现SHip2-5、SHip2-6具有较好的促增殖活性。进一步通过细胞划痕实验考察SHip2-5、SHip2-6对皮肤成纤维细胞迁移能力的影响,发现SHip2-5与SHip2-6给药24 h后能够有效促进皮肤成纤维细胞迁移。为了探究订书肽促进细胞增殖的作用机制,通过双荧光素酶报告基因实验初步检测订书肽是否影响YAP靶基因表达水平。双荧光素酶报告基因实验结果显示SHip2-5、SHip2-6能够有效促进Hippo信号通路中YAP表达水平。随后通过实时荧光定量PCR实验进一步分析优选订书肽对下游靶基因表达的影响。PCR实验结果显示SHip2-5、SHip2-6有效促进下游细胞周期基因CYR61、CTGF、ANKRD1转录水平,且具有浓度依赖性。综上所述,本课题基于VGLL4-m TEAD4复合物晶体结构,设计并合成了一系列订书肽,其中订书肽SHip2-5展现出了较好的α-螺旋度,稳定性和透膜性,能有效结合m TEAD4蛋白,促进皮肤成纤维细胞增殖,上调YAP及下游靶基因表达水平。SHip2-5作为一种新型的VGLL4-m TEAD4订书肽抑制剂,可以作为有效促进成纤维细胞增殖再生的先导化合物,为损伤皮肤组织功能再生的治疗提供新思路和理论基础,具有良好的应用前景和进一步深入研究的价值。

关键词： Hippo信号通路创伤修复 TEAD VGLL4 订书肽蛋白-蛋白相互作用

新质生产力视阈下能源高效利用技术创新的法制保障

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新疆社会科学 2024年第5期 126-135页

作者：肖国兴陈帅忠华东政法大学经济法学院

新质生产力理论为我国能源高效利用进程奠定了制度基础，前瞻性地概括了我国能源高效利用的技术创新情景，以及在此基础上的制度创新愿景，由此实现对我国能源高效利用法制保障制度理性的生动诠释。技术创新源于竞争市场，唯有技术竞争... 详细信息

新质生产力理论为我国能源高效利用进程奠定了制度基础，前瞻性地概括了我国能源高效利用的技术创新情景，以及在此基础上的制度创新愿景，由此实现对我国能源高效利用法制保障制度理性的生动诠释。技术创新源于竞争市场，唯有技术竞争型体制替代资源分配型体制成为能源产业发展的稳态动能，能源高效利用才会成为可能。技术创新难以孤立于制度创新而存在，以发展新质生产力为导向的制度创新直接决定了能源法律制度创新的战略方向和制度绩效，基于此，无论是政府市场边界的法律界定，能源竞争型市场的发展培育，甚至是能源产业企业家精神的制度养成均仰赖能源法律制度设计。

关键词：新质生产力能源高效利用技术创新法律制度创新

宜宾市南溪区农村垃圾治理中的问题及对策研究

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宜宾市南溪区农村垃圾治理中的问题及对策研究

作者：陈帅电子科技大学

学位级别：硕士

随着中国经济的快速增长和城镇化进程的加快,农村地区的生态环境和居住条件已经发生了显著的变化。特别是在乡村振兴战略的推进和“城乡融合”发展战略的背景下,农村地区的发展不再仅仅是追求经济增长的速度和效率,而是越来越注重生态... 详细信息

随着中国经济的快速增长和城镇化进程的加快,农村地区的生态环境和居住条件已经发生了显著的变化。特别是在乡村振兴战略的推进和“城乡融合”发展战略的背景下,农村地区的发展不再仅仅是追求经济增长的速度和效率,而是越来越注重生态环保和可持续发展的理念。“城乡融合”发展战略旨在缩小城乡发展差距,推动城乡经济、文化、生态等多方面的融合发展。而农村垃圾治理则是实现和美乡村建设道路上必须面对和妥善处理的重点问题之一。本研究以宜宾市南溪区为例,通过文献研究、现场调查和问卷分析等多种研究方法,有针对性地研究国内外农村垃圾治理的相关经验,结合我国国情和南溪区的实际情况,从南溪区农村垃圾治理的主体、方式和具体内容等方面分析了南溪区农村垃圾的现状以及造成垃圾问题的原因,并梳理出基础设施建设、政策法规和垃圾处理管理等方面采取的各种措施,找出存在的问题与不足,提出一些改进的对策和建议,为提高农村居民的生活品质,助力建设和美乡村献计献策,以达到推进美丽乡村建设和改善农村人居环境的最终目标。通过调查和数据分析,总结研究了南溪区农村垃圾治理的基本现状:南溪区的农村垃圾治理模式主要为区政府主导,与镇、村组织和企业合作的多层次、多主体参与模式。但其中仍存在一些问题,主要体现在:收集运输方面,虽然有落实人员和企业收集转运并处理,但由于人力和物力资源有限,还存在导致垃圾收集处理覆盖不足,转运滞后,处理不及时等问题。无害化处理方面,南溪区目前主要采用填埋和焚烧两种方式进行垃圾处理,但只有少数几个较为发达的乡镇拥有焚烧处理设备,对应的处理设施设备和投入还不足。监督与管理方面,尽管省市区有一些对应的政策和法规,但南溪区对农村垃圾治理缺乏有效的执行和监督机制,对农村垃圾实际治理效果缺乏保障。对现状问题进行调研分析,结合国内外优秀做法和南溪区实际情况,提出了加强宣传教育和政策引导,提高村民协同治理意识;明确各方职责,强化政府主导作用;整合多方资源,加大垃圾治理项目资金投入;加强制度建设,完善监督机制等措施建议。本文的研究结论对提高南溪区农村垃圾治理成效、进一步改善农村人居环境质量和推进城乡融合、推进和美乡村建设提供理论参考价值和重要的现实意义。

关键词：农村垃圾治理南溪区四川省环境保护乡村振兴

基于码分多址的多信标光单探测器同时识别技术研究

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基于码分多址的多信标光单探测器同时识别技术研究

作者：陈帅长春理工大学

学位级别：硕士

我国农村体育研究进展 ——基于知识图谱的可视化分析

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我国农村体育研究进展 ——基于知识图谱的可视化分析

作者：陈帅牡丹江师范学院

学位级别：硕士

农村体育不仅是推进现代化体育强国建设步伐的关键力量,也是我国社会主义现代化体育事业的重要组成部分,2019年出台的《体育强国建设纲要》对我国农村体育发展方向提供了指引。近年来,农村体育领域的研究成果逐渐增多,研究内容也日趋广... 详细信息

农村体育不仅是推进现代化体育强国建设步伐的关键力量,也是我国社会主义现代化体育事业的重要组成部分,2019年出台的《体育强国建设纲要》对我国农村体育发展方向提供了指引。近年来,农村体育领域的研究成果逐渐增多,研究内容也日趋广泛。然而,现有文献的研究时间跨度相对较短,研究范围有限,多数文献对数据仅进行简单的梳理和分析,缺乏系统性的讨论研究。因此,本文在中国知网核心数据库中进行高级检索,选取1992-2022年有关农村体育研究领域的文献作为研究对象,采用文献资料法、数理统计法、文献计量法、综合指数法等研究方法,结合科学知识图谱,系统分析我国农村体育研究进展,明晰研究的总体态势,预测未来研究趋势。以期为相关学者和有关部门提供有价值的参考,为全民健身、体育强国以及乡村振兴等战略的实施提供助力。经研究得出如下结论:(1)经过深入分析近30年的文献,我国农村体育研究发文量稳步增长,整体处于第三阶段,符合学科发展和研究的内在逻辑。核心区期刊仅有五种且全部为体育类期刊,缺乏综合性期刊,有关部门应制定差异化的评价指标,提升综合性期刊的影响力。在基金支持方面,国家级和省部级项目占据主导,地方基金则受地区经济、农村人口和地方重视程度等因素影响,呈现出较大的地区差异。(2)从作者和机构的分布情况来看,呈现出明显的不均衡现象。作者分布上,存在“马太效应”,核心作者仅有七位,应更多地关注和支持年轻学者,核心作者的研究领域与个人喜好及生活成长环境有关。研究机构类型单一,高校是机构的主力军,其地域分布受到地区经济、发展状况等多重因素的影响,呈现出“东强西弱、南强北弱”的态势。尽管作者以及机构之间的合作度在逐阶段提升,但整体上仍有较大的提升空间,缺乏紧密合作,独立研究和小团体研究仍占据主流。(3)回顾近30年的研究历程,我国农村体育研究的热点呈现出螺旋式上升的特点,研究主题逐渐多元化,并与政治、经济和文化等背景紧密相连。从第一阶段对现状、问题和发展脉络的探寻,到第二阶段新农村建设、农民体育健身工程、全民健身等议题的深入挖掘,再到如今第三阶段乡村振兴、城乡一体化、体育公共服务等方向的锐意拓展,研究内容不断深化和丰富。研究主题始终紧随国家乡村发展的战略步伐,契合着不同历史时期农村与农民的利益诉求。(4)当前研究仍存在如研究主体持续性不足、合作不够紧密、机构分布失衡、缺乏多学科交叉融合以及民生视角缺失等问题。展望未来,农村体育的研究将继续紧密围绕国家乡村发展战略,以满足不同时期农村和农民的利益需求为导向。预计未来的研究趋势将聚焦于乡村振兴、新农村建设、农村公共体育服务、体育文化、农民体质健康和学校体育等领域,为推动我国农村体育事业的持续发展提供有力支撑。

关键词：农村体育研究进展知识图谱可视化

Sn晶粒取向及数目对极限温度环境下微焊点界面组织演变及可靠性的影响

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Sn晶粒取向及数目对极限温度环境下微焊点界面组织演变及可靠性的...

作者：陈帅扬州大学

学位级别：硕士

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西藏青稞干旱适应性研究

西藏青稞干旱适应性研究

作者：陈帅豪西藏大学

学位级别：硕士

运用机器学习方法提取Sentinel-2影像烃微渗漏异常——以Marsel探区为例

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地球物理学报 2024年第4期67卷 1330-1341页

作者：伍仪霖周子勇中国石油大学(北京)地球科学学院油气资源与探测国家重点实验室北京102249 中国石油集团东方地球物理勘探有限责任公司国际勘探事业部河北涿州072700

油气藏的烃微渗漏是一种普遍存在的现象,遥感技术为油气藏的烃微渗漏地表检测提供了高效快捷的方法.传统的基于烃微渗漏机理的方法通过检测烃微渗漏引起的地表异常(植被、蚀变矿物等)响应以提取烃微渗漏位置,方法简单,但多解性强.本文... 详细信息

油气藏的烃微渗漏是一种普遍存在的现象,遥感技术为油气藏的烃微渗漏地表检测提供了高效快捷的方法.传统的基于烃微渗漏机理的方法通过检测烃微渗漏引起的地表异常(植被、蚀变矿物等)响应以提取烃微渗漏位置,方法简单,但多解性强.本文以哈萨克斯坦Marsel探区为研究对象,提出了一种基于机器学习的遥感影像烃微渗漏异常提取方法.首先以研究区地表微生物检测结果为基础制作训练样本,为了对比不同样本学习结果,分别制作了斑块样本(patch sample)数据集和像元样本(pixel sample)数据集,在此基础上采用逻辑回归、支持向量机、随机森林、LeNet、AlexNet、GoogLeNet、ResNet算法构建两类数据集的学习模型.结果表明,对于经典机器学习算法,斑块样本最高准确率达0.833,像元样本最高达0.771;对于深度学习算法,斑块样本最高达0.782,像元样本最高达0.914.最后把这准确率最高的四种算法模型应用于哈萨克斯坦Marsel探区,并与地质地震资料进行对比,发现ResNet-18-1D对像元样本的预测结果与地震地质分析资料的对应性最佳,且准确率达0.914,Kappa系数达0.892.

关键词：烃微渗漏图像分类机器学习卷积神经网络

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上海近海水体悬浮泥沙浓度反演及营养化评价

海洋通报 2024年

作者：陈帅康韩震李丕学上海海洋大学海洋科学学院上海河口海洋测绘工程技术研究中心上海市海洋环境监测预报中心

悬浮泥沙浓度是重要的水质监测参数之一，开展悬浮泥沙研究对上海近海水体环境保护具有重要意义。本文基于水文实测数据和Landsat-8/9 OLI数据，利用BP神经网络建立了上海近海水体悬浮泥沙浓度反演模型，测试集均方根误差为16.12 mg/L... 详细信息

悬浮泥沙浓度是重要的水质监测参数之一，开展悬浮泥沙研究对上海近海水体环境保护具有重要意义。本文基于水文实测数据和Landsat-8/9 OLI数据，利用BP神经网络建立了上海近海水体悬浮泥沙浓度反演模型，测试集均方根误差为16.12 mg/L，平均相对误差为10.81%，决定系数达到0.985 5，精度优于常用的悬浮泥沙经验反演算法。通过悬浮泥沙浓度、溶解氧浓度、叶绿素a浓度、无机氮浓度及活性磷酸盐浓度五种水质因子Spearman相关性分析，发现悬浮泥沙与其余四种水质因子有明显的负相关性。通过富营养化指数法分析了上海近海2022年4个月份的水体营养化分布，发现高悬浮泥沙浓度月份水体营养程度相对较低，悬浮泥沙对于水中营养物质具有吸附或沉降作用，悬浮泥沙与富营养化指数之间的Pearson系数空间分布表明悬浮泥沙可以抑制近海水体富营养化。

关键词：悬浮泥沙 BP神经网络 Landsat-8/9 OLI 富营养化