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作者：陆必超北京协和医学院

学位级别：硕士

人γδT细胞是T淋巴细胞中的一个特殊亚群,具有天然免疫细胞的诸多特征,是联系固有免疫和适应性免疫应答的桥梁,在机体免疫监视和抗肿瘤免疫应答过程中发挥重要的作用。γδT细胞因其主要组织相容性复合物(Major histocompatibility com... 详细信息

人γδT细胞是T淋巴细胞中的一个特殊亚群,具有天然免疫细胞的诸多特征,是联系固有免疫和适应性免疫应答的桥梁,在机体免疫监视和抗肿瘤免疫应答过程中发挥重要的作用。γδT细胞因其主要组织相容性复合物(Major histocompatibility complex,MHC)非限制性的、广谱的肿瘤抗原识别模式、快速活化的效应机制、强大的细胞毒作用和多种抗肿瘤效应性细胞因子的分泌能力,在肿瘤的免疫细胞治疗中备受重视。γδT细胞可直接识别多种抗原分子,研究最多的是小分子磷酸盐抗原,基于磷酸化抗原扩增Vγ9Vδ2T细胞的过继细胞治疗早已进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验。此外,γδT细胞还可识别一些应激条件诱导的、在细胞表面异位表达的蛋白类配体。本课题组前期研究成果表明,人MutS同源蛋白2(Human MutS homologue 2,hMSH2)是γδT细胞识别的肿瘤相关蛋白类抗原。hMSH2分子是DNA错配修复系统的一个重要成员,主要在细胞质中合成,与系统其他成员hMSH3或hMSH6分子形成异源二聚体进入细胞核中,参与损伤或错配的DNA的修复过程。在多种肿瘤的发生发展过程中,均可以检测到hMSH2基因突变或蛋白功能异常。本实验室在前期工作中采用基于T细胞受体(T cell receptor,TCR)δ 链的互补决定区 3(Complementary determining region 3,CDR3)结合特性的筛选策略,筛选到hMSH2分子是γδT细胞识别的肿瘤相关配体。进一步研究发现,hMSH2分子在多种肿瘤细胞膜表面呈广泛的、不同水平的异位表达。除了肿瘤之外,在病毒感染及氧化应激的情况下,hMSH2分子也能异位表达于细胞膜表面。膜异位表达的hMSH2分子被γδT细胞受体(γδTcellreceptor,TCRyδ)和NK细胞受体成员2D(Natural killer group 2 member D,NKG2D)双重识别后,参与介导γδT细胞对靶细胞的杀伤或清除作用。但是,目前异位表达的hMSH2分子介导γδT细胞杀伤肿瘤细胞的相关机制仍不清楚,澄清hMSH2分子介导γδT细胞杀伤肿瘤细胞的相关机制,有助于进一步揭示γδT细胞在肿瘤免疫监视及抗肿瘤免疫中的重要作用。另外,研究hMSH2分子在促进γδT细胞细胞毒活性方面的效应,对于优化基于γδT细胞的肿瘤过继免疫治疗策略具有重要意义。本研究通过构建hMSH2分子过表达的肺癌细胞模型,探索膜表面异位表达的hMSH2分子介导γδT细胞杀伤肺癌细胞的相关机制,并研究hMSH2分子在促进γδT细胞的细胞毒活性方面的效应。首先,我们检测了 4种常用的人肺癌细胞系(NCI-H520,GLC-82,NCI-H1703 及 NCI-H446)及人胚肺成纤维细胞 MRC-5 细胞表面膜hMSH2分子的异位表达水平。结果发现,不同肺癌细胞系膜表面hMSH2的表达情况差异较大,从中选择了细胞膜表面hMSH2分子低表达的NCI-H520细胞作为构建过表达hMSH2分子的肺癌细胞模型。利用构建的重组表达载体cFugw-hMSH2转染NCI-H520细胞,瞬时表达hMSH2-EGFP融合蛋白。结果发现,转染后NCI-H520细胞膜表面的hMSH2分子水平显著上调,阳性细胞比例从原先的12.67±0.80%升高到62.53±8.22%。体外细胞毒活性实验结果显示,hMSH2分子在NCI-H520细胞细胞膜异位表达水平的升高能有效增强γδT细胞对其的细胞毒活性。在检测对杀伤过程中γδT细胞的活化及细胞毒相关效应分子的水平时发现,在与过表达hMSH2的NCI-H520细胞相互作用后,γδT细胞活化相关分子CD69和CD107a的表达水平显著升高,并分泌更多的抗肿瘤细胞因子γ-干扰素(IFN-γ)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。这一结果提示,hMSH2分子可能是通过促进γδT细胞的活化、脱颗粒作用及抗肿瘤细胞因子IFN-γ与TNF-α的分泌来增强γδT细胞对肺癌细胞NCI-H520的体外细胞毒活性。另外,我们还发现,经小分子磷酸盐抗原唑来膦酸(Zoledronicacid,ZOL)处理后,,γδT细胞对NCI-H520细胞的杀伤活性增加,并且呈现一定的剂量依赖性;同时,在相同条件的唑来膦酸预处理组中,γδT细胞对hMSH2分子膜异位表达上调的NCI-H520细胞的杀伤效率明显高于对野生型NCI-H520细胞。由此可见,hMSH2分子在促进γδT细胞体外杀伤肺癌细胞系NCI-H520细胞的活性方面,与唑来膦酸存在协同效应,提示二者能协同用于抗肿瘤免疫治疗。综上,本研究得出以下主要结论:1、细胞膜异位表达的hMSH2分子参与介导γδT细胞对肺癌细胞的细胞毒作用,其膜异位水平与γδT细胞对靶细胞的杀伤作用成正相关;2、膜异位hMS

关键词： γδT细胞 hMSH2 肺癌细胞细胞毒作用磷酸化抗原

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基于γδ T细胞识别的应激配体的肝癌分子标记物研究

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免疫学杂志 2017年第5期33卷 369-375页

作者：陈慧许依陆必超张建民何维中国医学科学院基础医学研究所国家分子生物学重点实验室北京协和医科大学基础学院 100005

目的本研究从γδT细胞识别的应激配体出发,探索肝癌细胞的分子标记物。方法流式细胞技术检测了3个人肝癌细胞系(HepG2、SMMC7721和Hep3B)和1个正常的人胚肝细胞系(ccc HEL-1)表面11种已知的γδT细胞识别的应激配体的表达情况。收集了... 详细信息

目的本研究从γδT细胞识别的应激配体出发,探索肝癌细胞的分子标记物。方法流式细胞技术检测了3个人肝癌细胞系(HepG2、SMMC7721和Hep3B)和1个正常的人胚肝细胞系(ccc HEL-1)表面11种已知的γδT细胞识别的应激配体的表达情况。收集了9名肝癌患者和10个健康对照的外周血样品,流式细胞技术分析了患者和对照的γδT细胞及其亚型的比例,ELISA检测血浆中10种应激配体的质量浓度。结果 3种不同的肝癌细胞系应激配体的表达情况存在着差异,与正常胚肝细胞系相比,ULBP1、ULBP5、HSP60、HSP90和MSH2在3种肝癌细胞系表达都有上调;与正常对照相比,肝癌患者外周血的γδT细胞总比例显著升高,CD27^-γδT细胞升高,而外周血主要的Vδ2细胞比例显著降低;10种应激配体在血浆中的质量浓度差异很大,在血浆质量浓度较高的应激配体中,ULBP1、ULBP4和HSP90在肝癌患者血浆中较正常人升高,有统计学意义。结论γδT细胞识别的应激配体ULBP1和HSP90在肝癌细胞系表面上调表达,并且在肝癌患者血浆中的质量浓度显著升高,是肝癌比较可靠的分子标记物。

关键词：肝癌 γδ T细胞应激配体分子标记物

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1例原发性骨髓纤维化白细胞异常增高的病例报道

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检验医学与临床 2019年第17期16卷 2584-2587页

作者：马雪莲陆必超潘玉玲解放军总医院检验科北京100853 中国康复研究中心检验科北京100068 河北省涿州市中医医院检验科河北涿州072750

骨髓增殖性肿瘤(MPN)也称骨髓增殖性疾病,是一类造血干细胞或结缔组织细胞出现异常克隆性增殖的疾病。1951年DAMESHEK将临床上有关联的4种疾病:真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)和慢性粒细胞白血病... 详细信息

骨髓增殖性肿瘤(MPN)也称骨髓增殖性疾病,是一类造血干细胞或结缔组织细胞出现异常克隆性增殖的疾病。1951年DAMESHEK将临床上有关联的4种疾病:真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)和慢性粒细胞白血病(CML)统称为MPN,WHO新分类中还包括慢性中性粒细胞白血病和慢性嗜酸性粒细胞白血病。其中PMF是一组骨髓造血组织被纤维组织代替而影响正常造血的病理状态。骨髓活检病理学显示骨髓纤维组织大量增生,多伴有髓外造血,临床表现常有肝脾肿大、骨痛、高尿酸血症、恶病质等症状[1]。PMF起病缓慢,外周血可出现畸形红细胞如泪滴形红细胞和数量不等的幼稚粒、幼稚红细胞。病程中可与其他MPN相互转化,晚期发生骨髓衰竭,少数病例可转化为急性白血病[2]。白细胞异常升高的骨髓纤维化病例较罕见,且与其他类型的MPN较难鉴别,现报道如下。

关键词：骨髓增殖性肿瘤原发性骨髓纤维化骨髓活检骨髓细胞形态

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塑料材料对体育器械轻量化的影响研究

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塑料工业 2024年第8期52卷 186-187页

作者：杨惠徐晓琴舒必超湖南涉外经济学院湖南长沙410205

塑料材料作为一种便捷的制造材料,其轻量化、环保及成本优势,使其在体育器械制造领域得到了广泛应用,相比传统的金属材料,塑料材料可以大幅降低产品质量,提高运动员的舒适性和产品便携性。与此同时,由于当今世界的材料发展更趋向于可持... 详细信息

塑料材料作为一种便捷的制造材料,其轻量化、环保及成本优势,使其在体育器械制造领域得到了广泛应用,相比传统的金属材料,塑料材料可以大幅降低产品质量,提高运动员的舒适性和产品便携性。与此同时,由于当今世界的材料发展更趋向于可持续发展。

关键词：塑料材料体育器械可持续发展金属材料产品质量制造材料便携性制造领域

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基于关节双位置反馈的柔性协作机械臂零力控制

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计算机集成制造系统 2024年第5期30卷 1798-1809页

作者：张建华刘延超黄志平刘璇卜必正北京科技大学机械工程学院北京100083 河北工业大学机械工程学院天津300401 中国工程物理研究院机械制造工艺研究所四川绵阳621900

零力控制是协作机械臂实现拖动示教的核心问题之一,目前方法多依赖于附加力/力矩传感器,其虽能保证测量精度,但会增加系统复杂程度及成本。提出一种基于关节双位置反馈的柔性协作机械臂零力控制方法,该方法可在无外加传感器条件下实现... 详细信息

零力控制是协作机械臂实现拖动示教的核心问题之一,目前方法多依赖于附加力/力矩传感器,其虽能保证测量精度,但会增加系统复杂程度及成本。提出一种基于关节双位置反馈的柔性协作机械臂零力控制方法,该方法可在无外加传感器条件下实现机械臂零力控制。首先,基于波发生器与柔轮柔性特性,建立了谐波传动关节的动力学模型;其次,基于谐波传动关节刚度辨识方法,建立了基于双位置反馈的柔性关节力矩估测方法;再次,建立了简化重力矩补偿模型,并考虑关节转动过程中的粘滞摩擦和Stribeck库伦摩擦,完善了关节摩擦力矩模型,基于此,实现对关节重力矩和摩擦力矩补偿,实现机械臂零力控制;最后,搭建谐波传动一体化关节和机械臂样机平台,并进行了实验研究,结果表明,所提方法可有效实现无附加力/力矩传感器条件下的谐波传动机械臂零力控制。

关键词：机械臂双位置反馈力矩模式零力控制力矩补偿

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基于铁塔模型和双向天牛须的改进RRT轨迹规划方法

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控制与决策 2024年

作者：陆超都海波合肥工业大学电气与自动化工程学院

为了提高输电铁塔高空作业自动化水平和保障高空作业机器人设备安全，针对传统RRT和A*等算法在角钢塔高空复杂环境中无法快速规划机械臂安全轨迹的问题，提出一种基于铁塔模型的双向天牛须知情快速随机扩展树轨迹规划算法（BAS-Informed... 详细信息

为了提高输电铁塔高空作业自动化水平和保障高空作业机器人设备安全，针对传统RRT和A*等算法在角钢塔高空复杂环境中无法快速规划机械臂安全轨迹的问题，提出一种基于铁塔模型的双向天牛须知情快速随机扩展树轨迹规划算法（BAS-InformedRRT*Connect,BI-RRT*Connect）。首先数字重构高空机器人作业环境，利用模型配准方法，获取输电铁塔精准模型信息，接着根据铁塔模型寻求机械臂末端点和作业目标之间的可行路径，并添加天牛须算法改进随机采样过程，采用两只天牛相互寻找快速获取初始路径解，最后将初始路径作为先验知识构建椭圆体采样区域以优化路径。在Unity环境下搭建实验平台将所提算法与RRT*Connect和A*等四种传统算法进行比较，实验结果表明，该算法在输电铁塔多种作业区域下都具有求解速度快，求解质量高的良好效果。

关键词：轨迹规划数字模型 RRT 天牛须算法采样方法 Unity

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添加细胞因子优化人外周血γδ T细胞的体外扩增培养体系

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基础医学与临床 2017年第6期37卷 752-757页

作者：王淑莉陈慧陆必超张建民何维中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的从添加细胞因子角度,优化用于肿瘤过继免疫治疗的γδ T细胞体外扩增培养方案。方法在固相化抗TCRγδ抗体加IL-2扩增人外周血γδ T细胞的体系基础上,添加其他的γ链受体家族细胞因子,包括IL-7、IL-15或IL-21,单独或联合使用、长... 详细信息

目的从添加细胞因子角度,优化用于肿瘤过继免疫治疗的γδ T细胞体外扩增培养方案。方法在固相化抗TCRγδ抗体加IL-2扩增人外周血γδ T细胞的体系基础上,添加其他的γ链受体家族细胞因子,包括IL-7、IL-15或IL-21,单独或联合使用、长期使用或短时添加,通过流式细胞术检测γδ T细胞纯度、细胞增殖及细胞毒活性相关分子的表达,计算γδ T细胞扩增效率;乳酸脱氢酶法检测γδ T细胞对人Burkitt's淋巴瘤细胞系Daudi的细胞毒活性。结果单独使用IL-7或IL-21不能有效扩增γδ T细胞,但单独使用IL-15可以使γδ T细胞纯度、扩增效率及细胞毒活性均达到与单独使用IL-2相当的水平;IL-2与IL-15联合使用,可促进γδ T细胞表达CD69,从而显著提高其扩增效率(P<0.05);而IL-2与IL-21联合使用,可通过促进γδ T细胞颗粒酶A的表达,增强其对Daudi细胞的细胞毒活性(P<0.001);IL-2、IL-15和IL-21联合使用可以显著提高γδ T细胞的细胞毒活性,但是会影响其扩增效率;而仅在效应前短时间添加IL-21,同样可以有效增强γδ T细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性(P<0.05)。结论在用固相化TCRγδ抗体加IL-2体外扩增培养γδ T细胞体系中,使用IL-15,而在回输效应前短时间添加IL-21,显著提高γδ T细胞扩增效率及对肿瘤细胞的细胞毒活性,此为目前最优化的γδ T细胞体外扩增培养方案。

关键词： γδ T细胞体外扩增白细胞介素-15 白细胞介素-21

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基于GWO-LSTM的柴油机NO_(x)排放预测

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车用发动机 2024年第3期 80-87页

作者：陆必伟李捷辉江苏大学汽车与交通工程学院江苏镇江212013

柴油机NO_(x)是机动车主要的有害排放物质,精确测量NO_(x)排放有利于SCR尿素喷射的控制从而减少排放,而现有的氮氧传感器和通过标定获得的排放MAP均难以实现瞬态条件下NO_(x)的实时测量。使用主成分分析法(PCA)对全球统一瞬态试验循环(W... 详细信息

柴油机NO_(x)是机动车主要的有害排放物质,精确测量NO_(x)排放有利于SCR尿素喷射的控制从而减少排放,而现有的氮氧传感器和通过标定获得的排放MAP均难以实现瞬态条件下NO_(x)的实时测量。使用主成分分析法(PCA)对全球统一瞬态试验循环(WHTC)的柴油机工况参数进行降维处理,基于长短期记忆神经网络(LSTM)搭建柴油机NO_(x)实时预测模型,并利用灰狼优化算法(GWO)对LSTM模型进行参数优化。结果显示:GWO-LSTM预测模型在未训练的数据集上的平均相对误差(MAPE)为3.23%,证明该模型能够精准实现柴油机NO_(x)排放的实时预测,并具有良好的泛化能力和可靠性,为以软件替代硬件实现柴油排放控制提供了参考。

关键词：柴油机氮氧化物预测模型长短期记忆神经网络灰狼优化算法

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企业数字化转型与高管机会主义减持

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系统工程理论与实践 2024年第1期44卷 123-147页

作者：陆超赵依雯祝天琪赵子颖北京交通大学经济管理学院北京100044 北京交通大学中东欧研究中心北京100044

作为数字经济与实体经济相融合的重要方式,企业数字化转型已成为近年来企业战略变革的重要方式.本文以2007–2022年中国沪深A股上市公司为样本,实证检验了企业数字化转型对高管机会主义减持的影响及其影响机制.研究发现,企业数字化转型... 详细信息

作为数字经济与实体经济相融合的重要方式,企业数字化转型已成为近年来企业战略变革的重要方式.本文以2007–2022年中国沪深A股上市公司为样本,实证检验了企业数字化转型对高管机会主义减持的影响及其影响机制.研究发现,企业数字化转型显著促进了高管机会主义减持.这一结论在使用工具变量法(IV)、倾向得分匹配法(PSM)等一系列内生性和稳健性检验后依然成立.机制分析发现,企业数字化转型通过提振投资者乐观情绪和增加创新投入两个渠道促使了高管机会主义减持.进一步研究发现,企业数字化转型对高管机会主义减持的促进作用在分析师预测分歧度较大、法治环境较差、审计质量较低的样本中更加显著.本文将数字化转型与高管机会主义减持相结合,丰富了这两个领域的相关研究,为治理减持乱象、促进资本市场高质量发展提供了经验证据,同时为数字技术赋能实体经济、促进产业数字化提供了有益探索.

关键词：企业数字化转型高管机会主义减持影响机制

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自然环境老化聚氯乙烯和橡胶微粒对邻苯二甲酸酯类塑化剂的吸附解吸行为

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环境科学 2024年第8期45卷 4946-4955页

作者：朱思甫刘建超陆光华河海大学环境学院浅水湖泊综合治理与资源开发教育部重点实验室南京210098

水环境中微塑料(MPs)与塑化剂共存形成复合污染,但在自然条件下MPs与塑化剂吸附解吸行为机制尚不清楚.以聚氯乙烯(PVC)和橡胶为目标MPs,表征其在大气暴露和湖泊沉积掩埋环境下老化1a后的形貌特征变化,探究MPs老化前后对共存邻苯二甲酸酯... 详细信息

水环境中微塑料(MPs)与塑化剂共存形成复合污染,但在自然条件下MPs与塑化剂吸附解吸行为机制尚不清楚.以聚氯乙烯(PVC)和橡胶为目标MPs,表征其在大气暴露和湖泊沉积掩埋环境下老化1a后的形貌特征变化,探究MPs老化前后对共存邻苯二甲酸酯(PAEs)类塑化剂的吸附和解吸行为.结果表明,MPs在大气环境暴露和沉积环境掩埋后表面更加粗糙,表现出多孔聚合物的特征,在大气环境下PVC和橡胶羰基指数(CI)分别增加了62.2%和321.2%,而沉积环境分别增加了51.1%和223.1%,大气环境暴露能够加速MPs的老化过程.PAEs通过疏水作用吸附在MPs表面,且吸附量与其疏水特性显著正相关.老化后PVC对PAEs的吸附容量及吸附速率受到抑制.老化促进橡胶对强疏水性PAEs类塑化剂的吸附,抑制了其对弱疏水性PAEs的吸附.环境老化过程降低橡胶对强疏水性PAEs的解吸量,增强橡胶对弱疏水性PAEs的吸附可逆性,提高了PVC对PAEs的解吸率.

关键词：聚氯乙烯(PVC) 邻苯二甲酸酯(PAEs) 橡胶老化吸附解吸

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